陳麗榮，李鷗,張俊華，高志興，李保君，高海濤

(1遷西縣中醫(yī)院，河北遷西064300;2唐山工人醫(yī)院)

?

結(jié)晶天花粉聯(lián)合氨甲喋呤治療異位妊娠效果觀察

陳麗榮1，李鷗2,張俊華1，高志興1，李保君1，高海濤1

(1遷西縣中醫(yī)院，河北遷西064300;2唐山工人醫(yī)院)

目的 觀察結(jié)晶天花粉聯(lián)合氨甲喋呤(MTX)治療異位妊娠的效果。方法 選取異位妊娠患者44例，隨機分為對照組與觀察組各22例。對照組單純應(yīng)用MTX 0.4 mg/(kg·d)孕囊注入進行治療，1次/d。觀察組局部注射MTX(用法用量同對照組)后給予結(jié)晶天花粉注射0.05 mg肌內(nèi)注射，2 h后再次給予1.2 mg肌內(nèi)注射。兩組均治療5 d。治療1個月對比療效；分別于治療前及治療后3、7、10、14 d檢測血β-HCG、血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血清糖抗原125(CA125)；治療1個月記錄兩組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間。結(jié)果 兩組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后10、14 d血β-HCG、VEGF、CA125比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；觀察組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間均短于對照組(P均<0.05)。結(jié)論 結(jié)晶天花粉聯(lián)合MTX治療異位妊娠效果優(yōu)于MTX局部注射治療，能明顯降低血β-HCG、VEGF、CA125水平，縮短患者盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間。

異位妊娠；結(jié)晶天花粉注射液；氨甲喋呤；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子

異位妊娠是婦產(chǎn)科極為常見的一種急腹癥，發(fā)病率占妊娠的3%～5%，并呈現(xiàn)逐年上升趨勢，且趨于年輕化[1]。因本病發(fā)生在腹腔內(nèi)，若出血時未能及時診治，患者可因失血性休克而死亡[2]。另外異位妊娠并發(fā)癥也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。目前，臨床上治療本病的方法較多，西醫(yī)常用的藥物有米非司酮、氨甲喋呤(MTX)、氟尿嘧啶等，雖有確切的殺胚效果，但淤血和胚胎組織吸收較慢，不良反應(yīng)大[3]。中醫(yī)認(rèn)為，異位妊娠屬于因胎塊阻絡(luò)致瘀血內(nèi)阻之實證，治則應(yīng)為活血化瘀、消癥殺胚，但單純應(yīng)用中藥治療殺胚效果較差[4]。2014年1月～2015年1月，我們采用結(jié)晶天花粉聯(lián)合MTX治療異位妊娠22例，取得較好效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月～2015年1月我院治療的異位妊娠患者44例，年齡23～31(27±4)歲，停經(jīng)時間35.3～39.5(37.2±2.6)d，有異位妊娠史7例。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①生命體征平穩(wěn)，未見內(nèi)出血或出血量較少，盆腔內(nèi)積液量<100 mL；②肝腎功能及血常規(guī)均正常，血紅蛋白>100 g/L，外周血白細(xì)胞>4×109/L；③血人絨毛膜促性腺激素β(β-HCG)≤5 000 mIU/mL；④超聲檢查結(jié)果顯示：附件包塊直徑≤5 cm，且無心管搏動；⑤異位妊娠包括未發(fā)生破裂，或雖已破裂但血流動力學(xué)仍穩(wěn)定，未見休克征象；⑥無MTX禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①患者已生育且對側(cè)輸卵管外形正常、未發(fā)生粘連、紅腫，要求切除患側(cè)輸卵管者；②子宮形態(tài)異常者；③患側(cè)輸卵管無法行修復(fù)術(shù)、術(shù)中出血、嚴(yán)重?fù)p傷而無法保留者；④合并有心血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；⑤有MTX禁忌證者。將患者隨機分為對照組與觀察組各22例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)唐山市倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 治療方法 對照組單純應(yīng)用MTX治療，方法：用一次性無菌注射器取MTX注射液(規(guī)格 2 mL∶50 mg)0.4 mg/(kg·d)，在B超定位或腹腔鏡直視下經(jīng)陰道進行穿刺，將MTX注入孕囊，1次/d，共治療5 d。觀察組局部注射MTX(用法用量同對照組)后給予結(jié)晶天花粉注射液肌內(nèi)注射。方法：患者進行皮試，觀察15 min后若為陰性則給予結(jié)晶天花粉0.05 mg肌內(nèi)注射，2 h后若無反應(yīng)可再次給予1.2 mg肌內(nèi)注射，共治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療1個月后對療效進行評價，評價標(biāo)準(zhǔn)[7,8]：痊愈：患者不適癥狀消失，血β-HCG降至正常(<5 mIU/mL)，B超檢測示盆腔內(nèi)包塊消失；有效：患者不適癥狀減輕，血β-HCG接近正常范圍，B超檢測示盆腔內(nèi)包塊體積減??；無效：患者不適癥狀未見減輕，或突發(fā)急性腹痛，血β-HCG未降反升而改用其他藥治療，B超檢測示盆腔內(nèi)包塊體積增大而引發(fā)急性腹痛，或伴有輸卵管破裂癥狀等手術(shù)指征者行手術(shù)治療?？傆行?(痊愈+有效)/總例數(shù)×100%。②分別于治療前及治療后3、7、10、14 d取兩組空腹肘靜脈血，用ELISA法檢測血β-HCG水平，用雙抗體夾心ELISA法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，用ELISA法檢測血清糖抗原125(CA125)。③治療1個月做腹部B超檢查，記錄兩組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 對照組痊愈6例、有效12例，無效4例，總有效率81.82%；觀察組分別為8、13、1例，94.45%；兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血β-HCG、VEGF、CA125水平比較 治療后10、14d兩組血β-HCG、VEGF、CA125比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血β-HCG、VEGF、CA125水平比較

2.3 兩組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間比較 觀察組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間均短于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間比較

3 討論

臨床治療異位妊娠的方法有手術(shù)治療和保守療法，MTX是保守治療最常用、最有效的藥物。MTX是一種抗代謝的化學(xué)藥物，可有效抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，從而誘導(dǎo)其死亡。MTX亦是一種有效的葉酸拮抗劑，可在24 h內(nèi)抑制四氫葉酸形成，從而抑制細(xì)胞內(nèi)的胸腺嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞死亡。但研究[9～11]顯示，MTX有如下臨床禁忌證：①B超檢查顯示異位妊娠囊中可見胎心搏動；②血β-hCG值4 000～6 000 U/L。同時存在一定不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等，同時大劑量使用有腎毒性，導(dǎo)致蛋白尿、血尿，甚至尿毒癥。有研究顯示，MTX不能很快降低異位妊娠患者的血β-HCG水平[12,13]。從中藥天花粉中提取的結(jié)晶天花粉蛋白，可迅速作用于胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)的核糖體迅速失活，阻礙細(xì)胞內(nèi)蛋白合成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。胎盤內(nèi)的滋養(yǎng)細(xì)胞可因變性而發(fā)生壞死，在細(xì)胞解體后其碎片阻塞于血竇，引發(fā)血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致內(nèi)分泌功能受損、組織細(xì)胞壞死及血、尿HCG水平降低，最終達(dá)到殺死胚胎的目的[14,15]。但天花粉蛋白屬大分子植物蛋白，其抗原性較強，注射后可引起機體的免疫反應(yīng)[16]，常見的臨床不良反應(yīng)有短時間內(nèi)發(fā)熱，部分患者可出現(xiàn)頭昏、皮損、咽喉痛、全身酸痛等，少數(shù)患者還可發(fā)生過敏性休克等。本研究在使用結(jié)晶天花粉時先進行過敏試驗，經(jīng)過皮試呈陰性的患者再進行小劑量的肌注，其無反應(yīng)后進行全量注射，結(jié)果觀察組血β-HCG降低程度大于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

VEGF是重要的血管生成因子，特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的高效促有絲分裂因子，在刺激新血管發(fā)生與生長及維持血管壁的完整性和通透性方面均有重要意義。妊娠從著床至胎盤形成到啟動分娩均離不開豐富的血液供應(yīng)，離不開血管新生、通透性的改變。在妊娠過程中，胎兒胎盤均有較高的VEGF及其受體的表達(dá)。治療過程中兩組血VEGF呈下降趨勢，但目前對于VEGF在異位妊娠中的臨床檢測程度有限，難以得到大樣本的驗證。

CA125在早孕等部分非惡性情況中會表達(dá)升高，胎兒絨毛膜、羊水和母體蛻膜中均有大量的CA125蛋白，既往認(rèn)為，與正常宮內(nèi)妊娠相比，異位妊娠患者CA125水平升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組血CA125水平降低幅度大于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證實結(jié)晶天花粉聯(lián)合MTX能更好地降低異位妊娠患者血CA125水平。血CA125水平對治療方法的選擇有重要意義，但并不能進行全面驗證，提示在今后的檢驗中我們需將CA125與β-HCG水平綜合考慮。由于本研究樣本較小，使得CA125水平并不能充分的區(qū)分異位妊娠流產(chǎn)、破裂與未破裂，因此為明確彼此的關(guān)系我們還需進一步研究。本研究結(jié)果顯示，觀察治療總有效率高于對照組，且觀察組在縮短異位妊娠患者盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間等方面均優(yōu)于對照組，證實結(jié)晶天花粉聯(lián)合MTX治療異位妊娠治療效果確切。

綜上所述，結(jié)晶天花粉聯(lián)合MTX治療異位妊娠效果優(yōu)于MTX局部注射，能明顯降低患者血β-HCG、VEGF、CA125水平，縮短患者盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間，值得臨床借鑒。

[1] Sahin S, Ozay A, Ergin E, et al. The risk of ectopic pregnancy following GnRH agonist triggering compared with hCG triggering in GnRH antagonist ivf cycles[J]. Arch Gynecol Obstet, 2015,291(1):185-191.

[2] 倪金蓮，陳麗華.β-hCG比值聯(lián)合子宮內(nèi)膜厚度預(yù)測早期不明位置妊娠者異位妊娠的臨床價值[J].中國計劃生育學(xué)雜志，2014，22(6)：403-406.

[3] Ghaneie A, Grajo JR, Derr C, et al. Unusual ectopic pregnancies: sonographic findings and implications for management[J]. J Ultrasound Med, 2015,34(6):951-962.

[4] 邱敏,趙丹.不同劑量米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療異位妊娠的臨床療效分析[J].山西醫(yī)藥雜志,2015,44(21):2531-2533.

[5] Wang LL, Chen X, YE DS, et al. Misdiagnosis and delayed diagnosis for ectopic and heterotopic pregnancies after in vitro fertilization and embryo transfer[J]. J Huazhong Univ Sci Technolo Med, 2014,34(1):103-107.

[6] 張海清.甲氨蝶呤和米非司酮聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療異位妊娠臨床研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(23)：2569-2570.

[7] 孟雪凌.探析甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮應(yīng)用于異位妊娠保守治療安全性觀察[J].中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2015，7(8)：224-225.

[8] Zhu B, Xu GF, Liu YF, et al. Heterochronic bilateral ectopic pregnancy after ovulation inductionHeterochronic bilateral ectopic pregnancy after ovulation induction[J]. J Zhejiang Univ Sci B, 2014,15(8):750-755.

[9] 陳勇，金雪芳，陳奇，等.三聯(lián)藥物保守治療異位妊娠的臨床應(yīng)用[J].中國保健營養(yǎng)(下旬刊)，2013, 5(9): 5298.

[10] Singh VK, Subudhi BB. Development and characterization of lysine-methotrexate conjugate for enhanced brain delivery[J]. Drug Deliv, 2015(10):1-11.

[11] 周潔如，王育.宮腔鏡下局部用MTX與肌注MTX治療異位妊娠的比較[J].中國婦幼健康研究，2013，24(1)：80-81，131.

[12] 曹崇玲.腹腔鏡術(shù)后肌肉注射天花粉蛋白預(yù)防持續(xù)性異位妊娠72例[J].中國藥業(yè)，2014，23(21)：85-86.

[13] Chaudhary P, Manchanda R, Patil VN. Retrospective study on laparoscopic management of ectopic pregnancy[J]. J Obstet Gynecolo India, 2013,63(3):173-176.

[14] 楊前軍.米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療異位妊娠的療效和不良反應(yīng)分析[J].基層醫(yī)學(xué)論壇,2016,20(7):913-914.

[15] 丁永利.國內(nèi)天花粉蛋白注射液治療異位妊娠有效性的meta分析[J].中國中醫(yī)藥科技,2014,21(1):104,106.

[16] 唐祖獻,夏榮芳.米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤保守治療40例異位妊娠的療效分析[J].北方藥學(xué),2016,13(2):107.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.41.026

R714.22

B

1002-266X(2016)41-0076-03

2016-06-10)