，，，*，

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，湖南 衡陽(yáng)，4210012；南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)

·臨床醫(yī)學(xué)·

右美托咪定預(yù)處理對(duì)單肺通氣后肺損傷的保護(hù)作用

陳瑩1，王德明1，吳昆鵬2，黃治家2*，言彩紅2

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，湖南 衡陽(yáng)，4210012；南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)

目的探討右美托咪定預(yù)先給藥對(duì)單肺通氣后肺損傷的保護(hù)作用。方法選擇擇期行全麻單肺通氣的食管癌病人56例，隨機(jī)分為右美托咪定組和對(duì)照組各28例，分別于麻醉誘導(dǎo)后單肺通氣前(T1)、單肺通氣6Omin(T2)、120min(T3)、單肺通氣結(jié)束前(T4)、出室前(T5)及術(shù)后24h(T6)時(shí)間點(diǎn)記錄患者平均動(dòng)脈壓、心率、氧合指數(shù)、氣道峰壓和腦電雙頻指數(shù)值，并測(cè)定血清超氧化物歧化酶(SOD)、白介素(IL)-6、丙二醛(MDA)濃度。

結(jié)果兩組術(shù)中監(jiān)測(cè)氧合指數(shù)在T2～T4時(shí)間點(diǎn)，右美托咪定組低于對(duì)照組(P<0.05)；除T1時(shí)間點(diǎn)外，T2～T6時(shí)間點(diǎn)血清IL-6、MDA濃度，右美托咪定組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，而SOD右美托咪定組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；其余指標(biāo)兩組無(wú)差異。結(jié)論右美托咪定可顯著減低單肺通氣期間的炎癥因子表達(dá)，改善術(shù)中的氧合指數(shù)，對(duì)單肺通氣肺損傷有保護(hù)作用。

右美托咪定； 單肺通氣； 肺損傷

單肺通氣(one-lung ventilation，OLV)常用于胸外科手術(shù)，可為術(shù)者創(chuàng)造良好的操作條件，還可避免術(shù)側(cè)分泌物流入健側(cè)肺，減少肺部并發(fā)癥。但單肺通氣亦可導(dǎo)致肺內(nèi)分流、通氣/血流比例失調(diào)而誘發(fā)炎癥細(xì)胞因子釋放，降低動(dòng)脈氧合、低氧性肺血管收縮、結(jié)束單肺通氣后手術(shù)側(cè)肺復(fù)張對(duì)肺組織造成損傷[1-2]。研究表明，高選擇性腎上腺素α2受體激動(dòng)藥右美托咪定(Dexmedetomidine，Dex)可抑制單肺通氣炎癥反應(yīng)，減輕單肺通氣肺損傷[3-4]，可以降低全身炎癥反應(yīng)從而延長(zhǎng)生存時(shí)間[5-7]。研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定具有潛在的多種器官保護(hù)效應(yīng)(包括心、腦、腎與小腸等)[8-11]。本研究擬探討右美托咪定預(yù)處理對(duì)開(kāi)胸手術(shù)單肺通氣術(shù)后肺損傷的影響，為肺通氣圍術(shù)期肺保護(hù)的防治提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例資料選擇2012年1月～2014年12月在南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院行擇期手術(shù)的ASAI、Ⅱ食管中段癌患者56例，男31例，女25例。隨機(jī)分為兩組：右美托咪定組(Dex組)和對(duì)照組(NS組)各28例。平均年齡(43±8.5)歲、體重(61±2)kg、身高(161±2.2)cm,術(shù)中均以右肺通氣。入選標(biāo)準(zhǔn)：1)術(shù)前肺功能測(cè)試結(jié)果正常；2)無(wú)基礎(chǔ)疾病，臨床各項(xiàng)生化檢查無(wú)明顯異常；3)術(shù)前無(wú)其他藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)術(shù)中出現(xiàn)大出血(出血量>500 mL)者；2)圍術(shù)期出現(xiàn)嘔吐誤吸者；3)術(shù)中無(wú)低氧血癥及血流動(dòng)力學(xué)異常。研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書(shū)。

1.2方法患者均無(wú)術(shù)前麻醉用藥，入手術(shù)室后測(cè)平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)、動(dòng)脈血氧飽和度(SPO2)和腦電雙頻指數(shù)(BIS)，建立上肢靜脈通路，左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺行持續(xù)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)后取動(dòng)脈MAP。Dex組于麻醉誘導(dǎo)前10min，用微量泵給予右美托咪定負(fù)荷量1.000μg·kg-1，靜脈泵注10min，隨后以0.600μg·kg-1·h-1的速度持續(xù)泵入直至手術(shù)結(jié)束，NS組用等量生理鹽水代替右美托咪定。誘導(dǎo)麻醉兩組均采用靜脈注射咪達(dá)唑侖0.050 mg/kg、鹽酸戊乙奎醚0.010mg/kg，芬太尼0.005mg/kg、異丙酚1.500mg/kg、順阿曲庫(kù)銨0.150mg/kg行快速誘導(dǎo)插入35～39號(hào)雙腔支氣管導(dǎo)管(駝人集團(tuán))，所有患者喉鏡暴露分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，聽(tīng)診法確定導(dǎo)管定位良好，且隔離效果滿(mǎn)意后，接Smart Vent 7900型麻醉機(jī)(Datex Ohmeda公司，美國(guó))行機(jī)械通氣。單肺通氣期間設(shè)潮氣量為5mL/kg，通氣頻率14～16次/分鐘，吸呼比(I：E)1：2，氧流量1.5L/min，維持呼氣末CO2(PetCO2)分壓35～45mmHg。麻醉以吸入1.0%～2.0%七氟醚和靶控輸注瑞芬太尼(血漿靶濃度3～4ng/mL)維持，間斷靜脈注射順阿曲庫(kù)銨維持肌松，術(shù)中BIS值維持45～60，平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)波動(dòng)幅度不超過(guò)基礎(chǔ)值的20%。監(jiān)測(cè)血?dú)夥治?、氣道壓峰?Peak)、氧合指數(shù)(Oxygenation inDex,OI)。期間兩組患者均為持續(xù)單肺通氣聯(lián)合4cmH02呼吸末正壓(PEEP)至關(guān)胸，關(guān)胸清理氣道后均恢復(fù)雙肺通氣，術(shù)畢適度膨肺，送復(fù)蘇室待患者清醒且通氣指標(biāo)滿(mǎn)意后拔出雙腔氣管導(dǎo)管。

1.3試劑鹽酸右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格2 mL∶200 μg)；血清超氧化物歧化酶(SOD)EL1SA試劑盒(美國(guó)Sigma公司)，白介素-6(IL-6)、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)ELISA試劑盒(美國(guó)CST公司) 。

1.4觀察指標(biāo)兩組均在麻醉誘導(dǎo)后OLV前(T1)、OLV6Omin(T2)、120 min(T3)、OLV結(jié)束前(T4)、出室前(T5)及術(shù)后24 h (T6)時(shí)間點(diǎn)記錄患者M(jìn)AP、HR、PO2，取頸內(nèi)靜脈血5 mL，測(cè)定血清SOD、IL-6、MDA濃度。同時(shí)在T1、T2、T3、T4、T5及T6時(shí)間點(diǎn)記錄患者OI、Peak和BIS值，取橈動(dòng)脈血2 mL監(jiān)測(cè)血?dú)夥治觥?/p>

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般情況ASA分級(jí)構(gòu)成、病種構(gòu)成、OLV時(shí)間、液體入量及手術(shù)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

項(xiàng)目DexNS年齡(歲)42±1344±11性別(男/女)15/1316/12體重(kg)60±961±6身高(cm)160±5162±3ASA分級(jí)構(gòu)成(Ⅰ/Ⅱ)16/1215/13OLV時(shí)間(min)198±28202±22液體入量(mL)1954±1231968±108手術(shù)時(shí)間(min)241±25245±21

2.2兩組患者各時(shí)間點(diǎn)氧合情況比較兩組OI于T2開(kāi)始下降，T4時(shí)降至最低，NS組在T2～T6時(shí)低于Dex組(P0.05)，見(jiàn)表2。

指標(biāo)組別MAP(mmHg)NSDexHR(次/分)NSDexBISNSDexOI(mmHg)NSDexPeak(cmH2O)NSDexT187.3±6.287.1±7.582.0±6.976.1±8.252.1±3.252.1±3.2352±65357±6218.1±1.417.8±1.3T286.5±6.786.3±7.682.5±7.776.3±7.945.5±2.245.5±2.2241±24a268±2322.3±1.322.1±1.2T389.1±7.888.6±8.382.3±6.876.1±8.242.9±1.642.9±1.6233±23a256±2223.7±0.823.5±0.9T488.3±7.688.2±9.176.1±2.175.5±2.344.7±1.344.7±1.3219±22a235±2122.8±1.122.4±1.1T587.4±7.187.6±6.977.5±7.378.3±7.151.7±1.351.7±1.3279±51a293±4620.1±0.819.1±0.5T689.1±5.288.3±7.382.4±2.182.1±2.5——316±31a343±52--

與Dex組比較,a:P

2.3兩組患者各時(shí)間點(diǎn)炎癥指標(biāo)變化比較在T1時(shí)間點(diǎn)血清SOD、IL-6、MDA基礎(chǔ)值含量比較無(wú)差異。Dex組SOD在T1～T4時(shí)間點(diǎn)逐漸升高，T4達(dá)到高峰，T4～T6逐漸下降，NS組SOD在T1～T4時(shí)間點(diǎn)逐漸降低，T4～T6逐漸回升，兩組SOD在T2～T6時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組IL-6、MDA在T2～T6各時(shí)間點(diǎn)升高，Dex組與NS組相比，T2～T6各時(shí)間點(diǎn)的IL-6及MDA明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1～3。

圖1 兩組T1～T6各時(shí)點(diǎn)血清MDA濃度變化 與Dex比較，##:P<0.05

圖2 兩組T1～T6各時(shí)點(diǎn)血清IL-6濃度變化 與Dex比較，##:P<0.05

圖3 兩組T1～T6各時(shí)點(diǎn)血清SOD濃度變化 與NS比較，##:P<0.05

3 討 論

圍手術(shù)期急性肺損傷一直被視為一個(gè)潛在復(fù)雜病理生理過(guò)程的術(shù)后并發(fā)癥，致死率很高，嚴(yán)重影響病人恢復(fù)[12-13]。單肺通氣易導(dǎo)致氧自由基和炎性因子的產(chǎn)生和釋放，誘發(fā)全身炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，較雙肺通氣更易造成急性肺損傷[14-15]。

機(jī)械通氣時(shí)可引起肺泡上皮細(xì)胞細(xì)胞因子如TNF-a與 IL-l等生成和釋放，加重炎性反應(yīng)，引起肺血管痙攣、毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，甚至肺泡水腫，最終導(dǎo)致肺損傷[16]。而單肺通氣過(guò)程中往往會(huì)導(dǎo)致肺內(nèi)分流增加，低氧血癥，缺氧性肺血管收縮，隨后在單肺通氣的結(jié)束和肺復(fù)張后，術(shù)側(cè)肺恢復(fù)通氣，大量的氧分子進(jìn)入組織釋放大量氧自由基并造成組織損傷。且一旦患側(cè)肺通氣復(fù)蘇和低血流灌注肺/缺氧改善，過(guò)多的氧分子在組織中會(huì)釋放大量的氧自由基，造成組織損傷。IL-6作為前炎性因子，既可啟動(dòng)早期炎性反應(yīng)，又可加重炎性反應(yīng)，在上述過(guò)程中大量釋放，還能上調(diào)TNF-a的表達(dá)[17]。研究發(fā)現(xiàn)[8-11]，右美托咪定可以抑制中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低炎性細(xì)胞因子IL-6 、TNF-a和增加抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)心、腦、肺、腎等器官的保護(hù)作用。本研究也發(fā)現(xiàn)，單肺通氣開(kāi)始后IL-6在兩組均明顯升高，但是右美托咪定預(yù)處理組血清IL-6濃度明顯低于對(duì)照組。

有研究顯示，肺細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷是單肺通氣造成圍手術(shù)期肺損傷的重要機(jī)制之一[4]。氧化應(yīng)激在急性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，其不僅氧化蛋白質(zhì)，導(dǎo)致蛋白酶釋放，使抗氧化劑和抗蛋白酶失活，而且直接損傷DNA導(dǎo)致斷裂和點(diǎn)突變，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化及前炎性物質(zhì)基因表達(dá)增強(qiáng)，最終導(dǎo)致肺微血管完整性和肺泡屏障破壞，并且損傷Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，引起肺表面活性物質(zhì)減少、功能下降，從而導(dǎo)致急性肺損傷的發(fā)生[18]。術(shù)中高濃度氧的長(zhǎng)時(shí)間吸入也會(huì)造成“氧化壓力”，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致大量氧自由基產(chǎn)生[19]，其中毒性最大的是MDA。MDA是自由基與細(xì)胞的膜性結(jié)構(gòu)發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，它反映體內(nèi)氧自由基量及活性，其含量的多少可直接反映機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的強(qiáng)弱，間接反映細(xì)胞損傷的程度[20]。對(duì)于血清MDA，其產(chǎn)生的主要機(jī)制是非酶系統(tǒng)與酶系統(tǒng)，對(duì)生物膜中的多不飽和脂肪酸進(jìn)行攻擊，并因此誘發(fā)過(guò)氧化作用，最終形成了脂質(zhì)過(guò)氧化物，在這種脂質(zhì)過(guò)氧化的作用下，可以將活性氧最終轉(zhuǎn)化為具有活性的非自由基性質(zhì)的分解產(chǎn)物，且經(jīng)鏈?zhǔn)交蛘哌@種鏈?zhǔn)降闹ф湻磻?yīng)來(lái)講活性氧進(jìn)行放大，在分解產(chǎn)物中就會(huì)出現(xiàn)一些引發(fā)細(xì)胞代謝功能障礙的物質(zhì)，對(duì)血清MDA進(jìn)行檢測(cè)能夠清晰地反映出機(jī)體內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化狀況，進(jìn)一步體現(xiàn)出機(jī)體細(xì)胞的受損情況[21]。本研究結(jié)果表明，血清MDA濃度在單肺通氣后顯著升高，單肺通氣結(jié)束后快速下降，表明氧化應(yīng)激損傷主要發(fā)生在單肺通氣過(guò)程中。SOD是重要的抗氧化酶，其參與清除超氧陰離子、減少還原型亞硝酸鹽的形成及所致的損傷，對(duì)肺具有保護(hù)作用[22]，SOD可與氧自由基發(fā)生反應(yīng)，減少細(xì)胞損傷，血清SOD的表達(dá)水平與肺損傷的程度呈明顯負(fù)相關(guān)，而氧化應(yīng)激產(chǎn)物可降低該酶活性[23]。本研究中，在單肺通氣開(kāi)始后直至術(shù)后24h，右美托咪定組MDA低于對(duì)照組，而SOD明顯高于對(duì)照組，表明右美托咪定能增加體內(nèi)抗氧化因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力。氧合指數(shù)(OI)是圍術(shù)期肺功能監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)，在研究中，右美托咪定組的氧合指數(shù)在單肺通氣期間較對(duì)照組明顯升高，這表明右美托咪定預(yù)處理有利于術(shù)中肺功能的保護(hù)及術(shù)后肺部功能的恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，右美托咪定預(yù)處理組肺損傷明顯減輕，而血清促炎因子降低，表明其肺保護(hù)作用可能與減輕炎癥應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)；血清MDA含量減少而SOD活性增加，氧合指數(shù)升高提示右美托咪定肺保護(hù)作用可能與肺部氧化應(yīng)激水平的減弱及抗氧化能力的增強(qiáng)有關(guān)。

總之，右美托咪定預(yù)處理能夠明顯減輕單肺通氣術(shù)后的肺損傷，右美托咪定的抗炎、抗氧化作用可能在其肺保護(hù)作用中起著重要作用，但是其作用的具體環(huán)節(jié)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路豈待進(jìn)一步研究。

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ProtectionEffectofPretreatmentofDexmedetomidineonLungInjuryafterOne-LungVentilation

CHEN Ying,WANG Deming,WU Kunpeng,et al

(DepartmentofIntensiveCareMedicineandDepartmentofAnesthesia,theAffiliatedSecondHospital，UniversityofSouthChina,Hengyang,Hunan421001,China)

ObjectiveTo investigate the effects of dexmedetomidine pretreatment on lung injury after one-lung ventilation(OLV).Methods56 cases of esophageal cancer patients undergoing elective single lung ventilation for general anesthesia,were randomly divided into two groups of Dexmedetomidine(Dex group)and control(NS group) with 28 cases in each group.Mean arterial pressure,heart rate,oxygenation index,airway peak pressure and BIS value were recorded in patients before OLV after anesthesia induction(T1),OLV after 60 min(T2),OLV after 120 min(T3)，before the end of OLV(T4)， before leaving the operating room(T5)，and postoperative 24h(T6).The serum levels of SOD,IL-6 and MDA were measured．ResultsFor intraoperative monitoring oxygenation index in T2～T4 time points,Dex group is lower than the NS group (P<0.05)； IL-6 and MDA in Dex group significantly decreased at time point T2～T6 (P<0.05 ),SOD in Dex group significantly increased(P<0.05);the rest of the two groups have no difference.ConclusionDexmedetomidine can significantly decrease inflammatory factor during OLV and improve the technique of oxygenation index,protective lung injury after one lung ventilation.

Dexmedetomidine； one-lung ventilation； lung injury

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.03.023

2015-12-18；

2016-01-13

*通訊作者，E-mail:35675205@qq.com.

R655.3

A

秦旭平)