殷 錚 殷素華 楊 威

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GGLG-08方案聯(lián)合伊馬替尼治療兒童Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的療效與安全性分析

殷 錚 殷素華 楊 威

目的 研究GGLG-08方案聯(lián)合伊馬替尼治療兒童Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的效果與安全性。方法回顧性分析51例兒童Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的臨床資料，給予對照組患兒CCLG-ALL2008化療方案，治療組患兒采用伊馬替尼聯(lián)合CCLG-ALL2008化療方案，比較2組患兒的治療療效及不良反應(yīng)，同時分析影響患兒誘導(dǎo)緩解后5年生存率的主要因素。結(jié)果對照組患兒誘導(dǎo)治療后完全緩解(CR)率為92.86%，治療組患兒CR率為95.65%；治療組患兒1年無事件生存率(EFS)為91.30%，3年無事件生存率(EFS)為69.57%，5年無事件生存率(EFS)為65.22%。與對照組比較，治療組未增加化療相關(guān)毒性。導(dǎo)致患兒誘導(dǎo)緩解后5年生存率降低的獨(dú)立風(fēng)險因素為：患兒對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)不敏感、治療依從性差、治療中復(fù)發(fā)以及首次誘導(dǎo)緩解失敗。結(jié)論GGLG-08方案與伊馬替尼聯(lián)合使用治療兒童Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床療效明顯，安全性良好。

GGLG-08方案；伊馬替尼；急性淋巴細(xì)胞白血病

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1550～1552)

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織，是經(jīng)常發(fā)生在兒童期的惡性腫瘤之一，在兒童白血病中Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)占5%左右，它的臨床特征有：起病時白細(xì)胞高、預(yù)后差、患兒年齡較大，所以治愈率僅為20%～30%[1]。隨著伊馬替尼絡(luò)氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)，其臨床治療效果得到了顯著的提高[2]。本研究對2009年10月至2012年12月期間，在我院診治的Ph+兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患兒，采用GGLG-08方案聯(lián)合伊馬替尼進(jìn)行治療，并對其療效與安全性進(jìn)行總結(jié)分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2009年10月-2012年12月月就診于恩施州中心醫(yī)院的Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病兒童患者51例，其中男孩30例，女孩21例，平均年齡(7.24±3.02)歲，患兒年齡均≤15歲。所有患兒均為初診，且未行治療，均經(jīng)檢查明確診斷為Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病?；熐昂髮λ谢純旱母?、腎功能進(jìn)行檢查，患兒無合并其他組織起源的惡性腫瘤。所有患兒臨床資料完整，且每位患兒的隨訪資料至少保留5年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2014年兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議為本研究的診斷參照標(biāo)準(zhǔn)[3]，采用多參數(shù)流式細(xì)胞儀對細(xì)胞進(jìn)行免疫分型，參考EGIL(歐洲白血病免疫分型協(xié)作組)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行最低診斷分型[4]，BCR-ABL融合基因采用RT-PCR檢測技術(shù)確定，染色體核型采用R顯帶技術(shù)確定。腫瘤細(xì)胞在表達(dá)淋系抗原外，還應(yīng)同時表達(dá)任何一種髓系抗原(CD13、CD33、CD14、CD15或MPO)---伴髓系表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)。確診Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病時應(yīng)至少有細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)一項(xiàng)指標(biāo)為陽性。

患者療效按照中華醫(yī)學(xué)會推薦的小兒急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議進(jìn)行判斷[5]。完全緩解CR：患者白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)正常，巨核細(xì)胞系及紅細(xì)胞系正常，骨髓原始細(xì)胞+幼稚細(xì)胞<5%，并無感染、出血、貧血等臨床癥狀。誘導(dǎo)緩解：患者達(dá)到完全緩解的時間為自誘導(dǎo)化療開始后35天。復(fù)發(fā)：已達(dá)到完全緩解的病例，其骨髓中原始、幼稚細(xì)胞比例之和超過20%，或腦脊液中2個以上白血病細(xì)胞，或骨髓外白血病細(xì)胞浸潤。

1.3 治療方案

Ph+兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者28例，采用CCLG-ALL2008[6](高危組HR)方案進(jìn)行化療(對照組)，23例采用伊馬替尼聯(lián)合CCLG-ALL2008(治療組)方案進(jìn)行化療。2組患兒在診斷明確后，進(jìn)行糖皮質(zhì)激素預(yù)治療，并對治療結(jié)果進(jìn)行評價，隨后制定給藥方案。初始同時給予2組患兒長春新堿(VCR，靜脈推注)、柔紅霉素(DXR，靜脈滴注1 h)、左旋門冬酰胺酶(L-ASP，肌肉注射)、地塞米松(口服，逐漸減量)，于第15天給予治療組聯(lián)合應(yīng)用伊馬替尼(250～350 mg/m2，1次/d)，隨后對患兒的骨髓緩解狀態(tài)進(jìn)行評價，并采用PCR和MFC法評價患兒的微小殘留病(MRD)。根據(jù)評價結(jié)果給予CAM×2方案：環(huán)磷酰胺(CTX，1 000 mg/m2，靜脈滴注，1次/d)，阿糖胞苷(Ara-C，75 mg/m2，靜脈滴注，1次/d)，巰嘌呤(6-MP，60 mg/m2，口服，每晚1次)早期強(qiáng)化，大劑量甲氨蝶呤等鞏固治療及后期維持治療，微小殘留病(MRD)每3個月評價1次。并根據(jù)MRD結(jié)果，對患兒的治療方案進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。2組患兒的停藥指征為：①嚴(yán)重感染；②產(chǎn)生了嚴(yán)重不能耐受的不良反應(yīng)；③患兒的中性粒細(xì)胞減少，并伴隨著發(fā)熱。

1.4 安全性評價

根據(jù)化療毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價藥物毒性，將抗癌藥物不良反應(yīng)分為5級。1級為輕度，無癥狀或輕微癥狀的不良反應(yīng)；2級為中度不良反應(yīng)；3～4級為重度不良反應(yīng)，危及生命；5級為與不良事件相關(guān)的死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Cox回歸模型對誘導(dǎo)緩解后5年生存率進(jìn)行多因素分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療效果比較

對照組誘導(dǎo)緩解率為92.86%(26/28)，治療組誘導(dǎo)緩解率為95.65%(22/23)，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.111，P=0.064)。

對照組患兒誘導(dǎo)緩解后第1年無事件生存率為91.30%，對照組為92.86%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.435，P=0.107)；誘導(dǎo)緩解后第3年治療組無事件生存率為69.57%，顯著低于對照組的82.14%，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.973，P<0.05)；誘導(dǎo)緩解后第5年治療組無事件生存率65.22%，顯著高于對照組的53.57%，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.101，P<0.05)。

2.2 不良反應(yīng)

2組患兒的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀以及對血液系統(tǒng)的影響等，其中對血液系統(tǒng)的毒性大部分為2～4級。但2組患兒的不良反應(yīng)無顯著性差異(P>0.05)，結(jié)果見表1。

表1 2組患者常見不良反應(yīng)/例

2.3 影響患兒5年生存率的多因素分析

Cox多因素分析顯示，導(dǎo)致患兒誘導(dǎo)緩解后5年生存率降低的獨(dú)立風(fēng)險因素為：患兒對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)不敏感、治療依從性差、治療中復(fù)發(fā)以及首次誘導(dǎo)緩解失敗，結(jié)果見表3。

表3 影響患兒5年生存率的Cox多因素分析

3 討論

Ph染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病，為小兒ALL中高危病例，通常見于年齡<15歲的青少年及兒童，由于患兒體內(nèi)可以形成不同的BCR/AB融合基因及其蛋白產(chǎn)物，激活下游MAPK及JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而刺激生長因子釋放增加，白細(xì)胞增殖加快，同時可以促進(jìn)白血病細(xì)胞的存[7]。所以導(dǎo)致患兒起病時的白細(xì)胞數(shù)目較高，且隨年齡增長發(fā)病呈升高趨勢，同時此亞型患兒預(yù)后差。

伊馬替尼是新型分子靶向治療的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，在體內(nèi)、體外均可在細(xì)胞水平上強(qiáng)烈地抑制BCR/ABl氨酸激酶的活性，能選擇性抑制BCR-ABL細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡。伊馬替尼口服迅速吸收，半衰期為13～16 h，主要通過細(xì)胞色素P344(CYP344)酶系代謝。研究發(fā)現(xiàn)患兒對伊馬替尼有良好的耐受性，同時對異基因骨髓移植療效不會產(chǎn)生影響，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，伊馬替尼260～570 mg/m2可以安全、有效地治療兒童Ph+ALL，并表現(xiàn)出低毒性[8]。但通過單藥治療Ph+ALL患兒，伊馬替尼會出現(xiàn)兩種耐藥性：一種為原發(fā)耐藥性，出現(xiàn)在骨髓幼稚細(xì)胞中；另一種為繼發(fā)型耐藥性，出現(xiàn)在維持治療過程中復(fù)發(fā)的患者中。伊馬替尼產(chǎn)生耐藥的主要原因是BCR/ABL原癌基因發(fā)生突變所致。為克服伊馬替尼的耐藥性，通常采用伊馬替尼聯(lián)合其他抗白血病藥物治療兒童Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病。有研究證實(shí)長春新堿與伊馬替尼具有協(xié)同作用，阿糖胞苷、阿霉素、羥基脲與伊馬替尼具有疊加效應(yīng)，而甲氨蝶呤則具有拮抗作用。

伊馬替尼的出現(xiàn)，使兒童Ph+ALL的治療發(fā)生了很大的改變。在本研究中GGLG-08方案聯(lián)合伊馬替尼治療組患兒誘導(dǎo)緩解率CR為95.65%，與對照組92.86%相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但誘導(dǎo)緩解后第3年治療組無事件生存率為69.57%，顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；誘導(dǎo)緩解后第5年治療組無事件生存率65.22%，顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患兒的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀等，其中對血液系統(tǒng)的毒性大部分為2～4級，但2組患兒的不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。通過Cox多因素分析顯示，導(dǎo)致患兒誘導(dǎo)緩解后5年生存率降低的獨(dú)立風(fēng)險因素為：患兒對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)不敏感、治療依從性差、治療中復(fù)發(fā)以及首次誘導(dǎo)緩解失敗。綜上所述，GGLG-08方案與伊馬替尼聯(lián)合使用治療兒童Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床療效明顯，安全性良好，但此方案對患兒的長期無病生存率的影響仍需進(jìn)行進(jìn)一步研究。

[1] Pui CH，Evans WE.Treatment of acute lymphoblastic leukemia〔J〕.N Engl J Med，2006，354(2)：166-178.

[2] 王敏芳，許惠麗，龐小麗.伊馬替尼聯(lián)合化療治療Ph加急性淋巴細(xì)胞白血病王敏芳 〔J〕.醫(yī)藥論壇雜志，2008，29(24)：49-50.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組.2014兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第四次修訂)〔J〕.中華兒科雜志，2014，52(9)：641-644.

[4] 楊文鈺，王慧君，陳玉梅，等.腦脊液流式細(xì)胞學(xué)檢測技術(shù)在急性淋巴細(xì)胞白血病兒童并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病中的診斷價值〔J〕.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2012，20(1)：38-42.

[5] 徐玉秀.伊馬替尼聯(lián)合化療治療Ph+成人急性淋巴細(xì)胞白血病20例治療分析〔J〕.中國實(shí)用醫(yī)藥2011，6(18)：175-176.

[6] 陳曉娟，鄒 堯，楊文鈺，等.CCLG-ALL2008方案治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)患兒的特征分析〔J〕.中國當(dāng)代兒科雜志，2015，17(4)：321-326.

[7] Pui CH，Jeha S.New therapeutic strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia〔J〕.Nat Rev Drug Discov，2007，6(2)：149-165.

[8] 王 一，方美云.伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的遠(yuǎn)期療效觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2012，27(2)：181-183.

(編輯：甘 艷)

Efficacy and Safety of GGLG-08 Program Combined with Imatinib for Ph-positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Children

YINZheng，YINSuhua，YANGWei.MaternalandChildHealthCareHospitalofXianning，Xianning，437100

Objective To study the efficacy and safety of GGLG-08 program combined with imatinib for Ph-positive acute lymphoblastic leukemia in children.Methods A retrospective analysis of clinical data of 51 cases of Ph+acute lymphoblastic leukemia in children were conducted，the control group received CCLG-ALL2008 chemotherapy，the treatment group received imatinib joint CCLG-ALL2008 chemotherapy，the efficacy and adverse reactions of the 2 groups were compared，and the main factors for 5-year survival rate in children after induction of remission were analyzed.Results Complete remission (CR) rate of the control group after induction therapy was 92.86%，and CR of the treatment group was 95.65%；1-year event-free survival (EFS) of the treatment group was 91.30%，3-year EFS was 69.57%，and 5-year EFS was 65.22%；compared with the control group，the treatment group did not increase chemotherapy-related toxicity.Independent risk factors lead to low 5-year survival rate after induction of remission were children of glucocorticoid-induced insensitive，poor compliance with treatment，relapse and remission induction failure for the first time.Conclusion GGLG-08 program combined with imatinib therapy for Ph-positive acute lymphoblastic leukemia is effective，with good security.

GGLG-08 programs；Imatinib；Acute lymphoblastic leukemia

楊 威

437100 湖北省咸寧市婦幼保健院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.050

R733.7

A

1001-5930(2016)09-1550-03

2015-10-08

2016-02-14)