大腸癌基因篩查使者
——記廣州市康立明生物科技有限責(zé)任公司創(chuàng)始人鄒鴻志

本刊記者 褚 焱

鄒鴻志

大腸癌，是一種常見的消化道惡性腫瘤，由于腫瘤發(fā)生早期生長速度緩慢，在其癥狀出現(xiàn)之前往往要經(jīng)過相當(dāng)長的時間才能發(fā)現(xiàn)，且癌瘤可發(fā)生在結(jié)腸的任何部位，所以在初期的預(yù)防、發(fā)現(xiàn)及治療等方面都存在極大困難。

據(jù)研究調(diào)查表明，結(jié)直腸癌在北美、西歐發(fā)病率普遍較高，美國結(jié)腸癌占全部癌死亡原因的第二位。而近幾年，我國結(jié)直腸癌死亡率占全部惡性腫瘤死亡率的比例也有大幅上升趨勢，發(fā)病率在居腫瘤類已躍居至第三位；此外，其發(fā)病率會隨著年齡而逐漸增長，從40歲開始上升，60～75歲達到峰值。

“腸癌的早期診斷對后期治療方案的制定及實施很關(guān)鍵，所以癌瘤的篩查就變得至關(guān)重要。”大腸癌無創(chuàng)篩查技術(shù)的原發(fā)明人、中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院教授、廣州市康立明生物科技有限責(zé)任公司創(chuàng)始人鄒鴻志對記者說道。

肩負腫瘤診斷及篩查使命

“腫瘤的篩查和診斷一直都是我的主要研究方向，但在最初，我對腫瘤篩查和診斷的條件、方法都一無所知，整個人處于茫然的階段。”鄒鴻志在接受采訪時說。

2002年，他取得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位后，遠赴美國著名的梅奧醫(yī)學(xué)中心（Mayo Clinic）胃腸科從事博士后研究工作。創(chuàng)立于1863年的梅奧醫(yī)學(xué)中心以不斷創(chuàng)新的醫(yī)學(xué)教育和世界領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)研究為基礎(chǔ)，是全美規(guī)模最大、設(shè)備最先進的綜合性醫(yī)療體系。鄒鴻志到美國以后，無論是在腫瘤診斷理論、方法還是條件等方面，都是一頭霧水，毫無頭緒。所幸由于在分子及生物學(xué)上有堅實的基礎(chǔ)，他入門很快，對腫瘤的篩查和診斷也漸漸有了自己的經(jīng)驗和看法。

鄒鴻志獨創(chuàng)了大腸癌無創(chuàng)篩查技術(shù)，領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)和驗證了新一代糞便核酸測試作為大腸癌和癌前腺瘤的無創(chuàng)篩查方法。簡單言之，大腸癌無創(chuàng)篩查技術(shù)是通過檢測糞便中的脫落腫瘤細胞成分來判斷受檢者是否有可能患有大腸癌或者癌前腺瘤的一種技術(shù)。因為大腸腫瘤一般發(fā)生于結(jié)直腸上皮組織中，在其生長過程中，不斷地有腫瘤細胞脫落到腸腔內(nèi)并隨著糞便排出；再者，由于腸癌細胞的新陳代謝快，所以相對正常細胞而言，腸癌細胞脫落的數(shù)量也就更多，因此，檢測糞便中的腫瘤細胞成分就成為無創(chuàng)大腸腫瘤篩查診斷的主要方法。其研究成果居于國際領(lǐng)先地位，還被《紐約時報》等眾多大眾媒體廣泛報道。

“在基因檢測方法上，有一點很重要，那就是我們要找的一定是對腸癌特異的、敏感的，并且出現(xiàn)頻次很高的標(biāo)志物，唯有如此，才能達到最佳檢測效果?！编u鴻志說道。他認為，這一研究成果如果能在我國引進、再開發(fā)和推廣，將有望大大降低大腸癌的發(fā)病率和死亡率，甚至還會達到預(yù)防大腸癌的目標(biāo)，這也是鄒鴻志漂洋過海遠赴美國學(xué)習(xí)研究的最大心愿。

來自大腸癌和癌前腺瘤的基因突變標(biāo)志物在糞便標(biāo)本中的再檢出率可以分別高達90%和60%以上，而且對于早期和晚期大腸癌的檢出率相當(dāng)。當(dāng)鄒鴻志最初發(fā)現(xiàn)這個重要結(jié)論時，他為之振奮許久。鄒鴻志還因為糞便核酸測試對癌前腺瘤的高檢出率，首次提出采用糞便核酸測試篩查癌前腺瘤和隨后的腺瘤摘除手術(shù)有望成為預(yù)防大腸癌的方法。研究成果發(fā)表于國際胃腸病學(xué)權(quán)威雜志Gastroenterology上，引起國內(nèi)外專家學(xué)者廣泛關(guān)注。

眾所周知，糞便中來自于人的DNA比例不高，大部分都是細菌的DNA。而且大腸癌細胞的基因突變頻繁、多樣，難以確定。“不過我們現(xiàn)在開發(fā)了一項技術(shù)，可以把人的DNA從樣本中富集出來，”鄒鴻志說，“而且世界上已經(jīng)搭建了大腸癌細胞基因組的數(shù)據(jù)庫，我們從數(shù)據(jù)庫中就可以了解到腫瘤細胞中發(fā)生突變或甲基化的基因有哪些?！?/p>

早在鄒鴻志去美國以前，他就首次在大腸癌患者血清中檢測到DNA甲基化標(biāo)志物，他驚奇地發(fā)現(xiàn)p16基因甲基化僅出現(xiàn)在癌癥患者血清中，而不出現(xiàn)于正常對照者血清中。在腸癌中發(fā)生甲基化的基因數(shù)量通常較多，這就要求在建立標(biāo)志物時要盡可能測試盡量多的樣本，去甄別那些基本只在癌癥細胞中出現(xiàn)，而不存在于正常細胞中的甲基化基因?！爸挥性诮?jīng)過了大量的篩選工作后，才能挑選出特異性、敏感性最好的基因作為標(biāo)志物，這是非常重要的?！编u鴻志表示。

除此之外，鄒鴻志還首次在中國外科學(xué)界引入meta分析方法對臨床實驗數(shù)據(jù)進行匯總分析，在分析中，他有了與以往已知觀點完全不同的發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合應(yīng)用干擾素alpha不僅不能提高5-Fu對晚期大腸癌的療效，反而還會增加毒性。他的發(fā)現(xiàn)及時糾正了很多醫(yī)療同行治療中的失誤，其中，著名醫(yī)學(xué)專家詹文華教授發(fā)表專文給予了鄒鴻志高度評價，認為其“證據(jù)充分，結(jié)論可信，值得臨床醫(yī)生重視”。

鄒鴻志攝于Mayo Clinic胃腸科

科研與產(chǎn)業(yè)的完美結(jié)合

美國數(shù)年，鄒鴻志有一項極具標(biāo)志性的工作——領(lǐng)導(dǎo)了ColoGuardTM糞便腸癌篩查試劑盒的開發(fā)。從美國著名醫(yī)學(xué)中心梅奧，到領(lǐng)先的生物科技公司Exact Sciences Corporation，這項工作，邁出了他“跨界”的重要一步。

2014年8月，該試劑盒獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準臨床使用，被認為是分子診斷領(lǐng)域近十年來最大的突破。這種腸癌篩查方法甚至已經(jīng)被納入美國腸癌篩查指南，作為標(biāo)準方法推薦使用。自己的成果從實驗室走到臨床，本是一件值得高興的事，可鄒鴻志心里仿佛還有一塊大石頭壓在胸口，并沒有感到輕松。尤其當(dāng)他看到近幾年結(jié)直腸癌在中國的發(fā)病率持續(xù)上升，居腫瘤類第三位的消息時，他再也坐不住了，默默做了一個決定：他決定帶著領(lǐng)先技術(shù)回國開發(fā)針對中國人的結(jié)直腸篩查產(chǎn)品，只打造專為中國人的大腸癌早期基因篩查市場。

2015年，鄒鴻志毅然回國，創(chuàng)辦了廣州市康立明生物科技有限責(zé)任公司（以下簡稱“康立明”），利用獲得的兩輪共3500萬元的風(fēng)險投資，專門開發(fā)腫瘤篩查診斷產(chǎn)品。

但是要知道，開發(fā)一種新產(chǎn)品可謂是困難重重。在研發(fā)過程中，鄒鴻志測試了上百個DNA甲基化、基因突變和蛋白質(zhì)腫瘤分子標(biāo)志物，才從中得到了一組對大腸腫瘤檢測高度敏感的分子標(biāo)志物；他還對糞便標(biāo)本的采集、糞便中人類DNA的保存、抽提、純化、富集等樣品處理的關(guān)鍵技術(shù)都進行了深入的研究，最終開發(fā)出了新一代糞便核酸測試用于大腸癌的無創(chuàng)篩查。

闖過了檢測甲基化和突變標(biāo)志物的關(guān)口，鄒鴻志又發(fā)現(xiàn)，高敏感度也是一個難以突破的瓶頸。針對這個難點，他發(fā)明了Quantitative Allele-specific Realtime Target and Signal Amplification (QuARTS)技術(shù)。該技術(shù)堪稱“萬里挑一”，也就是說，它可以從1萬個非甲基化或野生型的基因拷貝中，檢測到那1個發(fā)生了甲基化或突變的基因拷貝，對開發(fā)各種分子診斷產(chǎn)品有很好的指示作用。

除此之外，鄒鴻志發(fā)明的Realtime Alu PCR技術(shù)，可以高敏感地定量糞便標(biāo)本中的非凋亡的人類DNA。若將此技術(shù)用于大腸癌的篩查中，可檢測出約60%的大腸癌和約30%癌前腺瘤，成果還發(fā)表在國際知名學(xué)術(shù)期刊Cancer Epidemiol Biomarkers Prev上。

這一系列的突破，其核心就是以開發(fā)糞便核酸檢測作為大腸腫瘤的無創(chuàng)篩查手段。鄒鴻志的工作，囊括了由分子基礎(chǔ)、技術(shù)路線，到產(chǎn)品開發(fā)、臨床驗證的各個環(huán)節(jié)。這也令他繼ColoGuard之后，終于在國內(nèi)推出了新品牌“長安心”。

“我們研發(fā)的‘長安心’大腸癌無創(chuàng)篩查方法是擁有獨立自主的知識產(chǎn)權(quán)的”，鄒鴻志介紹。更重要的是，這是一款針對中國人的遺傳學(xué)特點和生活習(xí)慣全新開發(fā)的產(chǎn)品。到2016年，“長安心”以自建項目的方式在中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院開始臨床試用，同時也會啟動多中心臨床試驗。鄒鴻志回國之初的心愿已經(jīng)完成了雛形。

科技成果研發(fā)出來了，之后怎么辦？鄒鴻志一心想為促進和改善人類健康做些力所能及的事。從科技到產(chǎn)業(yè)，在他看來，正是因為有了那么多可以真正用在實處的科研成果，才更應(yīng)該通過產(chǎn)業(yè)的途徑讓更多的科技成果走出實驗室，發(fā)揮它們應(yīng)有的價值?！叭绻蒲谐晒荒軌蜣D(zhuǎn)化成真正有用、人們迫切需要的東西，科研就不會完整。當(dāng)然，讓學(xué)術(shù)界及普通大眾都了解研究的成果是必然，所以發(fā)表學(xué)術(shù)論文也是我們必須要做的一件事?！编u鴻志表示。而“做正真有用、服務(wù)于大眾的產(chǎn)品”，也才是他創(chuàng)辦康立明的初衷。

鄒鴻志與康立明生物研發(fā)團隊

勇于創(chuàng)業(yè)開辟新天地

準備回國時，鄒鴻志已經(jīng)在國外企業(yè)坐上了技術(shù)總監(jiān)的位子，也在梅奧醫(yī)學(xué)中心獲得了終身教職的身份。然而，正如他之前所說的，“想在國內(nèi)開發(fā)專門針對中國人的結(jié)直腸篩查產(chǎn)品”，快速發(fā)展的中國于他而言才是一個真正的“機會之國”?！笆紫龋沂且幻袊?，我對祖國有著深厚的感情，而且相對來說，國內(nèi)的科研學(xué)術(shù)氛圍也更加友好?！编u鴻志說。

鄒鴻志的“機會”之一，就是元生創(chuàng)投和天士力資本為他投下的高達3500萬元的風(fēng)險投資。機會只會垂青有準備的人。能夠受到風(fēng)投如此的青睞，鄒鴻志也是下了不少功夫的。早從2013年開始，鄒鴻志就已經(jīng)在帶領(lǐng)團隊收集中國人的糞便標(biāo)本了。幾年下來，標(biāo)本數(shù)據(jù)已經(jīng)積累到兩千多人份。而這筆資金，更是從康立明成立以來，就被他集中用在了“長安心”大腸癌糞便無創(chuàng)篩查試劑盒等腫瘤篩查診斷產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售上。

“我們在經(jīng)過了3年扎實的研發(fā)過程，包括標(biāo)記物選擇、取樣裝置、樣本處理和檢測方法等優(yōu)化工作后，才把試劑盒推向市場?！编u鴻志一句話帶過了他在康立明成立前后所做的努力。

“對于中國人而言，我們所研發(fā)的糞便基因檢測產(chǎn)品敏感度和特異性要優(yōu)于國外的同類產(chǎn)品，穩(wěn)定性也更高?！鄙钪陨硌邪l(fā)優(yōu)勢，鄒鴻志也希望能夠?qū)⒖盗⒚鞔蛟斐蔀橹袊就烈涣鞯哪酥猎谌蜥t(yī)療診斷領(lǐng)域都有一定影響力分子診斷公司。

事實上，到現(xiàn)在為止，康立明已經(jīng)發(fā)展成為一個有完整的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售能力的領(lǐng)先分子診斷企業(yè)，也組建起一支執(zhí)行力很強的朝氣蓬勃的團隊，在醫(yī)學(xué)界和生物科技領(lǐng)域形成了良好的口碑。

“肺癌的早期診斷算是我的第二個研究方向，因為癌細胞在初期很難確診，腫瘤的良性或惡性也難以判斷，早診斷早發(fā)現(xiàn)早治療，這是我一直強調(diào)的?！编u鴻志說。

現(xiàn)在，康立明的核心工作重點仍然是糞便基因檢測，也就是大腸癌的早期篩查；而在下一步，則會開始布局肺癌和膀胱癌的早期篩查工作，檢測肺癌所需要的樣本是痰液?！拔蚁嘈盼覀兊募夹g(shù)可以到達那個程度，不過開發(fā)過程還有一定的準備工作要做?！?/p>

他舉了個例子：面對市場上良莠不齊的產(chǎn)品，患者缺乏相應(yīng)的知識，難以找到最佳的治療選擇，醫(yī)護人員在其中需要做的就是為病人提供幫助，而不是讓缺乏醫(yī)學(xué)知識的患者去做很多無效的檢查，這個重要作用必須由其擔(dān)起。“對于企業(yè)而言，只有好的產(chǎn)品、好的運營才能推動一個公司的持續(xù)進步。我知道什么是路遙知馬力，只有行業(yè)規(guī)范了，才能保持良性的發(fā)展?！编u鴻志對未來充滿信心。