湯海波 張曉斌 閆紅 孫靜 蔡紅麗 陳秋月

血清胱抑素C在早期急性腎損傷診斷中的價值

湯海波 張曉斌 閆紅 孫靜 蔡紅麗 陳秋月

目的 了解血清胱抑素C(CysC)在早期急性腎損傷(AKI)診斷中的價值。方法從2014年1月至2015年12月就診患者中選取明確診斷急性腎損傷的病例40例，所有入選患者均無惡性腫瘤，且不存在糖尿病、肝功能不全、高血壓、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用以及應(yīng)用腎毒性藥物的患者。監(jiān)測所有入選患者病程中的血胱抑素C(ScycC)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)等生化指標(biāo)的改變，并計(jì)算GFR，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，進(jìn)行分析。結(jié)果所有入選的40例AKI患者的ScycC、Scr及BUN的血清濃度均高于正常范圍，且隨著GFR的降低，SCysC、Scr及BUN逐漸升高，AKI患者的ScycC與GFR呈負(fù)相關(guān)。AKI患者的ScycC升高較Scr升高更早的出現(xiàn)，SCysC最早可在GFR 80 ml/min即出現(xiàn)明顯升高(P<0.05)，而Scr最早是在GFR 60 ml/min開始顯著升高(P<0.05)。40例AKI患者中，92.5%AKI患者的SCysC在GFR(70～90 ml/min)時即開始明顯升高(P<0.05)，而僅有12.5%AKI患者的Scr，只有GFR減少至 50 ml/min時，才開始明顯升高。結(jié)論血清CysC與Scr相比，能夠更早期、更準(zhǔn)確的反映腎功能的損傷，敏感性更強(qiáng)，是相對可靠的反映腎小球?yàn)V過率內(nèi)源性標(biāo)志物，可作為早期AKI的監(jiān)測指標(biāo)。

血清胱抑素C；血肌酐；早期急性腎損傷

急性腎損傷(acute kindey injury，AKI)是一種臨床常見的急重癥，可見于感染、休克、中毒等多種疾病，其早期癥狀隱匿，可被原發(fā)疾病所掩蓋，即使尿量開始減少，也容易被忽視，且發(fā)展速度較快，并發(fā)癥嚴(yán)重。近年來，AKI的發(fā)病率逐年上升，據(jù)報(bào)道，AKI的患病率在1% (社區(qū)) ～7.1% (醫(yī)院)，醫(yī)院獲得性AKI患者的病死率在40%～80%，需要腎臟替代治療的AKI患者病死率高達(dá)80%[1]。血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、肌酐清除率(Ccr)等是反映腎小球?yàn)V過功能的常用指標(biāo)，目前臨床上常用來診斷AKI，2012年3月Kidney Int Suppl發(fā)布了KDIGO的AKI臨床指南新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，它包含了沿用多年的急性腎衰竭以及比之更早期更輕微的腎功能下降的疾病狀態(tài)[1]，并對AKI進(jìn)行了詳細(xì)的分期，其中當(dāng)患者的Scr 和尿量符合不同分期時，采納最高分期。但是在實(shí)際臨床工作中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)BUN、Scr及Ccr等指標(biāo)診斷AKI具有一定的局限性。Scr受體重、飲食、性別等多因素的影響造成化驗(yàn)指標(biāo)的一定范圍的偏差，如果僅僅將Scr 和尿量指標(biāo)作為診斷AKI依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，不能準(zhǔn)確的做到早期診斷，無法很好的指導(dǎo)臨床工作。研究發(fā)現(xiàn)腎小球發(fā)生輕微病變就可以引起血清胱抑素C(Serum cystain C，SCysC)升高[2]， SCysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在體內(nèi)由有核細(xì)胞恒定產(chǎn)生，人體組織中的CysC表達(dá)穩(wěn)定，由腎小球?yàn)V過，經(jīng)過腎小管時，既不能被腎小管上皮細(xì)胞分泌也不能被重吸收，多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),血清CysC測定是評價慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者腎功能的內(nèi)源性指標(biāo)[3,4]，因而被認(rèn)為是臨床上判斷腎功能的一種較理想的指標(biāo)，但對于AKI患者，血清CysC是否能比Scr更早期、更準(zhǔn)確地反映腎功能變化尚未得到廣泛認(rèn)可。本研究的目的在于尋找能夠敏感、有效、快捷的反映早期AKI發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)源性指標(biāo)，作為反映腎功能內(nèi)源性指標(biāo)之一的血清CysC具有很強(qiáng)的穩(wěn)定性，且檢驗(yàn)便捷，因此選擇血清CysC進(jìn)行觀察，通過全病程動態(tài)監(jiān)測血清CysC濃度在臨床患者AKI發(fā)生、發(fā)展中的相應(yīng)改變，明確血清CysC在早期急性腎損傷中的診斷價值，為早期診斷及治療AKI 提供可靠的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有入選急性腎損傷患者為2014年1月至2015年12月在我院住院明確診斷AKI的患者40例，排除慢性腎臟病患者，男26例，女14例；年齡18～52歲，平均年齡(39.2±12.6)歲；全病程10～30 d，平均病程(22±4)d。入選急性腎損傷患者的病因主要包括腎前性和腎性，均符合AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn):符合以下任何一條者:Scr于48 h內(nèi)升高≥0.3 mg/dl(≥26.5 μmol/L)；或在7 d內(nèi)SCr升高>50%(達(dá)基線水平的1.5倍以上)；或尿量減少<0.5 mg·kg-1·h-1持續(xù)達(dá)6 h以上[5]。同時為2012年3月Kidney Int Suppl發(fā)布KDIGO指南的AKI臨床分期標(biāo)準(zhǔn)中的AKI1、2期患者。所有入選患者均無惡性腫瘤，且不存在糖尿病、肝功能不全、高血壓、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用以及應(yīng)用腎毒性藥物的患者。

1.2 AKI和KDIGO指南分期標(biāo)準(zhǔn) 見表1。

表1 AKI的KDIGO指南分期標(biāo)準(zhǔn)

1.3 檢測方法 采用酶法測定 Scr 和 BUN，采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測定血清 CysC，Scr和BUN試劑為長春迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司；CysC試劑由北京世紀(jì)沃德生物科技有限公司；儀器為BECKMAN COUKTER Unicel DxC800全自動生化分析儀。改良的MDRD公式計(jì)算 GFR =175×肌酐-1.234×年齡-0.179×0.79(女性)×1.23。

1.4 方法 對確診急性腎損傷患者的全病程進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測血清CysC、Scr、BUN、尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿沉渣紅細(xì)胞位相，并計(jì)算GFR，對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。血清CysC 參考區(qū)間0.63～1.2 mg/L,BUN參考區(qū)間2.8～7.1 mmol/L,Scr參考區(qū)間62～115.0 μmol/L,超出上述范圍為異常。觀察血清CysC、Scr及BUN濃度等指標(biāo)，分析其與GFR之間的關(guān)系，并比較患者血清胱抑素C、血清肌酐對評價急性腎損傷的靈敏度。

2 結(jié)果

2.1 GFR下降過程中各指標(biāo)變化情況 所有入選的40例AKI患者的Scyc C、Scr及BUN的血清濃度均高于正常范圍，且隨著GFR的降低，CysC、Scr及BUN逐漸升高與GFR均呈負(fù)相關(guān)改變，提示在AKI時血胱抑素C與血肌酐同樣可以有效的評價腎功能的水平。見表2。

2.2 GFR下降過程中各指標(biāo)變化比較 觀察中發(fā)現(xiàn)入選的40例AKI患者的Scyc C升高較Scr升高更早的出現(xiàn)，CysC最早可在GFR 80 ml/min即出現(xiàn)明顯升高(P<0.05)，而Scr最早是在GFR 60 ml/min開始顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示在AKI病程中Scyc C較Scr更能夠早期反映和準(zhǔn)確預(yù)測GFR水平的變化。見表2。

2.3 GFR下降過程中CysC變化情況 入選40例患者的血清CysC濃度隨GFR的逐漸下降波動范圍略增加。提示本觀察中患者在GFR下降明顯時血清CysC的特異性略下降。見表2。

指標(biāo)GFR(ml/min)9080706050Scys(mg/L)0.78±0.161.23±0.261.69±0.392.82±0.582.96±0.59Scr(μmol/L)78.1±12.482.0±14.581.9±11.7112.5±13.1141.8±12.8BU(mmol/L)6.50±0.426.72±0.437.13±1.538.01±1.269.62±1.55

2.4 早期AKI出現(xiàn)時GFR下降各指標(biāo)升高情況 40例AKI中，有37例患者(92.5%)的CysC在GFR(90～70 ml/min)時即開始明顯升高(P<0.05)，10例(25%)患者的BUN在GFR(90～70 ml/min)時即開始明顯升高(P<0.05)，而Scr在GFR 90～70 ml/min時開始呈現(xiàn)升高的趨勢，當(dāng)GFR減少至70～60 ml/min時，35例患者(87.5%)才出現(xiàn)升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，只有GFR減少至50 ml/min時， Scr才會出現(xiàn)明顯的升高。表明在AKI的病程中Scyc C較Scr更能準(zhǔn)確、更直接的提示AKI的發(fā)生。見表3。

表3 早期AKI出現(xiàn)時GFR下降各生化指標(biāo)升高例數(shù) n=40

3 討論

AKI可見于多種疾病，表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率突然和持續(xù)下降，導(dǎo)致含氮(如尿素、肌酐)和非含氮代謝廢物在血液中堆積，從而引起的一種臨床綜合征。以往臨床診斷需要了解患者詳細(xì)的病史、用藥史、臨床表現(xiàn)，結(jié)合化驗(yàn)、檢查，綜合診斷，步驟較為繁瑣，容易耽誤病情。而現(xiàn)在可通過檢測Scr至少上升0.5 mg/dl，表現(xiàn)為氮質(zhì)血癥、水電解質(zhì)和酸堿平衡以及全身各系統(tǒng)癥狀，可伴有少尿(<400 ml/24 h或17 ml/h)或無尿(<100 ml/24 h)即可診斷為AKI。感染、創(chuàng)傷、中毒、藥物、腎灌注不足、血管收縮等均可引起該病的病發(fā)，炎癥反應(yīng)在其發(fā)病機(jī)制中亦起重要作用。研究急性腎損傷的有效預(yù)防措施，即早期診斷指標(biāo)將有助于減緩急性腎損傷的嚴(yán)峻情況。

腎臟是人體最重要的排泄器官，其功能主要包括腎小球的濾過功能、腎小管的重吸收及分泌功能，因此，腎小球?yàn)V過率是腎臟功能的重要因素，對急性腎損傷的預(yù)后評價具有重要意義。AKI根據(jù)病變部位和病因不同，可分為腎前性、腎性和腎后性三大類，可出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多系統(tǒng)的并發(fā)癥，如果可以及時發(fā)現(xiàn)AKI的發(fā)生，盡早的識別危險(xiǎn)因素，進(jìn)行積極治療干預(yù)，許多AKI的腎功能可完全或部分恢復(fù)。因此，早期診斷、早期預(yù)防及治療是提高AKI患者的搶救成功率，降低死亡率的關(guān)鍵。要想預(yù)防治療急性腎損傷并改善患者預(yù)后，找到準(zhǔn)確高特異性強(qiáng)的測定腎小球?yàn)V過率的方法是其中很重要的一個辦法。目前臨床最常使用的腎功能檢測指標(biāo)如Urea、Scr等并不能及時反映早期腎功能的改變[6,7]，且Scr易受性別、年齡、體重、炎癥、膳食結(jié)構(gòu)等多因素影響，此外腎小管分泌肌酐也是不可忽視的因素，諸多因素證明血清肌酐評價腎功能存在很多缺陷，最終會造成GFR評估一定范圍的誤差。因此，血清肌酐并不是評價腎功能最理想的指標(biāo)。這就需要一種比血清肌酐更敏感、更準(zhǔn)確反映腎小球?yàn)V過率的理想指標(biāo)，因此，尋找早期診斷AKI 的內(nèi)源性生物標(biāo)志物是AKI 研究的重要內(nèi)容。并且由于AKI的復(fù)雜性，臨床上多方面因素相互作用，單一指標(biāo)診斷AKI的效能存在一定的局限性，不能很好的指導(dǎo)臨床。多項(xiàng)研究表明，一些生物學(xué)標(biāo)志物，如血清胱抑素C、腎損傷因子-1、白細(xì)胞介素、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白、角質(zhì)細(xì)胞衍生趨化因子(KC)等可能較SCr 的敏感度更好，對AKI的早期診斷有所幫助，逐漸受到腎臟病學(xué)界的關(guān)注。

有報(bào)道認(rèn)為CysC可作為評價腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)。CysC又名γ2痕跡堿性蛋白，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑蛋白質(zhì)中的一種，也是一種非糖基化的橢圓形小分子蛋白。編碼CysC的基因?qū)儆诠芗一颍瑹o組織特異性，它可在多數(shù)人體組織中穩(wěn)定表達(dá)、且其表達(dá)不受年齡、性別、肌肉量等因素的影響[8]。機(jī)體胱抑素C 產(chǎn)生恒定且以穩(wěn)定的速率釋放至血液中，其分子量小僅為13，359D，生理?xiàng)l件下帶正電荷，腎臟是清除循環(huán)中胱抑素C 的唯一器官。由于CysC 具有分子質(zhì)量小，可自由通過腎小球?yàn)V過膜，不會被近曲小管攝取并被完全代謝，既無腎小管的重吸收、也不會被分泌，完全不會重新回到血液中。近年的研究結(jié)果表明， CysC的生物學(xué)特性使其血清濃度主要由腎臟GFR決定，因此血清CysC是可以反映早期腎小球?yàn)V過率變化理想可靠的內(nèi)源性標(biāo)志物[9,10]。血清CysC的測定方法簡便，檢測準(zhǔn)確率較高，臨床目前多應(yīng)用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法來測定其血清濃度。可以影響血清CysC的測定結(jié)果的主要因素是實(shí)驗(yàn)室方法及其參考曲線的制定，但不受患者的性別、年齡、體重、炎癥等多因素影響[11]，可以說具有很強(qiáng)的穩(wěn)定性。有相關(guān)報(bào)道血清CysC濃度與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)，并隨著病情的加重而逐漸增高，可以作為評價腎功能的一種敏感性好、特異性高的指標(biāo)之一[10]。血清CysC與腎小球?yàn)V過率的線性關(guān)系明顯優(yōu)于血肌酐、尿素氮，在腎臟損害的診斷及治療方面的應(yīng)用越來越廣泛[12]，加之其實(shí)驗(yàn)室檢測方法簡便，重復(fù)性好，很多醫(yī)院已經(jīng)開展該項(xiàng)目的常規(guī)檢測。多項(xiàng)研究表明，血清CysC在多種腎臟病早期的診斷中有著重要的診斷價值[13-16]。

本研究結(jié)果顯示，首先在入選的40例AKI患者的病程變化中，血胱抑素C、血肌酐及尿素氮均隨著病情的發(fā)展明顯升高，與GFR呈明顯的負(fù)相關(guān)，與相關(guān)報(bào)道一致，腎小球?yàn)V過率(GFR) 低、SCysC濃度高，故SCysC濃度也可反映危重癥患者AKI 的嚴(yán)重程度。本研究還觀察到血清CysC濃度的升高均明顯早于血肌酐濃度的升高，最早可在GFR 80 ml/min即可出現(xiàn)升高，而血肌酐最早可在GFR 60 ml/min方可升高，可以看到血清CysC的敏感性較血肌酐存在著明顯優(yōu)勢。其次所有入選的AKI患者血清CysC、血肌酐的濃度與GFR均呈負(fù)相關(guān)，與腎小球?yàn)V過功能呈良好的線性關(guān)系，說明血清CysC同血肌酐一樣可作為腎功能的評價良好指標(biāo)。但在本觀察中也有不同的發(fā)現(xiàn)，血清CysC的濃度隨GFR的進(jìn)一步下降波動范圍有所增加，造成血清CysC評價腎功能的特異性降低，在對AKI后期腎功能評價上的準(zhǔn)確性上較血肌酐存在一定的差異。

綜上所述，本研究認(rèn)為血清CysC較血肌酐能夠更準(zhǔn)確預(yù)測GFR水平下降早期的改變，較血肌酐可以更早的、準(zhǔn)確的提示早期AKI的發(fā)生，可以作為AKI重要的實(shí)驗(yàn)室早期診斷指標(biāo)，但同時血清CysC聯(lián)合血肌酐方可以更準(zhǔn)確、更穩(wěn)定的反映AKI的整個病程中腎功能的改變，達(dá)到有效指導(dǎo)臨床治療的作用。本觀察中不足之處在于未能大樣本研究，近年來有關(guān)于心血管疾病對血清CysC濃度影響的報(bào)道，本研究在這方面考慮還不夠充分，有待臨床進(jìn)一步深度觀察。

1 Khwaja A.KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury．Nephron Clin Pract，2012，120:179-184．

2 孔巖，楊建梅.對2型糖尿病患者腎小球?yàn)V過功能的評價.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，30：1219-1222.

3 Laterza OF,Prince CP,Scott MG,et al.Cyst atin C:an improved est imator of glomerular filtration rate.Clin Chem,2002,48:699-707.

4 李海霞，張春麗，等.健康人群血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C與肌酐分布及其評價慢性腎臟病患者腎小球?yàn)V過功能的比較研究．中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006,29：970-974.

5 Mehta RL，Kellum JA，Shah SV，et al.Acute Kidney Injury Net-work:report of an initiative to improve outcomes to improve acute kidney injury． Critical Care，2007，11:31．

6 孫曙華．糖尿病患者定期檢測尿微量白蛋白與尿肌酐比的臨床意義.實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2010，1：87-89.

7 楊欣悅,錢傳云.胱抑素 C 對急性腎損傷早期診斷價值及與臨床預(yù)后的關(guān)系.中國老年學(xué)雜志,2015,35:391-393.

8 Murty MS.Serum cystatin C as a marker of renal function in detection of early acute kidney injury.Indian J Nephrol，2013，23:180-183.

9 蔣麗華，楊沿浪.胱抑素C測定評價慢性腎臟病腎小球率過濾的臨床應(yīng)用.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2010,31:820-821.

10 唐紅梅，姜振偉，廖國林.胱抑素C的臨床應(yīng)用.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011，32:216-218.

11 候振江.胱抑素C及其檢驗(yàn)方法研究進(jìn)展.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007,28：1013-1015.

12 李慧，穆紅梅．血清胱抑素C在腎臟疾病中的檢測及其臨床意義．中國醫(yī)藥指南，2011，9:84-85.

13 葉余輝.胱抑素C及其檢測方法的研究進(jìn)展,2014,12：55-56.

14 韓衛(wèi)全.聯(lián)合檢查血清胱抑素C與同型半胱氨酸對高血壓早期腎損傷的診斷價值.臨床血液學(xué)雜志，2015,28:510-511.

15 李淮安，王小林.血清胱抑素在膿毒癥腎功能損害早期診斷中的價值．河北醫(yī)藥，2012,34：3776-3777.

16 全暉，秦進(jìn).胱抑素在糖尿病早期腎損害檢測中的價值.西部醫(yī)學(xué)，2011，23:156-157.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.24.019

項(xiàng)目來源：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(編號：20150038)

065000 河北省廊坊市人民醫(yī)院(湯海波、閆紅、孫靜、蔡紅麗、陳秋月)；河北省廊坊市醫(yī)學(xué)科學(xué)情報(bào)站(張曉斌)

R 692

A

1002-7386(2016)24-3752-04

2016-06-09)