，美香

(南華大學醫(yī)學院組織胚胎學教研室，湖南 衡陽 421001)

·文獻綜述·

periostin在腫瘤發(fā)生進展中的作用研究

李通，李美香*

(南華大學醫(yī)學院組織胚胎學教研室，湖南 衡陽 421001)

Periostin是一種分泌性的間質(zhì)蛋白，研究發(fā)現(xiàn)Periostin蛋白在人類多種腫瘤組織中高表達，其表達水平與腫瘤的發(fā)生、轉移及患者預后密切相關，periostin的表達水平與臨床診斷及預后密切相關，有望成為腫瘤標志蛋白或腫瘤治療靶標。

periostin； 腫瘤； 轉移

Periostin最初在鼠成骨細胞中發(fā)現(xiàn)，被命名為成骨細胞特異因子-2(osteoblast-specific factor-2，OSF-2)，后發(fā)現(xiàn)該蛋白多表達于骨膜和牙周組織，又改稱為periostin。早期研究發(fā)現(xiàn)periostin具有調(diào)節(jié)成骨細胞黏附和分化的功能[1]。目前，對periostin的關注主要集中在兩個不同的領域:一個是periostin在心臟瓣膜發(fā)育中的作用以及參與多種缺血性心臟病的病理生理過程[2]；另一個是periostin在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究[3-4]。近年來，“種子-土壤”腫瘤發(fā)生理論受到高度關注，periostin在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用引起了學者們的廣泛關注[5-8]。本文就periostin與腫瘤的研究新進展作一綜述。

1 Periostin的分子結構特點

人類periostin位于13q13.3，與βig-h3和fasciclin I高度同源[9]，由氨基端(N-末端)、一個富含半胱氨酸區(qū)(EMI)， 四個同源性重復區(qū)(fasciclin-1,FAS-Ⅰ)及易變的C-末端構成[10](圖1)。N端序列高度保守，含有一個信號肽序列，提示其可能為一個分泌蛋白，同時N-末端還可以通過FAS-Ⅰ區(qū)結合細胞膜表面的膜聯(lián)蛋白從而激活下游的信號通路而發(fā)揮生理功能。富含半胱氨酸的EMI區(qū)則促進了periostin蛋白多聚體的形成，可能與蛋白-蛋白相互作用相關。4個同源性重復區(qū)與昆蟲蛋白fasc ic linⅠ ( FAS-Ⅰ )具有同源性,可能與細胞粘附相關。C-末端是periostin中最富于變化的區(qū)域，它包含蛋白水解酶的剪切位點，其mRNA 在轉錄水平可進行選擇性剪切，產(chǎn)生多種亞型。Hoersch等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)外顯子的剪切具有物種特性，目前，報道的人類組織中periostin共有8種同源異構體，periostin 同源異構體的表達方式也是其生物功能的基礎，被認為與某些腫瘤的發(fā)生有關[12]。

圖1 Periostin的結構域

2 Periostin與腫瘤的關系

近年來大量研究發(fā)現(xiàn)periostin在正常組織與腫瘤組織中的表達有顯著差異，多方面研究顯示periostin能促進腫瘤的生長、侵襲和轉移，大量的臨床病理資料也提示periostin的表達水平與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關，是一種惡性腫瘤侵襲和轉移相關基因[13-15]。

Sasaki H等[16]研究發(fā)現(xiàn)periostin在非小細胞肺癌的間質(zhì)高表達，且表達水平與患者的預后密切相關。研究者在檢測92例非小細胞肺癌病人血清中periostin含量后，發(fā)現(xiàn)高表達periostin的患者存活率明顯低于低表達患者[17]，提示血清中的periostin水平可以作為非小細胞肺癌的預后指標。同樣，運用免疫組化檢測非小細胞肺癌腫瘤組織中periostin的表達時發(fā)現(xiàn)periostin的表達水平與腫瘤體積、腫瘤分期及患者預后成正相關，與組織中微血管、微淋巴管的形成也密切相關[18-19]。Hong等[20]將periostin轉染至A549細胞，結果發(fā)現(xiàn)POSTN過表達可促進A549細胞增殖與遷移，N-鈣連蛋白的mRNA表達增加而E-鈣連蛋白的mRNA 表達減少，提示periostin可能是通過促進腫瘤上皮間充質(zhì)轉化(EMT)來促進腫瘤的侵襲和轉移的[21]。

Shao等[22]用基因芯片和蛋白印跡等方法對乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細胞和乳腺癌間質(zhì)細胞均能分泌periostin，動物實驗發(fā)現(xiàn)過表達periostin的乳腺癌MDA-MB-231細胞形成的移植瘤體積更大，瘤組織內(nèi)的血管密度也更高。Zhang等[23]在研究中也發(fā)現(xiàn)periostin在乳腺癌組織中的表達較正常乳腺組織高，其增高程度與腫瘤TNM分期成正相關。Puglisi等[24]運用免疫組化方法檢測乳腺癌組織切片中periostin的表達，發(fā)現(xiàn)periostin主要定位于腫瘤間質(zhì)和腫瘤細胞胞質(zhì)，并且periostin的表達水平與腫瘤體積、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)及孕酮受體密切相關。以上研究結果提示periostin能促進乳腺癌組織的生長和血管生成。

Li等[25]在對結腸癌研究中發(fā)現(xiàn)periostin在腫瘤組織中的表達水平顯著高于正常組織，臨床資料分析顯示periostin的表達與腫瘤體積、臨床分期、轉移及預后密切相關。kikuchi等[26]對結腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)periostin主要在腫瘤周圍基質(zhì)細胞和腺周細胞表達，提示periostin是由間質(zhì)細胞分泌的，它的高表達可以促進結腸癌的轉移。研究發(fā)現(xiàn)periostin促進結腸癌細胞轉移的機制一方面可以通過αⅤβ3膜聯(lián)蛋白介導的Akt/PKB(蛋白激酶B，protein kinase B,PKB)通路抑制腫瘤細胞的凋亡、促進血管內(nèi)皮細胞的存活、血管的生成來促進腫瘤的生長和轉移[27]，另一方面可以通過PI3K/Akt/Survivin通路促進腫瘤細胞抵抗化療活性來促進腫瘤的生長[4]。

Kanno等[28]對periostin在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用的研究中發(fā)現(xiàn)periostin主要由胰腺星形細胞(PSCs)分泌。Periostin對胰腺癌細胞的作用具有雙向性，低濃度的periostin可以抑制胰腺癌細胞的侵襲、轉移，間質(zhì)表皮轉化(MET)；而高濃度的periostin則促進胰腺癌細胞的遷移。Ben等[29]研究發(fā)現(xiàn)periostin主要是通過與膜聯(lián)蛋白α6β4結合促進FAK的磷酸化，活化PI3K/Akt通路促進腫瘤細胞的生長來促進胰腺癌細胞的轉移。因此，periostin可通過調(diào)節(jié)胰腺癌的腫瘤微環(huán)境來促進胰腺癌細胞的增殖、生存和侵襲；periostin的表達與胰腺癌侵襲、轉移和預后密切相關。

Karlan等[30]對152例卵巢癌患者血清、20例正常人血清進行了基因分析，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者血清中periostin/TGFβ1表達明顯高于正常人，且高表達periostin/TGFβ1的患者生存率顯著低于正常人。Tian等[31]用蛋白質(zhì)組學方法檢測不同類型的卵巢癌組織的蛋白表達，發(fā)現(xiàn)periostin在大多數(shù)類型的卵巢癌組織中高表達。Zhu等[32]的研究發(fā)現(xiàn)periostin可以抑制腫瘤細胞的凋亡，增加腫瘤血管形成，促進腫瘤的轉移；periostin的高表達還與低的生存率、較晚的臨床分期和腫瘤復發(fā)有關。

課題組成員通過蛋白質(zhì)組學技術首次發(fā)現(xiàn)periostin在鼻咽癌間質(zhì)高表達，且periostin的高表達與鼻咽癌的臨床分期、淋巴結轉移、患者的預后密切相關，進一步的體外實驗表明periostin可以促進鼻咽癌細胞的侵襲和遷移[14]。Luo等[33- 34]在對鼻咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞的標志物乙醛脫氫酶1(ALDH1)的表達與periostin的表達密切相關，ALDH1的高表達與淋巴侵襲、T分型、M分型、臨床分期、患者的低生存率高度相關，提示periostin可能通過參與調(diào)節(jié)ALDH1參與鼻咽癌的發(fā)生和發(fā)展。

Periostin與其他腫瘤的相關性也有不少報道。膽管癌中periostin主要由相關的成纖維細胞分泌，periostin的表達和淋巴結轉移及預后密切相關[35]。在肝細胞癌中，periostin高表達與腫瘤的轉移潛能、血管再生、預后相關，血清periostin水平可以作為一個獨立的預后因素[36]。通過體外重組的periostin的研究發(fā)現(xiàn)，periostin可以通過與癌細胞表面的αⅤβ3膜聯(lián)蛋白結合，激活AKt/PKB信號通路來促進細胞的增殖和侵襲，但ERK(細胞外調(diào)節(jié)蛋白，extracellular regulated protein)信號途徑并未參與其中[37]。近年來periostin與口腔癌關系的研究報道增多[38-39]， periostin在癌組織中的表達與口腔癌的侵襲、轉移和血管密度密切相關[40]。

大量研究發(fā)現(xiàn)periostin作為一種間質(zhì)蛋白，主要從以下幾方面促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移：(1)通過與膜聯(lián)蛋白受體結合，激活Akt通路，抑制腫瘤細胞的凋亡來促進腫瘤的生長。(2)通過促進腫瘤血管的生成來促進腫瘤的生長。(3)通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。(4)通過EMT來促進腫瘤的發(fā)展。 (5)通過維持腫瘤干細胞的活性來促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3 展望

近年來，對periostin在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用的研究越來越多，已取得了較大進展，為腫瘤的診斷和治療提供了一個新的靶點。研究結果已顯現(xiàn)periostin具有促進腫瘤生長、侵襲和轉移的作用，但其具體的分子機制仍未能闡明，其如何促進癌細胞生長和轉移以及與間質(zhì)細胞的相互作用仍需進一步探討。因此，有關periostin 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用的研究還有很長的路要走。

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*通訊作者，E-mail:meixiangle@163.com.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.02.028

2015-10-30；

2016-01-28

國家自然科學基金項目(81072199) (Project of National Natural Science Foundation of China,81072199).研究生創(chuàng)新課題(2015XCX35)，湖南省高層次衛(wèi)生人才“225”工程項目基金.

R73.3

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蔣湘蓮)