羅年華，鐘瑜紅，王 勇，蔡久彪，吳冬冬

(1.上饒師范學院 化學化工學院，江西上饒334001；2. 上饒師范學院 教育技術與實驗中心，江西上饒334001；3. 新建三中，江西南昌330100 )

3-取代吲哚類化合物的合成研究進展

羅年華1，鐘瑜紅2，王 勇1，蔡久彪3，吳冬冬1

(1.上饒師范學院 化學化工學院，江西上饒334001；2. 上饒師范學院 教育技術與實驗中心，江西上饒334001；3. 新建三中，江西南昌330100 )

吲哚類化合物的合成是雜環(huán)化學中重要的研究內(nèi)容。吲哚類化合物廣泛存在于天然有機物中，具有顯著的藥理和生物活性。作為吲哚類化合物的重要組成部分，3-取代吲哚類化合物在藥物、食品添加劑等領域有非常廣泛地應用。對近年來3-取代吲哚類衍生物的合成方法及其研究進展進行了綜述。

3-取代吲哚；合成；雜環(huán)化學

吲哚類化合物具有顯著的藥理和生物活性[1]，廣泛存在于天然產(chǎn)物中，其在藥物、食品添加劑及染料等領域有著廣泛的應用[2-3]。許多天然吲哚類化合物可以作為藥物分子，如目前已知的3000多種天然吲哚生物堿中，有40多種是治療性藥物[4]。3-取代吲哚類化合物作為吲哚化合物的重要組成部分，在藥物、食品添加劑等領域應用廣泛，如已被應用于治療心臟病、光敏癥、癌癥、艾滋病等[5]。通過研究者們的不斷研究和探索，現(xiàn)已發(fā)展出多種合成3-取代吲哚類化合物的方法。這些方法具有成本低、反應收率高、應用范圍廣等優(yōu)點。本文主要綜述了近年來3-取代吲哚類化合物的合成，如：3-硫化吲哚類、3-吲哚醇類、3-吲哚醛類化合物的合成等。

1 3-硫化吲哚類化合物的合成

1.1 以硫酚、硫醇為原料合成3-硫化吲哚類化合物

2009年，Yadav課題組[6]以乙腈為溶劑，F(xiàn)eCl3為催化劑，以吲哚類衍生物、硫醇或硫酚為原料，加熱回流，通過直接硫化反應，高收率地獲得了3-硫化吲哚類化合物。該反應具有操作簡單、底物拓展性好、反應時間短、產(chǎn)率高等優(yōu)點(圖1)。

圖1 3-硫化吲哚類化合物的合成

1.2 以吲哚和二硫醚、二硒醚為原料合成3-硫化吲哚類化合物

2009年，李金恒課題組[7]以FeF3和碘為催化劑，以吲哚類化合物、二硫醚或二硒醚為原料，發(fā)生親電取代反應，高收率地獲得了3-硫化吲哚類衍生物。該反應的優(yōu)點是底物拓展性好和產(chǎn)率高；不足是反應速度比較慢，需要反應36 h(圖2)。

圖2 3-硫化吲哚類化合物的合成

該課題組提出了可能的反應機理(圖3)：二硫醚首先和碘反應生成碘代硫醇，接著碘代硫醇作為親電試劑，與吲哚發(fā)生親電取代反應獲得了3-硫化吲哚類衍生物。

圖3 可能的反應機理

1.3 以N-硫基鄰苯二甲酰胺為原料合成3-硫化吲哚類化合物

2010年，Silieira課題組[8]以無水CeCl3為催化劑，以DMF為溶劑，以取代吲哚和N-硫基鄰苯二甲酰亞胺為原料，高收率地獲得了3-硫化吲哚衍生物。該反應的優(yōu)點是反應時間較短、操作簡單和產(chǎn)率高等；其不足是底物的拓展性不是很好和N-硫芳基鄰苯二甲酰胺的價格昂貴等 (圖4)。

圖4 3-硫化吲哚類化合物的合成

2 3-吲哚醇類化合物的合成

2.1 以丙烯酰苯胺為原料合成3-吲哚醇類化合物

2010年，潘毅課題組[9]以Pb為催化劑，在過氧化叔丁醇共同催化氧化作用下，丙烯酰苯胺可以得到3-取代的過氧化吲哚-2-酮化合物。然后，經(jīng)過鈀碳的催化氫化，可以得到3-羥基吲哚-2-酮類化合物(圖5)。

圖5 3-吲哚醇類化合物的合成

2.2 以鄰硝基甲苯為原料合成3-吲哚醇類化合物

2013年，陶炳志等[10]以鄰硝基甲苯為原料，通過溴化、類羥醛縮合、成環(huán)、甲醛化和還原等五步反應，以26.5%的總收率合成了6-溴代吲哚3-甲醇。該化合物經(jīng)過簡單的步驟能夠合成藥性更好的3-吲哚甲醇類衍生物(圖6)。

圖6 3-吲哚醇類化合物的合成

3 3-吲哚醛類化合物的合成

3.1 以取代鄰硝基甲苯為原料合成3-吲哚醛類化合物

2006年，葛裕華課題組[11]利用Leigruber-Batcho吲哚合成法，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，以哌啶、取代鄰硝基甲苯和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/二乙基縮醛(DEA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/二甲基縮醛(DMA)為原料，經(jīng)縮合反應制得了取代的β-哌啶基-2-硝基苯乙烯，然后以鐵粉和冰醋酸為還原體系，經(jīng)環(huán)合反應制得了取代吲哚。最后，將前面獲得的取代吲哚與三氯氧磷和DMF反應制得了3-吲哚甲醛類化合物。該方法的優(yōu)點是條件溫和、原料便宜易得和收率較高等(圖7)。

圖7 3-吲哚醛類化合物的合成

3.2 以取代吲哚為原料合成3-吲哚醛類化合物

2013年，鄭晶課題組[12]以清潔、環(huán)境較友好的草酰氯/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)為原料(傳統(tǒng)的方法以三氯氧磷/DMF為原料)，通過改進的Vilsmeier-Haack反應合成一系列3-吲哚甲醛類化合物，收率為80%～95% (圖8)。

圖8 3-吲哚醛類化合物的合成

4 其他3-取代吲哚類化合物的合成

4.1 以取代馬來酰亞胺為原料合成單/雙吲哚馬來酰亞胺類化合物

2010年，Yasuhiro課題組[13]報道了4-甲硫基馬來酰亞胺在醋酸溶劑中與吲哚直接發(fā)生加成-消除反應得到了一系列單吲哚馬來酰亞胺類化合物 (圖9)。

圖9 3-單吲哚馬來亞胺類化合物的合成

2010年，中國科學院藥物研究所陳曉光課題組[14]以N-Ts取代的吲哚為原料，經(jīng)過兩步簡單反應合成了3-吲哚硼酸。然后在零價Pd催化下，3-吲哚硼酸和N-甲基二溴馬來酰亞胺通過Suzuki偶聯(lián)合成了雙吲哚馬來酰亞胺 (圖10)。

圖10 3-雙吲哚馬來亞胺類化合物的合成

4.2 以不飽和酮為原料合成3-取代吲哚類化合物

針對傳統(tǒng)的合成該類化合物方法的不足，2011年蔡源課題組[15]對催化劑進行了改進與篩選，以三價鎵十二烷基硫酸鹽Ga(DS)3為催化劑，以水為溶劑，高效地獲得了一系列3-吲哚酮類化合物(圖11)。

圖11 3-吲哚酮類化合物的合成

4.3 以苯基硫代酰胺為原料合成3-取代吲哚類化合物

2011年，Patrazia Diana課題組[16]以溴乙?；胚岷捅交虼０窞樵希l(fā)生Hantzsch反應，高收率地獲得了含有咪唑骨架的3-吲哚類化合物(圖12、13)。通過對人類腫瘤中的NCI-60腫瘤細胞株活性檢測表明，含有咪唑骨架的3-吲哚類化合物對該類腫瘤細胞株有良好的抑制作用。

圖12 其他3-取代吲哚化合物的合成

圖13 其他3-取代吲哚化合物的合成

5 總結與展望

經(jīng)過化學家們的不斷探索與研究，3-吲哚類化合物的合成已經(jīng)取得了相當大的成就。但是有些反應仍然存在一些不足：如時間較長或者底物的拓展性不是很好等。所以，在尋求高效、廉價的催化體系和開發(fā)新的對底物拓展性好的合成3-吲哚類化合物新方法等方面，仍亟待化學家們的不懈努力。

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The Research Progress of 3-substituted Indole Derivatives

LUO Nian-hua1*, ZHONG Yu-hong2, WANG Yong1, CAI Jiu-biao3, WU Dong-dong1

(1. School of Chemistry and Chemical Engineering, Shangrao Normal University, Shangrao Jiangxi 334001,China; 2. Educational Technology & Expenimental Center, Shangrao Normal University, Shangrao Jiangxi 334001,China; 3. The Third Middle School of Xin-jian, Nanchang Jiangxi 330100,China)

The synthesis of indole is important research content in heterocyclic chemistry. Indole and its derivatives widely exists in the natural organics, and has a unique pharmacological and biological activity. As an important part of substituted indole derivatives, 3-substituted indole derivatives has a wide range of application in many research fields, such as medicine, food additives, and et al. In this article, the synthetic methods and research progress of 3-substituted indole derivatives in recent years were reviewed.

3-substituted indole; synthesis; heterocyclic chemistry

2016-03-31

江西省教育廳科技計劃項目(GJJ151052)；江西省大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目 (201510416006)

羅年華(1982-)，男，江西吉安人，講師，博士，主要研究方向為不對稱合成和方法學研究。E-mail:luoxiaoge102@163.com

O626

A

1004-2237(2016)06-0050-05

10.3969/j.issn.1004-2237.2016.06.011