β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識編寫委員會

●述 評

β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識

β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識編寫委員會

1 概述

革蘭陰性菌是我國細菌感染性疾病最常見的病原體。近年來，革蘭陰性菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性不斷增加，最重要的耐藥機制是細菌產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能夠抑制大部分β-內(nèi)酰胺酶，恢復β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性。因此，β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑在臨床抗感染中的地位不斷提升，已成為臨床治療多種耐藥細菌感染的重要選擇。目前我國臨床使用的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的種類和規(guī)格繁多，臨床醫(yī)師對該類合劑的特點了解不夠，臨床不合理使用問題較突出。為規(guī)范β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的臨床應用，延緩其耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，特制定本共識。

2 主要β-內(nèi)酰胺酶及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

β-內(nèi)酰胺酶是由細菌產(chǎn)生的能水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的一大類酶。β-內(nèi)酰胺酶種類繁多，有多種分類方法，最主要的分類方法有根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法（Bush分類法），將β-內(nèi)酰胺酶分為青霉素酶、廣譜酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、頭孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學分類法（Ambler分類法），將β-內(nèi)酰胺酶分為絲氨酸酶和金屬酶。目前引用較多的是基于上述2種方法建立的分類方法。見表1。

表1 β-內(nèi)酰胺酶的分類和3種主要酶抑制劑的作用

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）是由質(zhì)粒介導的能水解青霉素類、頭孢菌素及單環(huán)酰胺類等β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺酶，其對碳青霉烯類和頭霉素類水解能力弱。這類酶可被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。ESBLs主要由腸桿菌科細菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌最為常見。到目前為止，全世界共發(fā)現(xiàn)了200余種ESBLs。根據(jù)編碼基因的同源性，ESBLs可分為TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大類型[1]。

頭孢菌素酶（AmpC酶）通常是由染色體介導，對第一、二、三代頭孢菌素水解能力強，但其對碳青霉烯類抗生素和第四代頭孢菌素的水解能力弱，克拉維酸不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制頭孢菌素酶作用強。該酶主要存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、粘質(zhì)沙雷菌屬和摩根菌屬等細菌。染色體介導的頭孢菌素酶可以被β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導和選擇。近年來，質(zhì)粒介導的頭孢菌素酶陸續(xù)被報道，主要出現(xiàn)于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及沙門菌屬細菌中，常呈持續(xù)高水平表達，可通過質(zhì)粒廣泛傳播。根據(jù)其與染色體介導的頭孢菌素酶的同源性，可分為CMY-2組、CMY-1組、MIR-1/ACT-1組、DHA-1組和ACC-1組等[2]。

碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類抗生素的一大類β-內(nèi)酰胺酶，分別屬于Ambler分子分類中的A類、B類和D類酶。A類、D類為絲氨酸酶，B類為金屬酶，以鋅離子為活性中心[3-4]。

A類碳青霉烯酶可以由染色體介導，也可由質(zhì)粒介導，前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年來腸桿菌科細菌尤其是肺炎克雷伯菌對包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要機制，我國最常見的是KPC-2，其對頭孢吡肟和頭孢他啶的水解能力較弱[5-6]。A類碳青霉烯酶可部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制[2]。

D類碳青霉烯酶（OXA酶）對苯唑西林水解活性強，主要見于不動桿菌屬細菌。包括OXA-23、OXA-24/ OXA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。目前臨床應用的酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用，且不同OXA酶對碳青霉烯類抗生素水解活性不相同，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同[7]。

B類碳青霉烯酶（金屬酶）能滅活青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生素，但對氨曲南水解活性弱，不能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，可被EDTA或巰基類化合物抑制。常見于銅綠假單胞菌、不動桿菌屬細菌和腸桿菌科細菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等[4，8]。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能抑制細菌產(chǎn)生的大部分β-內(nèi)酰胺酶，常與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，能使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護β-內(nèi)酰胺抗生素的抗菌作用。臨床上常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦，三者均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競爭性抑制劑[9]。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)很大程度上解決了β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥問題（表1）。

3 主要β-內(nèi)酰胺酶的流行情況

CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)和國家衛(wèi)計委細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，近8年來我國ESBLs在大腸埃希菌的發(fā)生率在50%～60%，大腸埃希菌所產(chǎn)ESBLs基因型90%以上為CTX-M型，各地區(qū)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌CTX-M型分布有一定差異。產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對碳青霉烯類抗生素、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率均低于15%。肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的ESBLs基因型情況與大腸埃希菌相似，以CTX-M型為主。據(jù)國家衛(wèi)計委細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)分析，2013年我國各地區(qū)肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率介于15.9%～46.7%，而CHINET監(jiān)測16家三甲醫(yī)院2013年肺炎克雷伯菌ESBLs檢出率為31.8%。產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率分別為6.0%、17.8%和23.5%[10-12]。

據(jù)2013年CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素耐藥超過10.0%。我國腸桿菌科中流行的碳青霉烯酶為KPC-2，在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細菌中均有發(fā)現(xiàn)，流行地區(qū)包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多個省市。由于產(chǎn)KPC-2的菌株常常同時產(chǎn)ESBLs和（或）AmpC酶，甚至同時合并有外膜蛋白缺失，常表現(xiàn)為廣泛耐藥或全耐藥。CHINET近5年數(shù)據(jù)顯示，我國碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌檢出率從2008年的49.3%上升至2013年的62.8%，產(chǎn)碳青霉烯酶OXA-23是介導鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機制[10，13]。

4 主要β-內(nèi)酰胺酶的檢測及耐藥表型

根據(jù)不同β-內(nèi)酰胺酶水解底物范圍、活性及對酶抑制劑抑酶活性的差異，建立了多種β-內(nèi)酰胺酶表型檢測方法，其對臨床合理選用抗菌藥物有重要的參考價值，但其檢測結(jié)果易受多種因素的影響，必要時可采用分子生物學技術(shù)進一步確認酶的類型。

4.1 ESBLs的檢測 目前實驗室通常采用CLSI推薦的ESBLs初篩和表型確證試驗，也可采用三維試驗、Etest條、雙紙片協(xié)同試驗、自動化儀器等[14]。ESBLs種類繁多，耐藥表型不一，國內(nèi)大腸埃希菌和克雷伯菌中主要流行CTX-M型，通常對頭孢噻肟和頭孢曲松耐藥，部分菌株可對頭孢他啶體外敏感，對碳青霉烯類抗生素、含酶抑制劑復合制劑頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦敏感率高[10]。

4.2 AmpC酶的檢測 實驗室沒有常規(guī)開展AmpC酶的檢測，其檢測方法主要有頭孢西丁三維試驗、AmpC酶紙片法、頭孢西丁瓊脂法等，也可以硼酸（30μg/ml）為抑制劑，采用類似于美國臨床和實驗室標準化委員會（CLSI）推薦的ESBLs檢測方法和判斷標準。產(chǎn)AmpC酶菌株的典型耐藥表型為頭孢吡肟敏感、頭孢西丁耐藥，部分菌株可同時產(chǎn)ESBLs，造成第四代頭孢菌素頭孢吡肟耐藥，僅對碳青霉烯類抗生素敏感?？死S酸與三代頭孢菌素或氨曲南對產(chǎn)頭孢菌素酶細菌無協(xié)同作用[15]。

4.3 碳青霉烯酶的檢測 碳青霉烯酶的表型檢測方法主要有兩種：改良Hodge試驗和EDTA協(xié)同試驗。改良Hodge試驗不能區(qū)分碳青霉烯酶類型，主要用于檢測腸桿菌科細菌中的碳青霉烯酶，對KPC酶靈敏度和特異性較高，對金屬酶會出現(xiàn)假陰性，菌株如高產(chǎn)ESBLs或AmpC酶合并外膜孔蛋白丟失，改良Hodge試驗也會出現(xiàn)假陽性[14]。EDTA協(xié)同試驗用于檢測金屬酶，以EDTA作為抑制劑，美羅培南或亞胺培南作為指示藥物，采用類似于CLSI推薦的ESBLs檢測方法和判斷標準[16]。產(chǎn)碳青霉烯酶菌株往往對碳青霉烯類抗生素耐藥，對目前臨床使用的含酶抑制劑復合制劑、廣譜頭孢菌素也常表現(xiàn)為耐藥。

5 β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的組成原則

β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成合劑必須考慮組方和配比的合理性。基本組成原則如下：（1）β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥代動力學特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，兩者在體內(nèi)的有效濃度能共同維持足夠的作用時間，以發(fā)揮更好的協(xié)同殺菌效果。（2）β-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑組方后毒理學試驗表明合劑與單藥相比毒性未顯著增加，并且臨床研究結(jié)果顯示聯(lián)合后不良反應無明顯增加。（3）母體和酶抑制劑均需適當劑量。在已上市的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑基礎(chǔ)上增加新配比的品種，必須有充足理由說明現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床需要，臨床前和臨床研究結(jié)果證明新配比合劑與已上市配比合劑相比，在有效性或安全性上具有臨床價值的明顯優(yōu)勢和（或）新配比合劑有特殊適應證范圍等。

目前國內(nèi)外臨床上應用的主要β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑包括：（1）阿莫西林/克拉維酸（針劑5∶1，口服4∶1或2∶1）；（2）替卡西林/克拉維酸（15∶1）；（3）氨芐西林/舒巴坦（2∶1）；（4）頭孢哌酮/舒巴坦（2∶1或1∶1）；（5）哌拉西林/他唑巴坦（8∶1）。數(shù)據(jù)來源于各產(chǎn)品說明書及相關(guān)文獻報道，此5種復合制劑的配方符合抑制劑合劑組成的原則、有詳細的藥物代謝動力學數(shù)據(jù)（表2）、詳實的體外藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)及豐富的臨床使用數(shù)據(jù)，成為臨床抗感染治療的重要選擇。

6 主要β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑特點

主要β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑共同的特點：（1）除舒巴坦對不動桿菌屬有很強抗菌活性外，其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑僅具有微弱的抗菌作用；（2）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對多數(shù)質(zhì)粒介導的β-內(nèi)酰胺酶有較強抑制作用，與阿莫西林、氨芐西林、哌拉西林、替卡西林、頭孢哌酮等聯(lián)合后可保護上述抗生素不被細菌產(chǎn)生的滅活酶水解；（3）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不增強與其配伍藥物對敏感細菌或非產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥細菌的抗菌活性；（4）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用主要取決于其β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜和抗菌活性；（5）β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑中兩藥的藥代動力學性質(zhì)相近，具協(xié)同抗菌作用；（6）兩藥聯(lián)合應用后不良反應無明顯增加。

表2 β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑藥代動力學參數(shù)

5種主要的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌活性有一定差異，表現(xiàn)在：（1）氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸對腸桿菌科細菌抗菌活性總體不如替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，尤其對非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨芐西林/舒巴坦對不動桿菌有較強抗菌活性；（2）替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦均有較強的抗假單胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦對嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對不動桿菌活性差；（3）哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對腸桿菌屬細菌抗菌活性強，但產(chǎn)染色體介導的頭孢菌素酶的腸桿菌科治療期間可能因選擇出高產(chǎn)AmpC酶菌株而導致耐藥發(fā)生；（4）氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感革蘭陽性菌感染的治療，但替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦不作為單純革蘭陽性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦對腸球菌無抗菌活性。5種藥物詳細的抗菌活性見表3。

表3 β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑抗菌作用

7 主要β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應用

7.1 主要酶抑制劑合劑在常見革蘭陰性菌感染治療中的地位 根據(jù)CHINET的耐藥監(jiān)測結(jié)果，我國大型教學醫(yī)院臨床分離菌中約70%為革蘭陰性菌，在革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌分離比例約60%，非發(fā)酵菌比例約40%，其中常見的為大腸埃希菌、克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌[13]。

7.1.1 在鮑曼不動桿菌感染中的作用[17]舒巴坦、頭孢派酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸等對不動桿菌均有潛在抗菌活性，藥敏結(jié)果提示敏感時均可以使用。2012年CHINET監(jiān)測顯示不動桿菌對頭孢派酮/舒巴坦耐藥率33%，對哌拉西林/他唑巴坦耐藥率58.3%，替卡西林/克拉維酸耐藥率74.9%。2010年CHINET監(jiān)測顯示不動桿菌對氨芐西林/舒巴坦耐藥率57.1%。頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌存在協(xié)同抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨芐西林/舒巴坦。因舒巴坦存在較強的不動桿菌抗菌活性，對于多重耐藥、廣泛耐藥及全耐藥不動桿菌的治療時含舒巴坦復合制劑是重要的選擇。治療不動桿菌感染時應使用足夠劑量的舒巴坦，我國推薦每天4g，國外推薦對多重耐藥株可加量至每天6～8g，甚至更高劑量。

7.1.2 在銅綠假單胞菌感染中的作用[18]具有抗假單胞菌活性的酶復合制劑合劑包括：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦，2012年CHINET監(jiān)測顯示耐藥率分別為17.5%、38.3%、19.8%。臨床使用較多的是哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。對于非多重耐藥銅綠假單胞菌感染或病情較輕的患者可單藥治療，對多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重癥患者常需要與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合使用。

7.1.3 在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用[19]頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為24.4%和15.9%。對于病情較重的患者常需要聯(lián)合治療，臨床應用的聯(lián)合治療方案通常以SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合的抗菌藥物可以是敏感的β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（國內(nèi)多用頭孢哌酮/舒巴坦，國外多用替卡西林/克拉維酸）；亦可選用喹諾酮類或替加環(huán)素聯(lián)合β內(nèi)酰胺類抗生素/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。

7.1.4 在腸桿菌科細菌感染中的作用[20]β內(nèi)酰胺類抗生素/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑對腸桿菌科細菌敏感性良好，有較好臨床療效的是頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，耐藥率分別為10.5%和8.4%。頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦主要用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌的治療，對于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林/克拉維酸。對于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌所致感染，應根據(jù)感染的嚴重程度選用抗菌藥物：輕中度感染（包括尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等局部感染）并無繼發(fā)重癥膿毒癥或膿毒性休克時，可結(jié)合藥敏結(jié)果選用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等，療效不佳時可改為碳青霉烯類抗生素。

7.2 肺炎 肺炎的抗菌藥物選擇取決于經(jīng)驗性治療時對病原菌的判斷和目標治療時對培養(yǎng)及藥敏結(jié)果的解讀。肺炎的病原菌判斷取決于患者本身的高危因素（如免疫抑制、粒細胞缺乏、抗菌藥物使用情況、機械通氣）和獲得感染場所的耐藥菌流行情況。除對經(jīng)驗治療反應良好的社區(qū)獲得性肺炎外，肺炎均需充分重視合格下呼吸道標本的采集及培養(yǎng)，努力做到經(jīng)驗性治療向目標治療的轉(zhuǎn)化。

7.2.1 社區(qū)獲得性肺炎 社區(qū)獲得性肺炎的主要病原菌為肺炎鏈球菌，非典型病原體（支原體、衣原體、軍團菌），流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌，金黃色葡萄球菌，革蘭陰性桿菌等。社區(qū)獲得性肺炎強調(diào)遵循指南的規(guī)范治療[21-22]。阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒有銅綠假單胞菌高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫治療。

7.2.2 醫(yī)院獲得性肺炎 醫(yī)院獲得性肺炎根據(jù)發(fā)病時間分為早發(fā)性（入院≤5d或機械通氣≤4d）和遲發(fā)性（入院＞5d或機械通氣＞4d），兩者的病原菌存在差異。早發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎的病原菌主要包括腸桿菌科細菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌等，阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等可以作為經(jīng)驗性治療的選擇；晚發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎除了需要考慮上述細菌外，還需要考慮銅綠假單胞菌、不動桿菌、產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科細菌、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、腸桿菌屬細菌等，經(jīng)驗性治療常需覆蓋假單胞菌，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦單藥或聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類抗菌藥物是重要的選擇。

醫(yī)院獲得性肺炎的病原學判斷除了區(qū)分早發(fā)性和遲發(fā)性肺炎外，還需要考慮多重耐藥菌感染的其他高危因素，包括：所處病房多重耐藥菌流行情況、既往90d內(nèi)廣譜抗菌藥物治療史、免疫抑制患者。對于有多重耐藥菌感染風險的患者，經(jīng)驗性治療方案應參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎選擇廣譜抗菌藥物。

醫(yī)院獲得性肺炎經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇，還應考慮患者感染的嚴重程度，對于重癥醫(yī)院獲得性肺炎適用降階梯治療策略，經(jīng)驗性治療時強調(diào)選擇廣譜抗菌藥物覆蓋可能病原菌，抗菌治療方案參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎。但目前醫(yī)院獲得性肺炎感染嚴重程度的評估雖尚無明確統(tǒng)一的標準，有觀點認為可以參照美國感染病學會和胸科學會（IDSA/ATS）2010年關(guān)于社區(qū)獲得性肺炎嚴重度判斷的標準；亦有學者認為醫(yī)院獲得性肺炎因存在多重耐藥菌感染風險均應按照重癥感染適用降階梯治療策略；2012年國際膿毒癥指南將感染患者的病情輕重分為膿毒癥、重癥膿毒癥和膿毒性休克，對符合重癥膿毒癥和膿毒性休克診斷標準的醫(yī)院獲得性肺炎患者應強調(diào)降階梯治療策略[23]。

7.2.3 結(jié)構(gòu)性肺病 支氣管擴張、慢性支氣管炎急性發(fā)作、慢性阻塞性肺病合并肺炎患者，需要區(qū)分是否有銅綠假單胞菌感染高危因素。高危因素包括有反復住院史、90d內(nèi)或頻繁（≥4次/年）抗菌藥物使用史、病情嚴重[一秒用力呼氣容積（FEV1）＜30%]、糖皮質(zhì)激素使用（潑尼松＞10mg/d，2周以上）[18]。無銅綠假單胞菌感染高危因素患者可以選擇喹諾酮類、阿莫西林/克拉維酸等作為治療藥物；銅綠假單胞菌感染高危因素的患者需要選擇抗假單胞菌頭孢菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類、抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（主要為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）單藥或聯(lián)合氨基糖苷類、抗假單胞菌的喹諾酮類進行治療。

7.2.4 吸入性肺炎 吸入性肺炎常為需氧菌和厭氧菌的混合性感染，經(jīng)驗性治療需要覆蓋口咽部常見定植菌。對于社區(qū)發(fā)病的無耐藥菌高危因素的患者，需要覆蓋鏈球菌及厭氧菌，可以考慮選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、克林霉素、頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑、莫西沙星等。對于醫(yī)院獲得性肺炎中有吸入因素的患者，隨著住院時間的延長及抗菌藥物的使用，口咽部定植菌中革蘭陰性菌比例、非發(fā)酵菌比例增加，抗菌藥物選擇時應該遵循醫(yī)院獲得性肺炎的治療原則并強調(diào)對厭氧菌的覆蓋，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作為重要選擇。

7.3 尿路感染[24-25]急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎的病原菌主要為大腸埃希菌，偶見腐生葡萄球菌、奇異變形桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬及腸球菌屬細菌等。復雜性尿路感染的病原菌多為多重耐藥的大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、假單胞菌屬和沙雷菌屬等，腸球菌屬及表皮葡萄球菌所致感染亦有所增加。反復發(fā)作的尿路感染病原菌可為上述任何一種。孕婦無癥狀菌尿常見病原菌為需氧革蘭陰性桿菌和溶血葡萄球菌。院內(nèi)尿路感染的病原菌以腸桿菌科細菌和假單胞菌屬細菌為主，革蘭陽性球菌以葡萄球菌屬和腸球菌屬多見。

急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎均可選用SMZ/TMP、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢菌素類、多西環(huán)素、喹諾酮類或磷霉素氨丁三醇等治療。

住院治療的重度感染患者，可選用氟喹諾酮類、氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±氨基糖苷類、頭孢菌素或抗假單胞菌青霉素等注射劑。如為腸球菌感染選用氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸聯(lián)合氨基糖苷類，必要時給予萬古霉素。銅綠假單胞菌感染時給予抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類、酶抑制劑合劑、氟喹諾酮類或氨基糖苷類，常需聯(lián)合用藥。

復雜性尿路感染根據(jù)細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。門診治療選用口服氟喹諾酮類、頭孢菌素類、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等。重度感染和（或）疑為菌血癥者需住院治療，首先根據(jù)尿液涂片革蘭染色結(jié)果給予經(jīng)驗治療，選用阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、碳青霉烯類，必要時聯(lián)合氨基糖苷類，而后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。留置導尿管者一旦有感染的臨床癥狀或懷疑和肯定合并菌血癥者，應首先拔除或更換留置時間超過2周的導尿管，并依據(jù)細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選用抗生素，經(jīng)驗治療方案同復雜性尿路感染。

7.4 腹腔感染 腹腔感染幾乎都是多種細菌引起的混合感染。一般來說，社區(qū)獲得性腹腔感染細菌譜相對單純，多數(shù)為革蘭陰性菌、厭氧菌，細菌耐藥性較低，多為輕-中度腹腔感染；而手術(shù)或醫(yī)療操作相關(guān)的醫(yī)院獲得性腹腔感染細菌譜復雜，可為革蘭陰性桿菌、厭氧菌、腸球菌或條件致病菌，細菌耐藥性相對較高，多數(shù)為重度腹腔感染，在嚴重免疫低下的患者中，念株菌、凝固酶陰性葡萄球菌感染亦較多見。近年來，隨著臨床上侵入性診療操作增加、腫瘤放化療及器官移植等免疫低下人群增加及長期廣譜抗生素的使用，腸球菌、腸桿菌、非發(fā)酵菌、沙雷菌屬等耐藥菌株在腹腔感染患者中呈明顯上升趨勢[26]。

根據(jù)2010版《復雜腹腔感染診指南》[27]及《國家抗微生物治療指南》[28]推薦，對于輕、中癥腹腔感染，一般推薦Ⅲ代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑，或β內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑，重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類抗生素或β內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑。

與β內(nèi)酰胺類抗生素相比，β內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑能有效覆蓋產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的革蘭陽性球菌、ESBLs陽性的革蘭陰性桿菌及厭氧菌，更適合于需氧菌和厭氧菌的混合感染。美國感染病學會（IDSA）推薦替卡西林/克拉維酸用于輕-中度腹膜炎及化膿性腹腔感染?！秶铱刮⑸镏委熤改稀肺赐扑]其作為腹腔感染的首選治療。哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）等均具有較好的治療效果，臨床上可作為社區(qū)獲得性及院內(nèi)腹腔感染的首選用藥。

7.5 血流感染 血流感染中，革蘭陰性菌占重要地位，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌等。在高度懷疑菌血癥時，應在第一時間給予經(jīng)驗性抗感染藥物，應結(jié)合疾病嚴重程度、流行病學、前期治療等選擇能夠覆蓋可能病原菌及耐藥菌的藥物。目前認為對于嚴重全身性感染、免疫功能低下、中性粒細胞缺乏的患者，應經(jīng)驗性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性桿菌，如產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌、不動桿菌、銅綠假單胞菌等。碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制劑復合制劑是較好的選擇，進一步結(jié)合鑒定結(jié)果調(diào)整抗生素。祛除病灶是影響血流感染療效及預后的重要環(huán)節(jié)，它與藥物治療同等重要，應盡可能拔除導管，特別是短期留置的導管。

7.6 粒細胞缺乏伴發(fā)熱 我國目前中性粒細胞缺乏患者的常見細菌病原體分布如下。（1）常見革蘭陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌；（2）常見革蘭陽性菌：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬。根據(jù)《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南》[29]將患者分為高危和低危組。對于高危患者應用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，包括哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等。對于低?；颊撸涑跏贾委熆梢越邮芸诜蜢o脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林/克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。

8 酶復合制劑的展望

近年來抗菌藥的研發(fā)進入瓶頸狀態(tài)，對多重耐藥革蘭陰性菌有效的廣譜抗菌藥的進展少，但酶抑制劑合劑近年有一定進展，有2個合劑有望在近期上市，分別為頭孢他啶/阿維巴坦及Ceftolozane/他唑巴坦。這2個復合劑均對多重耐藥革蘭陰性菌具有良好抗菌活性，均已完成Ⅲ期臨床試驗。

阿維巴坦為新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑，分子結(jié)構(gòu)包含β內(nèi)酰胺環(huán)，對β內(nèi)酰胺酶不具誘導作用。該酶抑制劑不僅對A類酶中的超廣譜β內(nèi)酰胺酶有抑制作用，而且對臨床最常見碳青霉烯酶KPC及對C類酶（頭孢菌素酶）具抑制作用，對D類酶中的OXA-48具抑制作用，對B類酶（金屬酶）無抑酶作用。故頭孢他啶/阿維巴坦對產(chǎn)ESBL、AmpC、KPC或OXA-48的腸桿菌科細菌具很好抗菌活性[30-31]，對多重耐藥銅綠假單胞菌的作用略優(yōu)于頭孢他啶單藥，而對不動桿菌屬與頭孢他啶相比無增強抗菌活性作用[32]。阿維巴坦的半衰期約為2h，主要由腎臟排出，其藥動學特性與頭孢他啶相仿。頭孢他啶/阿維巴坦已完成Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗，Ⅱ期臨床試驗中該合劑與碳青霉烯類抗生素對照治療復雜性腹腔感染或尿路感染，給藥劑量為2.5g/8h（4∶1合劑，頭孢他啶2.0g、阿維巴坦0.5g），取得良好的臨床與微生物學療效，不良反應發(fā)生率低[32-33]。

Ceftolozane為新的頭孢菌素，其化學結(jié)構(gòu)與頭孢他啶相仿，其特性為對銅綠假單胞菌的抗菌活性增強，對某些碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦或頭孢他啶耐藥的菌株具抗菌活性，因該頭孢菌素能克服銅綠假單胞菌的多種耐藥機制，包括外排泵、膜蛋白丟失及青霉素結(jié)合蛋白的改變。Ceftolozane與他唑巴坦的聯(lián)合，使其對產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌具抗菌作用[34-36]。Ceftolozane的半衰期為2.3h，≥92%的藥物從腎臟排出，在腎功能下降時需作劑量調(diào)整。Ceftolozane/他唑巴坦已完成Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，在Ⅱ期臨床試驗中Ceftolozane/他唑巴坦1.5g/8h（2∶1合劑）聯(lián)合甲硝唑與美羅培南對照治療復雜性腹腔感染，取得了滿意的臨床療效，不良反應發(fā)生率較低[37]。

項目主持者：浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院感染科（俞云松）

執(zhí)筆者（按姓氏拼音排序）：中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科（陳佰義），復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所（李光輝），上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科（倪語星），安徽省立醫(yī)院血液科（孫自敏），復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所（王明貴），解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室（王睿），中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科（徐英春），浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院檢驗科（楊青），東南大學附屬中大醫(yī)院危重醫(yī)學科（楊毅），復旦大學附屬華山醫(yī)院臨床藥理研究室（張菁），浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科（周華、周建英），浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院感染科（周志慧），廣州醫(yī)學院廣州呼吸疾病研究所（卓超）

《β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識》編寫委員會成員（按姓氏拼音排序）：首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院感染科（曹彬），中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科（陳佰義），中華醫(yī)學雜志社（陳新石），復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科（何禮賢），復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科（胡必杰），北京大學人民醫(yī)院血液科（黃曉軍），復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所（李光輝），解放軍總醫(yī)院呼吸科（劉又寧），四川大學附屬華西醫(yī)院感染科（呂曉菊），上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科（倪語星），東南大學附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學科（邱海波），天津醫(yī)科大學總醫(yī)院血液科（邵宗鴻），南京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸科（施毅），安徽省立醫(yī)院血液科（孫自敏），北京大學人民醫(yī)院檢驗科（王輝），復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所（王明貴），解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室（王睿），中山大學附屬第一醫(yī)院呼吸科（謝燦茂），中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科（徐英春），浙江大學附屬第一醫(yī)院檢驗科（楊青），東南大學附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學科（楊毅），四川省人民醫(yī)院檢驗科（喻華），浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院感染科（俞云松），廣州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科（鐘南山），復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所（張菁），浙江大學附屬第一醫(yī)院呼吸科（周建英，周華），浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院感染科（周志慧），廣州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院檢驗科（卓超），四川大學附屬華西醫(yī)院感染科（宗志勇）

[1]Nordmann P,MammeriH.Extended-spectrum cephalosporinases:structure,detectionand epidemiology[J].Future Microbiol,2007,2 (3):297-307.

[2]Bush K,Jacoby G A.Updated functional classification of beta-lactamases[J].Antimicrob Agents Chemother,2010,54(3): 969-976.

[3]Queenan A M,Bush K.Carbapenemases:the versatile beta-lactamases[J].Clin MicrobiolRev,2007,20(3):440-458.

[4]Berrazeg M,Diene S,Medjahed L,et al.New Delhi Metallo-beta-lactamase around the world:an eReview using Google maps [J].Euro Surveill,2014,19(20):20809.

[5]Bratu S,Landman D,Haag R,et al.Rapid spread of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in New York City:a new threat to our antibiotic armamentarium[J].Arch Intern Med,2005, 165(12):1430-1435.

[6]Wei Z Q,Du X X,Yu Y S,et al.Plasmid-mediated KPC-2 in a Klebsiella pneumoniae isolate from China[J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(2):763-765.

[7]Walther-Rasmussen J,Hoiby N.OXA-type carbapenemases[J].J Antimicrob Chemother,2006,57(3):373-383.

[8]Cornaglia G,Giamarellou H,Rossolini G M.Metallo-β-lactamases:a last frontier for β-lactams?[J].Lancet Infect Dis,2011, 11(5):381-393.

[9]Drawz S M,Bonomo R A.Three decades of beta-lactamase inhibitors[J].Clin MicrobiolRev,2010,23(1):160-201.

[10]胡付品,朱德妹,汪復,等.2013年中國TCHINET細菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志,2014,14(5):365-374.

[11]孫宏莉,寧永忠,廖康,等.全國10所教學醫(yī)院產(chǎn)ESBLs和質(zhì)粒AmpC酶大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌的研究[J].中國感染與化療雜志, 2007,7(5):323-329.

[12]Xia S,Fan X,Huang Z,et al.Dominance of CTX-M-type extended-spectrum β-lactamase(ESBL)-producing escherichia coli isolated from patients with community-onset and hospital-onset infection in China[J].PLoS One,2014,9(7):e100707.

[13]周華,俞云松,周建英.多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識解讀[J].中華內(nèi)科雜志,2014,53(12):984-987.

[14]Clinical and Laboratory Standards Institute.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing:twentieth informationalsupplement M100-S19.Wayne,PA:CLSI,2010.

[15]周志慧,李蘭娟,俞云松,等.陰溝腸桿菌耐藥及ampC基因表達狀況研究[J].中華傳染病雜志,2002,20(6):337-340.

[16]Maltezou H C.Metallo-beta-lactamases in gram-negative bacteria:introducing the era of pan-resistance[J].Int J Antimicrob Agents,2009,33(5):405.e1-405.e7.

[17]陳佰義,何禮賢,胡必杰,等.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中華醫(yī)學雜志,2012,92(8):76-85.

[18]中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2014,37(1):9-15.

[19]周華,李光輝,卓超,等.中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識[J].中華醫(yī)學雜志,2013,93(16):1203-1213.

[20]周華,李光輝,陳佰義,等.產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略:中國專家共識[J].中華醫(yī)學雜志,2014,94(24):1847-1856.

[21]中華醫(yī)學會呼吸病學分會.社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29(10):651-655.

[22]MandellLA,Wunderink R G,AnzuetoA,et al.Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J].Clin Infect Dis,2007,44Suppl2:S27-72.

[23]Dellinger R P,Levy MM,Rhodes A,et al.Surviving Sepsis Campaign:internationalguidelines for management of severe sepsis and septic shock,2012[J].Intensive Care Med,2013,39(2): 165-228.

[24]尿路感染診斷與治療中國專家共識編寫組.尿路感染診斷與治療中國專家共識(2015版)-復雜尿路感染[J].中華泌尿外科雜志,2015, 36(4):241-245.

[25]尿路感染診斷與治療中國專家共識編寫組.尿路感染診斷與治療中國專家共識 (2015版)-尿路感染抗菌藥物選擇策略及特殊類型尿路感染的治療建議[J].中華泌尿外科雜志,2015,36(4):245-249.

[26]Sartelli M,Viale P,Catena F,et al.2013 WSES guidelines for management of intra-abdominal infections[J].World J Emerg Surg,2013,8(1):3.

[27]吳濤,劉玉村.2010年版IDSA復雜腹腔感染診治指南解讀[J].中華醫(yī)學信息導報,2010,25(24):14-16.

[28]中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司衛(wèi)生部合理用藥專家委員會.國家抗微生物治療指南.北京:人民衛(wèi)生出版社,2012.

[29]中華醫(yī)學會血液病學分會,中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會.中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南[J].中華血液病學雜志,2012,33(8):693-696.

[30]Lagacé-Wiens P R,Tailor F,Simner P,et al.Activity of NXL104 in combination with beta-lactams against genetically characterized Escherichia coliand Klebsiella pneumoniae isolates producing class Aextended-spectrum beta-lactamases and class C beta-lactamases[J].Antimicrob Agents Chemother,2011,55 (5):2434-2437.

[32]Zhanel G G,Lawson C D,Adam H,et al.Ceftazidime-avibactam:a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination [J].Drugs,2013,73(2):159-177.

[33]Lucasti C,Popescu I,Ramesh M K,et al.Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominalinfections in hospitalized adults:results of a randomized,double-blind,PhaseⅡtrial[J].J Antimicrob Chemother,2013,68(5):1183-1192.

[34]Sader H S,FarrellD J,Castanheira M,et al.Antimicrobial activity ofceftolozane/tazobactam tested against Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae with various resistance patterns isolated in European hospitals (2011-12)[J].J Antimicrob Chemother,2014,69(10):2713-2722.

[35]Farrell D J,Flamm R K,Sader H S,et al.Antimicrobial activity of ceftolozane-tazobactam tested againstEnterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa with various resistance patterns isolated in U.S.Hospitals(2011-2012)[J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(12):6305-6310.

[36]ZhanelG G,Chung P,Adam H,et al.Ceftolozane/tazobactam:a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination with activity against multidrug-resistant gram-negative bacilli[J]. Drugs,2014,74(1):31-51.

[37]Lucasti C,Hershberger E,Miller B,et al.Multicenter,double-blind,randomized,phaseⅡtrial to assess the safety and efficacy of ceftolozane-tazobactam plus metronidazole compared with meropenem in adult patients with complicated intra-abdominalinfections[J].Antimicrob Agents Chemother,2014, 58(9):5350-5357.

（本文轉(zhuǎn)載自《中華醫(yī)學雜志》2015年第95卷第48期）