董元正+楊煥榮

[摘要] 目的 觀察雷公藤多苷對早期糖尿病腎病（DKD）微炎癥狀態(tài)的影響。 方法 選取2014年7月～2015年9月濰坊市益都中心醫(yī)院腎臟內科和糖尿病科收治的糖尿病患者共97例，選擇健康體檢者40名作為正常對照組。根據尿白蛋白/肌酐（ACR）水平將97例患者分為無蛋白尿組（DM組）30例及蛋白尿組（早期DKD組）67例。早期DKD組患者隨機分為雷公藤多苷治療組（A組）及一般治療組（B組）。觀察6個月，比較各組患者治療前后血清白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）等微炎癥因子及ACR水平，分析其相關性。 結果 早期DKD組hs-CRP、IL-6、TNF-α、ACR水平較DM組明顯增高（P < 0.01），且兩組各因子水平均顯著高于正常對照組（P < 0.05）；ACR與血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平呈正相關（r=0.895、0.701、0.616，均P < 0.01）。A組治療后hs-CRP、TNF-α、ACR水平較治療前顯著降低（P < 0.05），且明顯低于B組治療后（P < 0.05）；B組治療前后上述指標差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 微炎癥狀態(tài)持續(xù)存在于DKD整個病程中，是DKD發(fā)生發(fā)展的關鍵因素，與ACR密切相關。雷公藤多苷能夠顯著降低DKD的炎癥因子及ACR水平，能為DKD患者帶來全新有效的診治手段。

[關鍵詞] 尿白蛋白/肌酐比值；雷公藤多苷；糖尿病腎??；白細胞介素-6；腫瘤壞死因子–α；高敏C-反應蛋白

[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（c）-0016-04

[Abstract] Objective To observe the effects of Tripterygium Glycosides on the microinflammation state of patients with early diabetic kidney disease （DKD）. Methods 97 patients with diabetes were selected in Nephrology and Diabetes Departments of Weifang Yidu Central Hospital Affiliated to Weifang Medical College from July 2014 to September 2015. 40 healthy physical examination persons were selected as normal control group. Patients were divided into non-proteinuria group （DM group， n=30） and proteinuria group （early DKD group， n=67） according to the level of urinary albumin-to-creatinine ratio （ACR）. Patients with early DKD were randomly divided into the Tripterygium Glycosides treatment group （group A） and common treatment group （group B）. All groups were observed 6 months. The levels of interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） and ACR were compared in each group， while the relationships among them were analyzed. Results The levels of IL-6， TNF-α， hs-CRP and ACR in early DKD group were obviously higher than those in the DM group （P < 0.01）； which in both DM group and early DKD group were significantly higher than those in the normal control group （P < 0.05）. ACR was positively correlated to the levels of hs-CRP， IL-6 and TNF-α （r=0.895， 0.701， 0.616. all P < 0.01）. The levels of hs-CRP， TNF-α and ACR in group A were decreased significantly after treatment than before treatment （P < 0.05）， which in group A after treatment were significantly lower than group B （P < 0.05）. There were no significant differences in levels of hs-CRP， TNF-α and ACR between before and after treatment in gorup B （P > 0.05）. Conclusion The microinflammation state persists in total course of DKD and aggravates in the progress. The microinflammation state is the key factor of the progress of DKD and has closely correlated with ACR. Tripterygium Glycosides can obviously decrease the levels of inflammatory factors and ACR， which brings a new method for the treatment of DKD patients.

[Key words] Urinary albumin-to-creatinine ratio； Tripterygium Glycosides； Diabetic kidney disease； Interleukin-6； Tumor necrosis factor α； High sensitivity C-reactive protein

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最嚴重的微血管并發(fā)癥，是導致終末期腎病的重要病因之一，以往經典機制認為其與糖脂代謝紊亂、血流動力學改變等因素相關。近年許多研究表明，微炎癥狀態(tài)存在于DKD的各個階段，促進了DKD的發(fā)生和發(fā)展，最終導致終末期腎病，并且與患者心血管病變、營養(yǎng)不良、神經變性等多種并發(fā)癥的發(fā)生密切相關[1-2]。因此，重視早期DKD患者微炎癥狀態(tài)的預防及治療日益受到腎臟病工作者的廣泛重視，但目前對微炎癥狀態(tài)尚無有效的預防及治療措施。本研究對2014年7月～2015年9月濰坊醫(yī)學院附屬濰坊市益都中心醫(yī)院收治的97例糖尿病患者進行了觀察，以探討早期DKD患者微炎癥狀態(tài)對機體的影響和防治對策，以期為防治早期DKD微炎癥狀態(tài)提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 對象

選取醫(yī)院腎臟內科和糖尿病科收治的糖尿病患者共97例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的糖尿病診斷及分類標準，并根據2014年糖尿病腎病防治專家共識進行早期DKD的診斷及分期[3]。其中，男51例，女46例；年齡21～83歲，平均（54.32±6.10）歲；平均病程（4.51±2.05）年。排除標準：①嚴重感染患者；②原發(fā)腎小球疾病或非糖尿病引起的腎?。虎厶悄虿〖毙圆l(fā)癥患者；④其他系統嚴重疾病腎損害者；⑤使用各種鎮(zhèn)痛劑、類固醇、他汀類降脂藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑及抗凝劑藥物者；⑥不同意參與研究者。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核，符合倫理道德。另選取醫(yī)院同期40名健康體檢者作為正常對照組，其中，男22例，女18例；年齡20～78歲，平均（53.2±5.2）歲。

1.2 分組及干預方法

根據尿白蛋白/肌酐（urinary albumin-to-creatinine ratio，ACR）水平將97例患者分為無蛋白尿組（DM組）及蛋白尿組（早期DKD組），其中，DM組[Ⅰ～Ⅱ期：ACR<2.5 mg/mmol（男），<3.5 mg/mmol（女）]患者30例，早期DKD組[Ⅲ期：ACR為2.5～30 mg/mmol（男），3.5～30 mg/mmol（女）]患者67例。正常對照組、DM組、早期DKD組間性別、年齡、血脂、血脂水平、腎功能比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

采用隨機數字表法將67例早期DKD患者隨機分為雷公藤多苷治療組（A組，n=34）及一般治療組（B組，n=33）。A組男17例，女17例，平均年齡（53.8±5.3）歲；B組男17例，女16例，平均年齡（54.7±5.1）歲。A組和B組在性別、年齡等一般情況方面比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。各組患者均給予相應的降糖、降壓、降脂等藥物治療，A組給予雷公藤多苷（安徽新隴海藥業(yè)，國藥準字Z34021048）20 mg，一日3次。B組不服用雷公藤多苷，其他用藥相同。各組均觀察6個月。

1.3 實驗室檢查

所有患者均在入組后第1天及第6個月時檢測空腹血糖（FBS）、各項生化指標（血清白蛋白、尿素氮、肌酐、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇）、炎癥因子[超敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]及ACR（尿肌酐/尿白蛋白×1000）水平。尿白蛋白測定試劑盒及肌酐測定試劑盒均購于凱創(chuàng)公司，尿白蛋白測定應用瑞士產Cobas MIRA plus全自動生化分析儀，肌酐檢測采用Jaffe′s法。hs-CRP、IL-6、TNF-α檢測試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司，hs-CRP檢測采用熒光免疫比濁法，IL-6、TNF-α檢測采用雙抗體夾心ELISA法，操作步驟嚴格按說明書進行。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析；以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組炎癥因子水平比較

早期DKD組hs-CRP、IL-6、TNF-α、ACR水平較DM組明顯增高（P < 0.01），且兩組顯著高于正常對照組（P < 0.05），見表2。結果表明糖尿病患者無論DM期還是DKD期都存在微炎癥，并隨病情的進展逐漸加重。

2.2 早期DKD患者ACR與炎癥因子水平相關性分析

Pearson分析結果顯示，早期DKD患者ACR與血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平呈正相關（r=0.895、0.701、0.616，均P < 0.01）。

2.3 雷公藤多苷對早期DKD微炎癥的影響

兩組治療前hs-CRP、TNF-α、ACR水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；A組治療前后比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；B組治療前后比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后A組上述指標水平低于B組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。結果表明雷公藤多苷能夠明顯降低早期DKD微炎癥水平及ACR水平。

3 討論

微炎癥狀態(tài)是指機體在微生物、內毒素、各種化學物質、補體、免疫復合物等的刺激下，激活單核巨噬細胞系統，形成以IL-1、IL-6和TNF-α等促炎癥細胞因子釋放為主的緩慢發(fā)生并持續(xù)存在的微炎癥反應，其本質是免疫性炎癥。這種微炎癥狀態(tài)，臨床上沒有明顯癥狀，但它卻促進了DKD的發(fā)生發(fā)展，增加了DKD患者的病死率[4-7]。本資料結果顯示，早期DKD組和DM組的微炎癥指標顯著高于正常對照組，并且早期DKD組的微炎癥指標高于DM組，表明微炎癥狀態(tài)普遍存在于糖尿病患者中，并隨著病情的進展而逐漸加重。機制可能是糖尿病患者的某些異常因素，如糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、非酶糖基化、腎臟血流動力學改變、氧化應激、激肽釋放酶-激肽系統激活等導致血管活性物質及細胞因子激活引起炎性反應，損傷腎臟固有細胞并進一步導致單核（巨噬）細胞的浸潤和活化，釋放IL-6、TNF-α、CRP等炎癥因子，這些炎癥因子還通過炎癥細胞的自分泌和旁分泌釋放炎性介質，炎性介質及炎癥因子交互作用加重了腎臟損傷，使得DKD患者長期持續(xù)處于一種慢性低濃度炎癥損害的循環(huán)中[8-9]。

蛋白尿是早期DKD的主要臨床表現，而ACR是糖尿病早期腎損傷的敏感指標。因為通常肌酐以恒定的速度經腎臟通過尿液排出，所以尿肌酐與尿量密切相關，采用尿肌酐做校正可去除尿量對尿白蛋白排泄量的影響，因此ACR能更準確地反映腎功能的狀態(tài)。本研究采用ACR水平作為早期DKD的診斷與分期標準。研究結果表明，早期DKD患者ACR與血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平呈正相關（均P < 0.01）。提示DKD患者出現蛋白尿與微炎癥狀態(tài)有關，DKD患者長期處于微炎癥狀態(tài)，引起糖脂質代謝紊亂，從而激活多種途徑（糖基化終末產物途徑、蛋白激酶途徑、多元醇途徑和氨基己糖途徑），導致線粒體呼吸鏈中生成過多氧自由基（ROS）[10]，引起腎小球基底膜磷脂過氧化，損傷腎小球基底膜結構和電荷屏障，導致腎臟出現高壓力、高灌注、高濾過等血流動力學改變，加重蛋白尿[11]。

早期DKD患者微炎癥狀態(tài)的預防及治療日益受到臨床工作者的廣泛重視，但目前對微炎癥狀態(tài)尚無有效的預防及治療措施。本研究采用雷公藤多苷對早期DKD患者微炎癥狀態(tài)進行了干預，結果顯示，雷公藤多苷治療前后比較，各因子水平差異有統計學意義（P < 0.05），而常規(guī)治療前后比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。表明雷公藤多苷能夠明顯降低早期DKD微炎癥及ACR水平。雷公藤多苷是從雷公藤植物中分離得到的一種含有3個環(huán)氧二萜內酯化合物，具有顯著的抗炎、抗腫瘤、抗生育及免疫調節(jié)作用，并已作為基本免疫抑制藥物廣泛應用于各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎炎的治療，在器官移植中也可作為抗排斥的維持用藥[12-13]。研究表明，雷公藤多苷對細胞免疫及體液免疫均有明顯的抑制作用[14]。雷公藤多苷對早期DKD的干預機制如下：①減少抗原抗體復合物的沉積，減輕足細胞損傷，維持腎小球基底膜屏障的完整性，降低早期DKD患者的尿蛋白；②誘導細胞凋亡及抑制細胞增殖，減少CRP、IL-6、TNF-α的產生與分泌；③抑制腎小球系膜細胞增生及調控細胞因子網絡，延緩DKD患者腎小球硬化及腎間質纖維化的進程[15-22]。

DKD患者多數會發(fā)展為腎功能衰竭，嚴重影響糖尿病患者生活質量，而微炎癥狀態(tài)持續(xù)存在于DKD病程中，是DKD發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。因此，早期DKD患者微炎癥狀態(tài)的防治成為臨床關注的焦點，但目前對微炎癥狀態(tài)尚無有效的預防及治療措施。雷公藤多苷能夠顯著降低DKD患者的炎癥因子及ACR水平，延緩腎小球硬化及腎間質纖維化的速度，可能為DKD患者帶來全新有效的診治手段。

[參考文獻]

[1] Singh DK，Winocour P，Farrington K. Oxidative stress in early diabetic nephropathy：fueling the fire [J]. Nat Rev Endocrinol，2011，7（3）：176-184.

[2] Navarro-Gonzalez JF，Mora-Fernandez C，De-Fu-Entes MM，et al. Infiammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy [J]. Nat Rev Nephrol，2011，7（6）：327-340.

[3] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組.糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（11）：792-801.

[4] 魏東.厄貝沙坦聯合阿托伐他汀治療早期糖尿病腎病微炎癥效果觀察[J].社區(qū)醫(yī)學雜志，2014，12（17）：31-32.

[5] 李艷紅，黎艷，李莉，等.維生素D聯合鹽酸吡格列酮干預對糖尿病腎病患者血清炎癥因子的影響[J].廣東醫(yī)學，2016，37（1）：125-127.

[6] 楊煥榮，蔡淑芳，徐炳俠.微炎癥狀態(tài)對維持性血透患者的影響及氟伐他汀干預作用[J].中國綜合臨床雜志，2009， 25（8）：820-823.

[7] Shikata K，Makino H. Microinflammation in the pathogenesis of diabetic nephropathy [J]. Journal of Diabetes Investigation，2013，4（2）：142-149.

[8] Singh DK，Winocour P，Farrington K. Oxidative stress in early diabetic nephropathy：fueling the fire[J]. Nat Rev Endocrinol，2011，7（3）：176-184.

[9] Navarro-Gonzalez JF，Mora-Fernandez C，De-Fu-Entes MM. Infiammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy [J]. Nat Rev Nephrol，2011， 7（6）：327-340.

[10] Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications：a unifying mechanism [J]. Diabetes，2005，54（6）：1615-1625.

[11] 夏璁，何靈芝.雷公藤制劑治療糖尿病腎病研究進展[J].江西中醫(yī)藥大學學報，2015，27（1）：121-124.

[12] Kim MJ，Lee TH，Kim SH，Choi YJ，et al. Triptolide inactivates akt and induces caspase dependent death in cervical cancer [J]. Int J Oncol，2010，37（5）：1177-1185.

[13] 王芳，王臻，劉飛飛，等.雷公藤多苷片用于治療糖尿病腎病臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2007，4（31）：50，88.

[14] 孔巖，單春艷，常寶成，等.雷公藤多苷對糖尿病腎病大鼠腎臟腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-4表達和尿微量白蛋白的影響[J].中華糖尿病雜志，2013，5（9）：541-546.

[15] Li J，Lu Y，Xiao C，et al. Comparison of toxic reaction of Tripterygium wilfordii multiglycoside in normal and adjuvant arthritic rats [J]. J Ethnopharmaco，2011，135（2）：270-275.

[16] Leuenroth SJ，Okuhara D，Shotwell JD，et al. Triptolide is a traditional Chinese medicinederived inhibitor of polycystic kidney disease [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007， 104（11）：4389-4394.

[17] 葉迅，洪郁芝，徐新鵬，等.雷公藤內酯醇對小鼠腎小球足細胞裂孔隔膜核心蛋白表達干預作用的研究[J].浙江醫(yī)學，2013（16）：1490-1493.

[18] 薛曉菲，翟麗慧，劉相萍，等.雷公藤甲素對2型糖尿病大鼠足細胞的影響研究[J].臨床合理用藥雜志，2012， 5（21）：9-11.

[19] 曹長峰.大補元煎治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].中國醫(yī)藥科學，2016，6（5）：72-74，77.

[20] 張勇軍，孫永蘋，劉冬，等.雷公藤多苷和厄貝沙坦治療2型糖尿病腎病的效果觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2012，9（34）：73-74.

[21] 丁云東.養(yǎng)陰活血泄?jié)岱街委熢缙谔悄虿∧I病的效果與安全性觀察[J].中國醫(yī)藥科學，2015，5（17）：19-22.

[22] 李靜.雙倍劑量雷公藤多苷在大量蛋白尿型IgA腎病中的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2007，4（16）：59.

（收稿日期：2016-06-06 本文編輯：程 銘）