胡倩倩 孫 銳 嚴(yán) 浩 李 盛

(江漢大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢430015)

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MiR-634 通過(guò)mTOR通路抑制宮頸癌細(xì)胞c4-1、caski增殖并促進(jìn)其凋亡的研究

胡倩倩 孫 銳①嚴(yán) 浩②李 盛

(江漢大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢430015)

目的：探討MiR-634 通過(guò)mTOR通路抑制宮頸癌細(xì)胞c4-1、caski增殖并促進(jìn)其凋亡的相關(guān)機(jī)制。方法：選取30例宮頸癌組織標(biāo)本和宮頸癌細(xì)胞c4-1、caski作為研究對(duì)象，分析正常組織和宮頸癌組織的MiR-634和mTOR表達(dá)，MiR-634對(duì)宮頸癌細(xì)胞mTOR的表達(dá)水平以及對(duì)宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲的影響。結(jié)果：宮頸癌組織MiR-634相對(duì)表達(dá)水平顯著低于正常組織(P<0.05)，宮頸癌組織mTOR相對(duì)表達(dá)水平顯著高于正常組織(P<0.05)，宮頸癌組織mTOR的IS得分顯著高于正常組織(P<0.05)；過(guò)表達(dá)MiR-634顯著降低mTOR的RNA和蛋白表達(dá)水平(P<0.05)，抑制MiR-634的表達(dá)顯著提高mTOR的RNA和蛋白表達(dá)水平(P<0.05)；過(guò)表達(dá)MiR-634顯著降低宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲(P<0.05)，抑制MiR-634的表達(dá)顯著提高細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲(P<0.05)；抑制mTOR的表達(dá)均顯著降低細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲(P<0.05)。結(jié)論：MiR-634通過(guò)抑制mTOR的表達(dá)來(lái)抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，是宮頸癌基因靶向治療的潛在靶點(diǎn)。

小分子RNA；宮頸癌；MiR-634；mTOR通路；增殖；凋亡

目前，在世界范圍內(nèi)，宮頸癌已經(jīng)成為僅次于乳腺癌的導(dǎo)致女性死亡的第二大癌癥，每年約有500 000例宮頸癌被確診，近45%導(dǎo)致死亡[1，2]。近年來(lái)，癌癥的靶向治療廣受關(guān)注，而miRNA由于其功能既影響癌基因，又影響抑癌基因，已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)[3]。相關(guān)研究證實(shí)宮頸癌伴有異常的miRNA表達(dá)，提示miRNA可能參與宮頸癌的發(fā)生過(guò)程[4,5]。為了探討MiR-634 通過(guò)mTOR通路抑制宮頸癌細(xì)胞c4-1、caski增殖并促進(jìn)其凋亡的相關(guān)機(jī)制，我院對(duì)30例宮頸癌組織標(biāo)本，宮頸癌細(xì)胞株(c4-1、caski)中的MiR-634 和mTOR表達(dá)情況及對(duì)癌細(xì)胞的增殖影響進(jìn)行研究，現(xiàn)將相關(guān)內(nèi)容報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料和試劑 我院手術(shù)切除的30例宮頸癌組織標(biāo)本，分別制作宮頸癌組和正常組織切片用于試驗(yàn)，所有宮頸癌組織經(jīng)診斷確診為鱗狀細(xì)胞癌Ⅲ期。宮頸癌細(xì)胞株c4-1、caski 購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院典型培養(yǎng)物保藏委員會(huì)細(xì)胞庫(kù)(上海)。DMEM、DMEM/F-12、McCoy′s 5a、0.25%胰蛋白酶-EDTA、胎牛血清(美國(guó)Gibco公司)；RIPA裂解液(中)、蛋白酶抑制劑、CCK-8細(xì)胞增殖和活性檢測(cè)kit(北京康為世紀(jì)生物科技有限公司)；Cell Counting Kit (CCK-8) CCK-8試劑盒(上海翊圣生物科技有限公司)；陽(yáng)離子脂質(zhì)體2000試劑(Invitrogen公司，卡爾斯巴德，CA)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)研究后通過(guò)，所有患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 載體構(gòu)建 設(shè)計(jì)Pri-MiR-634的引物，并進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增，然后克隆到pcDNA3載體的相應(yīng)限制性內(nèi)切酶位點(diǎn)上，并測(cè)序已證實(shí)載體構(gòu)建成功，同時(shí)構(gòu)建MiR-634的反義寡核苷酸載體ASO-MiR-634。通過(guò)退火反應(yīng)獲得兩條70 bp的mTOR序列，用于構(gòu)建Sir-MTOR載體。

1.2.2 細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染 在37℃，體積分?jǐn)?shù)為5%的CO2、飽和濕度條件下采用含體積分?jǐn)?shù)為10%的小牛血清的DMEM高糖培養(yǎng)液常規(guī)培養(yǎng)宮頸癌細(xì)胞株c4-1和caski， 每周換液2次，取指數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。宮頸癌細(xì)胞株(c4-1、caski)接種到6孔培養(yǎng)板中并生長(zhǎng)過(guò)夜。然后加入構(gòu)建好的載體(5 μg Pri-MiR-634或500 μg ASO-MiR-634)，pcDN-A3質(zhì)粒和ASO-NC用于陰性對(duì)照。用陽(yáng)離子脂質(zhì)體2000試劑(Invitrogen公司，卡爾斯巴德，CA)，根據(jù)試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行轉(zhuǎn)染操作。5 h后將培養(yǎng)基置換為新培養(yǎng)基，轉(zhuǎn)染后24 h后，檢測(cè)細(xì)胞活力、細(xì)胞集落形成能力和體外遷移能力。

1.2.3 Western blot檢測(cè) Western blot用于確定mTOR蛋白的表達(dá)。所得蛋白質(zhì)用10%SDS聚丙烯酰胺凝膠變性后轉(zhuǎn)移到PVDF膜上，在封閉緩沖液中溫育80 min，室溫下，與MTOR或甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)的抗體與過(guò)夜。用辣根過(guò)氧化物酶(HRP)標(biāo)記的第二抗體(AuGCT公司，中國(guó)北京)將膜洗滌和溫育。用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光和暴露于化學(xué)發(fā)光膜進(jìn)行評(píng)估蛋白質(zhì)表達(dá)，實(shí)驗(yàn)室工作圖像采集和分析軟件(UVP)用于定量帶強(qiáng)度。

1.2.4 RT-PCR分析 各目的基因 mRNA轉(zhuǎn)錄水平的改變：Trizol 法提取總RNA，根據(jù)逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說(shuō)明進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄PCR， 最后進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR反應(yīng)。 實(shí)時(shí)定量 PCR反應(yīng)條件為： 50℃，2 min，95℃，2 min，1個(gè)循環(huán)；95℃ 15 s，60℃，1 min，40個(gè)循環(huán)。

1.2.5 細(xì)胞存活和CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞增殖檢測(cè) 選取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的宮頸癌細(xì)胞株(c4-1、caski)，胰酶消化后吸取10 μl接種于96孔板中，調(diào)整細(xì)胞密度使每孔中細(xì)胞數(shù)約為5 000個(gè)(每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔)，過(guò)夜孵化，然后加入不同的最終濃度的新鮮化療藥物，如順鉑或吉西他濱(Sigma公司，美國(guó))，孵育48 h后，于正常培養(yǎng)基37℃培養(yǎng)2 h。向每孔加入10 μl CCK溶液(注意不要在孔中生成氣泡，它們會(huì)影響OD值的讀數(shù))，將培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱內(nèi)孵育4 h，用酶標(biāo)儀測(cè)定在450nm處的吸光度。細(xì)胞活力(%)=[A(加藥)-A(空白)]/[A(0加藥)-A(空白)]×100%，A(加藥)：具有細(xì)胞、CCK溶液和藥物溶液的孔的吸光度；A(空白)：具有培養(yǎng)基和CCK溶液而沒(méi)有細(xì)胞孔的吸光度；A(0加藥)：具有細(xì)胞、CCK溶液而沒(méi)有藥物溶液的孔的吸光度，重復(fù)3次[6]。

1.2.6 細(xì)胞遷移和侵襲測(cè)定 將特定濃度的宮頸癌細(xì)胞株(c4-1、caski)的200 ml RPMI1640(不含F(xiàn)BS)培養(yǎng)基接種到Transwell小室的上室，侵襲實(shí)驗(yàn)則將宮頸癌細(xì)胞株接種到涂布有50 ml 2 mg/ml的基質(zhì)膠生長(zhǎng)因子的Transwell小室的上室，下室加入500 ml的RPMI1640含有20%FBS的培養(yǎng)基，孵育幾個(gè)數(shù)小時(shí)后，用15 min 2%的結(jié)晶紫溶液對(duì)膜進(jìn)行染色，并放置在載玻片上，在光學(xué)顯微鏡下對(duì)5個(gè)隨機(jī)視野進(jìn)行計(jì)數(shù)，重復(fù)3次。

1.2.7 免疫組化 免疫組化用于宮頸正常組織和宮頸癌組織的mTOR表達(dá)水平的分析，所有標(biāo)本均為10%福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片處理后，進(jìn)行讀片，根據(jù)切片中上皮細(xì)胞的免疫組織化學(xué)著色深淺的比例分為弱陽(yáng)性、陽(yáng)性以及強(qiáng)陽(yáng)性，分別記1分、2分、3分。樣本中mTOR陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞所占總細(xì)胞的比例分為5級(jí)：<5%(0分)，5%～25%(1分)，26%～50%(2分)，51%～75%(3分)和>75%(4分)。免疫反應(yīng)得分(Immunoreactivity Score ，IS)，IS=樣本著色程度得分×陽(yáng)性細(xì)胞比例得分。

2 結(jié)果

2.1 MiR-634和mTOR在宮頸癌組織中的表達(dá) 宮頸癌組織MiR-634相對(duì)表達(dá)水平顯著低于正常組織，數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，宮頸癌組織mTOR相對(duì)表達(dá)水平顯著高于正常組織，數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，宮頸癌組織mTOR的IS得分顯著高于正常組織，數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)圖1、2。

2.2 MiR-634對(duì)宮頸癌細(xì)胞mTOR的表達(dá)水平的影響 在宮頸癌c4-1和caski細(xì)胞株中，過(guò)表達(dá)MiR-634均顯著降低mTOR的RNA和蛋白表達(dá)水平，數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，通過(guò)反義寡核苷酸技術(shù)抑制MiR-634的表達(dá)均顯著提高mTOR的RNA和蛋白表達(dá)水平，數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)圖3，表1。

圖1 正常宮頸組織和宮頸癌組織MiR-634和mTOR的RNA表達(dá)水平和IS得分比較Fig.1 Comparisons of RNA expression levels and IS score of MiR-634 and mTOR in normal cervical tissue and cervical cancer tissueNote: A.Comparison of expression levels of MiR-634 in normal cervical tissue and cervical cancer tissue;B.Comparison of RNA expression levels of mTOR in normal cervical tissue and cervical cancer tissue;C.Comparison of IS score of mTOR in normal cervical tissue and cervical cancer tissue.

2.3 MiR-634對(duì)宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲的影響 在宮頸癌c4-1和caski細(xì)胞株中，過(guò)表達(dá)MiR-634均顯著降低細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，通過(guò)反義寡核苷酸技術(shù)抑制MiR-634的表達(dá)均顯著提高細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

2.4 mTOR對(duì)宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲的影響 在宮頸癌c4-1和caski細(xì)胞株中，通過(guò)RNAi技術(shù)抑制mTOR的表達(dá)均顯著降低細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

圖2 正常宮頸組織和宮頸癌組織mTOR表達(dá)情況Fig.2 mTOR expression of normal cervical tissue and cervical cancerNote: A.mTOR expression of normal cervical tissue;B.mTOR expression of cervical cancer.

圖3 過(guò)表達(dá)MiR-634降低mTOR蛋白表達(dá)水平Fig.3 Overexpression of MiR-634 reduced mTOR protein expression levels

表1 MiR-634對(duì)宮頸癌細(xì)胞mTOR的表達(dá)水平的影響

Tab.1 MiR-634 affect expression levels of mTOR in cancer cells

VectorMiR?634c4?1caskimRNAmTORc4?1caskimTORproteinc4?1caskipcDNA3678±112732±162225±065229±172215±075223±102Pri?MiR?634812±1721)1034±1871)167±0451)089±0231)068±0231)078±0251)ASO?NC521±078602±101378±112224±078201±058201±089ASO?MiR?634178±0432)188±0782)432±1822)402±0982)403±0892)409±0732)

Note：Compared with pcDNA3 group,1)P<0.05;compared with ASO-NC group，2)P<0.05.

表2 MiR-634對(duì)宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲的影響

Tab.2 MiR-634 impact on cervical cancer cell proliferation,migration and invasion

VectorCellactivityc4?1caskiMigrationcellnumber/HPc4?1caskiInvasivecellnumber/HPc4?1caskipcDNA3132±045141±084588±169579±2071558±4321218±372Pri?MiR?634087±0651)093±0831)234±1871)205±621)769±1721)778±2621)ASO?NC102±035108±023224±89558±118475±152832±179ASO?MiR?634178±0782)178±0562)612±1792)765±2632)873±1822)1631±4882)

Note：Compared with pcDNA3 group,1)P<0.05;compared with ASO-NC group,2)P<0.05.

表3 mTOR對(duì)宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲的影響

Tab.3 mTOR impact on cervical cancer cell proliferation,migration and invasion

VectorCellactivityc4?1caskiMigrationcellnumber/HPc4?1caskiInvasivecellnumber/HPc4?1caskisiR?Ctr148±067168±084987±2731613±5631883±5322142±492siR?MiR?634073±0321)079±0371)502±1821)982±2911)634±2831)883±2321)

Note：Compared with siR-Ctr group,1)P<0.05.

3 討論

小分子RNA(miRNA)是一組內(nèi)源的、保守的、非編碼小RNA，具有基因表達(dá)后轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，如對(duì)進(jìn)行mRNA切割或翻譯抑制。目前研究發(fā)現(xiàn)小分子RNA調(diào)控的蛋白質(zhì)編碼基因參與多種生物過(guò)程，如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、發(fā)育和凋亡[7]。目前，研究確定多種miRNA參與調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移[8,9]。如MiR-634能夠誘導(dǎo)乳腺上皮細(xì)胞從上皮至間質(zhì)的轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)癌癥的侵襲性和轉(zhuǎn)移[10]。mTOR是雷帕霉素或西羅莫司靶蛋白，屬于一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在正常細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖中起著極其重要的作用，而且與癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡、代謝密切相關(guān)，在多種惡性腫瘤中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用[11,12]。

本研究主要關(guān)注MiR-634在宮頸癌細(xì)胞中的表達(dá)和其靶基因調(diào)控機(jī)制。本研究通過(guò)定量RT-PCR和免疫組化技術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織中的MiR-634的表達(dá)下調(diào)，而mTOR表達(dá)上調(diào)，推測(cè)MiR-634可能作為宮頸癌的抑制基因。通過(guò)構(gòu)建過(guò)表達(dá)載體轉(zhuǎn)染宮頸癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)MiR-634能夠明顯抑制宮頸癌細(xì)胞的mTOR的RNA和蛋白表達(dá)水平，而宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲能力也受到明顯抑制，因此，推斷MiR-634可能在子宮頸癌生長(zhǎng)抑制因子，而可能機(jī)制是通過(guò)抑制mTOR的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)RNAi技術(shù)抑制宮頸癌細(xì)胞的mTOR的表達(dá)，能夠顯著降低宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，這提示 mTOR信號(hào)通路在宮頸癌發(fā)生及發(fā)展中起著重要的調(diào)控作用。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)MiR-634在多種人類癌癥組織中表達(dá)下調(diào)[13]，如MiR-634在食管鱗狀細(xì)胞癌的抑制mTOR的表達(dá)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并直接作用于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3，抑制非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)，最近的研究表明，MiR-634能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)紫杉醇敏感性[14,15]。

綜上所述，MiR-634通過(guò)抑制mTOR的表達(dá)來(lái)抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，是宮頸癌基因靶向治療的潛在靶點(diǎn)。

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[收稿2015-12-17 修回2016-04-25]

(編輯 張曉舟)

Study of MiR-634 inhibited proliferation and promote apoptosis of cervical cancer cells c4-1 and caski by mTOR pathway

HU Qian-Qian,SUN Rui,YAN Hao,LI Sheng.

Obstetrics and Gynecology,Affiliated Hospital of Jianghan University,Wuhan 430015,China

Objective:To investigate the mechanisms of miR-634 inhibited proliferation and promote apoptosis of cervical cancer cells c4-1 and caski by mTOR pathway.Methods: 30 cases of cervical tissue and cervical cancer cell c4-1 and caski were selected to study,MiR-634 and mTOR expression of normal tissue and cancer tissue were analyzed,and MiR-634 expression level of mTOR in cervical cancer cells as well as cancer cell proliferation,migration and invasion.Results: The relative expression level of MiR-634 in cervical tissue was significantly lower than that in normal tissues (P<0.05),relative expression level of mTOR in cervical cancer was significantly higher than that in normal tissues (P<0.05),the IS score of mTOR in cervical cancer was significantly higher than that of normal tissues (P<0.05);overexpression of MiR-634 significantly reduced RNA and protein expression levels of mTOR (P<0.05),the inhibition of the expression of MiR-634 significantly increased RNA and protein expression levels of mTOR (P<0.05);overexpression of MiR-634 significantly reduced proliferation,migration and invasion of the cancer cells (P<0.05),the inhibition of the expression of MiR-634 significantly increased proliferation,migration and invasion of the cancer cells (P<0.05);inhibition of the expression of mTOR significantly decreased proliferation,migration and invasion of the cancer cells(P<0.05).Conclusion: MiR-634 inhibited proliferation,migration and invasion of cancer cells by inhibiting the expression of mTOR,and it is a potential target for cancer gene targeted therapy.

Small molecule RNA;Cervical cancer;MiR-634;mTOR pathway;Proliferation;Apoptosis

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.010

胡倩倩(1980年-)，女，主治醫(yī)師，主要從事臨床婦產(chǎn)科相關(guān)工作，E-mail：huqianqian442@163.com。

及指導(dǎo)教師：李 盛(1975年-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤方面的研究，E-mail：lisheng197433@163.com。

R363.1

A

1000-484X(2016)11-1610-05

①華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛(ài)醫(yī)院腫瘤科，武漢430030。

②湖北省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，武漢430079。