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(南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南 衡陽 421001)

·文獻綜述·

Notch信號通路在相關(guān)疾病中的研究進展

唐凱玲，龍鼎新*

(南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南 衡陽 421001)

Notch信號通路在進化上高度保守的一條轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，調(diào)控細胞的發(fā)育、增殖和分化等。Notch信號通路參與多種疾病過程，如腫瘤發(fā)生，神經(jīng)退行性疾病，遺傳性疾病等，調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等生理功能。本文進一步闡述Notch信號通路在腫瘤，阿爾茨海默癥，動脈粥樣硬化等疾病中的作用。

Notch信號通路； 腫瘤； 神經(jīng)系統(tǒng)； 免疫系統(tǒng)； 心血管系統(tǒng)； 遺傳疾病

Notch信號已經(jīng)發(fā)現(xiàn)近一個世紀，最早是在果蠅研究中發(fā)現(xiàn)的一種基因，其功能的異?？蓪?dǎo)致翅膀鋸齒狀缺口。Notch信號通路在進化上高度保守，廣泛存在于無脊椎動物和脊椎動物中。近年來，Notch成為發(fā)育學(xué)、細胞生物學(xué)、免疫學(xué)、血液學(xué)、腫瘤學(xué)等多個領(lǐng)域的研究熱點之一，Notch信號參與許多疾病的發(fā)生與發(fā)展過程。本文就Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在相關(guān)疾病中的研究進展作一回顧。

1 Notch的結(jié)構(gòu)特點和功能

在哺乳動物中Notch家族主要有4種受體Notch1～4和5種配體(Dll-1，Dll-3，Dll-4，Jagged-1和Jagged-2)均屬于單次跨膜蛋白。Notch信號的活化主要通過配體對受體激活后，經(jīng)過兩次裂解，釋放胞內(nèi)段NICD，轉(zhuǎn)運到核內(nèi)與DNA連接蛋白結(jié)合并使之活化，激活 Hes家族、Myc和p21等靶基因的轉(zhuǎn)錄，進而發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)。

Notch分子分為胞內(nèi)和胞外段。Notch胞外區(qū)由10～36個表皮生長因子(EGF)樣重復(fù)序列(參與配體間相互作用)，3個富含半胱氨酸Lin-12-Notch重復(fù)序列(LNR)組成和1個含異二聚體結(jié)構(gòu)域(HD)，此區(qū)域調(diào)控Notch胞內(nèi)與胞外相互作用。Notch胞內(nèi)段包括一個RAM結(jié)構(gòu)域， 6～7錨蛋白(ANK)樣重復(fù)序列，兩個核定位序列(NLS)，一個脯氨酸-谷氨酸-絲氨酸-蘇氨酸富集區(qū)(PEST)序列和轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(TAD)[1]。新合成的Notch需經(jīng)高爾基體通過Furin樣轉(zhuǎn)化酶酶剪切(S1)，形成一個胞外區(qū)和一個含跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)片段，這兩個片段結(jié)合在一起形成非共價異源二聚體。運輸至細胞表面前，Notch經(jīng)過進一步糖基化修飾，形成成熟Notch(圖1)。

圖1 Notch結(jié)構(gòu)示意圖

經(jīng)典Notch激活途徑，是通過細胞與細胞間的相互作用，受體與配體(Delta或Jagged)結(jié)合，Notch再經(jīng)過兩步水解，激活Notch信號通路。第一步水解是在配體和受體結(jié)合后，由金屬蛋白酶腫瘤壞死因子α-轉(zhuǎn)化酶(TACE)，如ADAM17，在胞外區(qū)酶解Notch受體，第二步水解是在跨膜區(qū)中近胞膜內(nèi)位點，經(jīng)γ-分泌酶/早老素(presenilin-1)水解，釋放Notch胞內(nèi)段NICD。

經(jīng)過兩次水解，釋放Notch活化形式NICD轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)，通過RAM區(qū)和ankyrin重復(fù)序列與DNA結(jié)合蛋白CSL(RBP-J,CBF-1，Su(H),LAG-1)相互作用，調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄因子表達水平[2]。在核內(nèi)NICD與RBP-J結(jié)合并吸引MAML-1，轉(zhuǎn)錄輔助因子形成轉(zhuǎn)錄活化因子，激活Notch下游靶基因， HES和HERP活化，編碼核堿螺旋-環(huán)螺-旋(bHLH)蛋白，繼續(xù)調(diào)控下游基因的表達，發(fā)揮生物學(xué)功能[3]。Notch信號通路參與細胞發(fā)育，增殖，分化，凋亡和粘附等，還調(diào)控多種腫瘤發(fā)生，神經(jīng)退行性疾病，免疫系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)功能調(diào)控以及遺傳性疾病等生理病理過程。

2 Notch信號通路與腫瘤

近年來研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路失調(diào)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在很多腫瘤中發(fā)現(xiàn)Notch信號通路異?；罨?，表達量升高。最早發(fā)現(xiàn)Notch信號通路與腫瘤的聯(lián)系是在人類T細胞性急性淋巴母細胞白血病(T cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL)基因突變或染色體異位研究中證實的。在T-ALL中發(fā)現(xiàn)t(7;9)(q34;q34.3)染色體異位，這個位于9號染色體的突變發(fā)現(xiàn)與果蠅Notch1基因同源，在超過50%的T-ALL中存在Notch1突變，主要集中在編碼HD和PEST結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致NIC1降解減少，聚集過多致Notch1處于異?；罨?。乳腺癌的研究中，通過建立小鼠乳腺癌模型，發(fā)現(xiàn)鼠乳腺腫瘤病毒插入Notch4基因位點，使得Notch4異常表達導(dǎo)致激活Notch信號通路，誘導(dǎo)腫瘤形成。研究還發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌細胞系中Notch1表達水平比正常人高，而Myc作為Notch1的作用靶基因，其表達量增加，誘導(dǎo)小鼠腫瘤發(fā)生[4]。Notch1 ICD過度表達，還可能通過抑制細胞凋亡促進乳腺癌的發(fā)生。乳腺癌病人中還發(fā)現(xiàn)在高表達Notch1和Jagged1比低表達的預(yù)后更差[5]。神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，Notch1和其配體Dll-1，Jagged1表達量都存在不同程度的升高。在敲低Notch1或者Dll-1的神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型小鼠中，顯示存活時間比對照組顯著延長[6]。越來越多研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路與多種信號通路存在相互作用，如Wnt,AKT/PI3K,NF-κB等信號通路，與腫瘤的形成發(fā)展聯(lián)系密切。

雖然在很多Notch信號通路與腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)它主要發(fā)揮促癌作用，但是由于Notch信號通路的多樣復(fù)雜性，其在不同起源的腫瘤或者同一腫瘤的不同階段，可能發(fā)揮著不同的作用，如在皮膚癌，宮頸癌，甲狀腺癌等中為抑癌作用[7]。

3 Notch信號通路與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Notch信號通路參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。Notch信號通路調(diào)控神經(jīng)干/祖細胞的增殖分化，活化Notch信號通路促進神經(jīng)干細胞增殖，而阻斷通路神經(jīng)干細胞分化增多[8]。Notch信號通路對不同神經(jīng)細胞發(fā)育存在雙向選擇，Notch信號通路通過抑制神經(jīng)元細胞，而星形膠質(zhì)細胞增多[9]。在神經(jīng)元膠質(zhì)細胞中，Notch信號通路可促進向星形膠質(zhì)細胞分化而抑制寡突膠質(zhì)細胞的分化[10]。Notch信號通路還參與神經(jīng)再生過程。研究發(fā)現(xiàn)Notch信號通路還與軸突和樹突生長密切相關(guān)，星形膠質(zhì)細胞可以通過Jagged1介導(dǎo)Notch途徑負性調(diào)控神經(jīng)生長[11]。

越來越多的研究表明，Notch信號通路的異常與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生有關(guān)[12]。在阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)中，患者大腦中Notch1水平比正常人顯著升高。與阿爾茨海默癥(AD)密切相關(guān)的早老素(PS)，證明也參與Notch信號通路調(diào)控，是γ-分泌酶家族成員，能特異性切割β淀粉樣前體蛋白(APP)，最終形成β-淀粉樣蛋白(Aβ)，即老年斑(SP)主要成分，是AD主要病理變化之一[13]。同時研究表明在AD中， tau有著異常堆積，伴隨著Notch-1高表達，提示tau與Notch-1存在聯(lián)系，與AD的神經(jīng)病變有關(guān)。由于早老素/γ-分泌酶功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致Notch信號通路的異常調(diào)節(jié)，造成神經(jīng)退行性病變，可能與AD發(fā)生有關(guān)。同時Notch信號通路也參與小膠質(zhì)細胞的活化調(diào)控，而在AD中發(fā)現(xiàn)存在小膠質(zhì)細胞異常反應(yīng)，釋放的神經(jīng)炎癥因子也是AD的重要發(fā)病機制。研究表明阻斷Notch信號通路，可改變小膠質(zhì)細胞極化，可觀察到神經(jīng)元丟失減少現(xiàn)象[14]。

研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血損傷中，Notch信號是上調(diào)的。腦缺血后，Notch誘導(dǎo)損傷后的神經(jīng)再生。使用γ-分泌酶抑制物(γGSI)和Notch功能缺失模型，已經(jīng)證實Notch信號通路可誘導(dǎo)小神經(jīng)膠質(zhì)細胞免疫反應(yīng)，而小膠質(zhì)細胞免疫反應(yīng)激活，釋放神經(jīng)炎癥因子，對神經(jīng)元造成進一步損傷[15]。同樣，在另一個研究中表明Notch1直接參與膠質(zhì)細胞形成，在梗死周圍區(qū)域有助于細胞侵襲。但是在低氧缺血中，Notch激活是一個關(guān)鍵過程，促進神經(jīng)干細胞增殖。在低氧條件下，通過配體過表達，Notch信號通路激活。在正常生理條件下神經(jīng)干細胞在SGZ和SVZ中是靜息狀態(tài)，但是在發(fā)生損傷之后，Notch被激活，神經(jīng)干細胞增殖。這種再生潛力，是隨年齡增長而降低。在使用具有神經(jīng)毒性的紅藻氨酸作用1周，Notch依賴的神經(jīng)干細胞出現(xiàn)增殖，主要以星形膠質(zhì)細胞為主。在大腦低氧缺血損傷時外源性Jagged1的應(yīng)用可促進神經(jīng)發(fā)生潛力在發(fā)生瘢痕損傷中，對神經(jīng)再生和神經(jīng)元更新是有利影響。近年來還有研究發(fā)現(xiàn)通過異氟烷預(yù)處理可誘導(dǎo)Notch信號，介導(dǎo)神經(jīng)保護作用在局灶性缺血中。所以Notch信號通路在腦缺血性損傷中的作用是保護還是抑制，研究結(jié)果存在爭議。

4 Notch信號通路與免疫系統(tǒng)疾病

Notch信號通路不僅介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，還參與造血祖細胞，淋巴細胞增殖，發(fā)育以及免疫反應(yīng)過程[16]。在Notch1缺陷突變和RBP-JK(CBF1)缺陷突變小鼠中，造血轉(zhuǎn)錄因子SCL,Lmo2,GATA-1,GATA-2,和Runx1表達量減少。此外，NICD-RBP-jk復(fù)合物介導(dǎo)GATA-2基因啟動和調(diào)控GATA-2表達[17]。還有，Jagged1表達減少將直接影響GATA-2表達和在AGM 中的造血功能[18]。過表達NICD或Jagged1將激活Notch信號通路，增強HSCs更新能力，維持未分化細胞狀態(tài)[19]。但是也有研究證明Notch信號通路并非是HSC自我更新所必須的，在Notch1或RBP-JK基因敲除小鼠中，除了T淋巴細胞出現(xiàn)缺陷，其他造血細胞發(fā)育正常。同時在Notch1/Jagged1條件敲除小鼠中，也并沒有發(fā)現(xiàn)HSCs更新能力和分化情況的異常[20]。

Notch1和RBP-jk基因敲除小鼠，胸腺中T細胞早期發(fā)育停滯，產(chǎn)生異常B細胞。在小鼠中移植過表達NICD骨髓細胞,出現(xiàn)非依賴胸腺的未成熟T細胞和B細胞發(fā)育阻滯[21]。說明Notch信號通路對T/B細胞的分化具有調(diào)控作用[22]。過表達NICD，激活Notch信號通路，增加CD8SP細胞比例，降低CD4SP細胞數(shù)[23]。但也有研究顯示，過表達NICD，對這兩種細胞比例沒有影響，但可促進DP細胞向CD4SP和CD5SP細胞發(fā)育。在Notch1和RBP-jk基因敲除小鼠中，CD4和CD8SP細胞正常，未出現(xiàn)異常[24]。需要更進一步的研究探索這種差異。

5 Notch信號通路與心血管系統(tǒng)疾病

近十年來，很多研究發(fā)現(xiàn)Notch信號通路在心血管發(fā)育中有著重要作用，并且與許多心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有聯(lián)系。當老鼠胚胎發(fā)生Notch1或Notch1和Notch4突變，Notch信號減弱，出現(xiàn)動脈缺陷和胚胎死亡[25]。同樣在人出生后和成年時期，Notch1，2和4以及其配體Dll1，4和Jagged-1，-2在血管內(nèi)皮細胞的表達調(diào)節(jié)血管生成。研究發(fā)現(xiàn)VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)與Notch信號存在相互調(diào)控關(guān)系，在VEGF存在時，Notch 信號限制管腔的擴大和血管萌芽從而抑制血管新生，而抑制Notch 信號可誘發(fā)內(nèi)皮細胞增生[26]。除了調(diào)節(jié)血管生成外，Notch信號在維持內(nèi)皮細胞完整性中起著重要作用，如炎癥和缺血時，抑制內(nèi)皮細胞凋亡。在體外實驗中，TNF-α作用于內(nèi)皮細胞，會導(dǎo)致Notch信號減弱和凋亡。在心力衰竭病人中，Notch失調(diào)可能導(dǎo)致人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)凋亡，這些患者血清中TNF-α越高，疾病越嚴重[26]。在缺血情況下，VEGF-A調(diào)控內(nèi)皮細胞增殖，侵襲和凋亡。當用γ-secretase 抑制劑阻斷Notch通路，內(nèi)皮細胞在無血清培養(yǎng)條件中，VEGF-A無抑制凋亡作用，提示Notch信號活化對VEGF-A發(fā)揮生物學(xué)功能有著重要作用[27]。

Notch信號通路由于在內(nèi)皮細胞中發(fā)揮重要生物學(xué)功能作用，其在動脈粥樣硬化(AS)形成起始階段有重要影響，激活的巨噬細胞加劇粥樣斑塊的炎癥反應(yīng)和斑塊的不穩(wěn)定性。大量實驗表明，炎癥因子激活巨噬細胞中的Notch途徑，誘導(dǎo)一氧化氮合酶(iNOS)、PTX3和Id1基因表達，加劇AS病變[28]。在載脂蛋白E缺陷的AS小鼠模型中，以DAPT阻斷Notch信號激活，發(fā)現(xiàn)減少斑塊的形成，抑制AS 病變中巨噬細胞的活性[29]。類似發(fā)現(xiàn)，在低密度脂蛋白受體缺陷小鼠中使用DII4拮抗劑阻斷Dll4-Notch信號，動脈粥樣硬化減弱，減少斑塊鈣化，改善胰島素抵抗，降低的脂肪堆積的作用。血管平滑肌細胞(VSMC)增殖，遷移，基質(zhì)分泌和凋亡也有助于動脈粥樣硬化形成，體外實驗中，激活Notch1，3 信號，促使VSMC細胞增殖，抑制其凋亡[29]。Notch信號通路還參與心臟的發(fā)育，在一些遺傳性疾病，如 Alagille綜合征，主動脈瓣狹窄，和左室流出道缺陷中存在Notch突變[30]。

6 Notch信號通路與遺傳性疾病

常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoence Phalopathy,CADASIL)，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)TIA發(fā)作，血管性癡呆，缺血性腦卒中等。CADASIL主要致病基因為Notch3，其中大部分變異發(fā)生在胞外域EGF樣重復(fù)序列中，影響到EGF-R中保守半胱氨酸，主要是引起血管內(nèi)皮平滑肌細胞Notch3構(gòu)象改變，導(dǎo)致Notch信號通路發(fā)生異常[18,31]。在Alzheimer 氏病有一定的家族性，研究發(fā)現(xiàn)也與基因突變有關(guān)聯(lián)，其中與早老素(presenilin-1、2)基因遺傳突變密切相關(guān)[32]。PS同時也參與Notch信號通路調(diào)控作用。

7 展 望

Notch信號通路在進化上高度保守，廣泛存在于無脊椎動物和脊椎動物中。隨著近年來的研究，對Notch信號通路了解越來越深入。Notch信號通路不僅與細胞增殖，與細胞命運決定中起關(guān)鍵作用，而它在其他領(lǐng)域的作用不斷被發(fā)現(xiàn)。Notch信號通路參與多種生理病理過程，其中一些分子的突變與缺失與很多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Notch信號通路還與其他信號通路相互調(diào)節(jié)，共同發(fā)揮作用，是多條信號通路的交匯點之一，Notch信號通路更加多樣性復(fù)雜性，其與疾病發(fā)生的某些分子機制還不太明確，有待進一步探討。但是，Notch信號通路在多種疾病中的重要作用，使其成為新的藥物作用靶點。隨著研究的深入，進一步闡明Notch信號通路在疾病中的分子機制，Notch作為新的藥物靶點具有廣闊的應(yīng)用前景。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.02.027

2015-11-30；

2016-02-18

國家自然科學(xué)基金(81172712)；南華大學(xué)博士啟動基金(2010XQD19).

*通訊作者，E-mail:dxlong99@163.com

Q7

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蔣湘蓮)