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        膝關(guān)節(jié)滑膜炎動物模型的研究進(jìn)展

        2016-12-23 17:13:44張康樂高山范儀銘郭艷幸
        關(guān)鍵詞:動物模型骨關(guān)節(jié)炎綜述

        張康樂++高山++范儀銘++郭艷幸++郭珈宜

        【摘 要】 膝關(guān)節(jié)滑膜炎是一種容易反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的疾病。關(guān)于本病的研究,建立和運用合適的動物模型是關(guān)鍵。通過對近年來國內(nèi)外對膝關(guān)節(jié)滑膜炎動物實驗的研究,總結(jié)膝關(guān)節(jié)滑膜炎動物模型的類型。

        【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;膝關(guān)節(jié)滑膜炎;動物模型;綜述

        膝關(guān)節(jié)為人體結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、關(guān)節(jié)面積最大、滑膜最多的關(guān)節(jié),容易受到外力的損傷及關(guān)節(jié)慢性退變刺激形成滑膜炎,常以膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動受限為主要癥狀,可以分為急性創(chuàng)傷性滑膜炎和慢性滑膜炎。同時滑膜分泌增多,滑液又可以促進(jìn)骨及軟骨的破壞,加重骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)的癥狀,在OA的發(fā)生中扮演重要角色[1-3]。其動物模型一般是通過模擬一種或多種致病因素誘發(fā)滑膜組織炎癥。目前各種滑膜炎動物模型的制作方法千變?nèi)f化。本文對膝關(guān)節(jié)滑膜炎的各種動物模型建立方法進(jìn)行了詳細(xì)的綜述,為實驗研究提供參考。

        1 創(chuàng)傷性滑膜炎動物模型

        創(chuàng)傷性滑膜炎主要是膝關(guān)節(jié)負(fù)重過大、被動屈伸時間過長或者受到外力撞擊而形成。在動物實驗研究中建立此模型主要運用長時間負(fù)重運動、被動屈曲等方法。

        1.1 被動運動 易世宏等[4]首次采用電針刺激建立滑膜炎模型,兔子在耳緣靜脈麻醉下,將針灸針垂直刺入兔后肢股四頭肌和腓腸肌中點,連接電針儀,頻率50 Hz,強度1.5 kPa,使膝關(guān)節(jié)不停的被動屈伸,每日2次,共10 d。通過測量兔關(guān)節(jié)周徑、跛行時間、體表溫度及ECT檢查等檢驗造模成功。趙鵬飛等[5]復(fù)制上述造模方法,針灸刺激帶動下肢被動屈伸建立創(chuàng)傷性滑膜炎動物模型。

        1.2 主動運動 Wang等[6]將兔子在30°斜坡上以30 m·min-1的速度,每日運動1 h,持續(xù)4周,滑膜組織病理學(xué)觀察顯示滑膜炎癥。上官雅嫻等[7]研究長距離跑步運動對大鼠膝關(guān)節(jié)滑膜炎的影響,將大鼠放在平面跑步機上以1 km·h-1的速度,運動1 h,持續(xù)45 d為水平組;先在平面跑步機上以相同的速度和時間持續(xù)15 d,然后在20°斜坡上以相同的速度和時間運動30 d為上坡組。病理結(jié)果顯示,2組均有滑膜炎癥及軟骨改變,上坡組較水平組更嚴(yán)重。

        2 慢性滑膜炎動物模型

        慢性滑膜炎常合并有OA癥狀,常多發(fā)于中老年人,主要是因軟骨退變,骨質(zhì)增生產(chǎn)生的機械性和生物化學(xué)性刺激,繼發(fā)膝關(guān)節(jié)滑膜水腫、滲出和關(guān)節(jié)大量積液等病理改變[8]。在臨床上發(fā)現(xiàn)很多OA患者因為滑膜炎癥狀就診,大量的臨床及實驗研究發(fā)現(xiàn)OA常合并有慢性滑膜炎。在慢性滑膜炎的模型建立中可以參考OA模型,一般采用關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物、手術(shù)切除交叉韌帶、半月板、側(cè)副韌帶等方法。

        2.1 關(guān)節(jié)內(nèi)注射 關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物誘導(dǎo)滑膜炎模型,日本鬼頭康彥首次運用之后,因其具有操作方便、成功率高等特點被廣泛采用。韓冠英等[9]選擇兔右膝關(guān)節(jié)在第1,3,5天關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%、5%、10%的木瓜蛋白酶和0.03 mol·L-1的L-半胱氨酸混合液0.1 mL·kg-1為試驗組,對照組注射等量生理鹽水。于首次注射后第2,4,6周

        隨機選取5只兔子,處死后右膝關(guān)節(jié)做病理檢查,結(jié)果關(guān)節(jié)軟骨退變及滑膜改變隨木瓜蛋白酶濃度的增加和時間的延長加重。實驗中可以根據(jù)所需要的滑膜炎嚴(yán)重程度選擇不同濃度的藥物注射。Patel

        等[10]研究豇豆中抗炎成分作用時,在第1,4,7天

        分別給大鼠膝關(guān)節(jié)注射質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.4%的木瓜蛋白酶0.2 mL和0.03 mol·L-1的半胱氨酸蛋白酶

        0.1 mL,發(fā)現(xiàn)7 d內(nèi)關(guān)節(jié)腫脹持續(xù)加重,一直維持至第24天,病理組織切片顯示滑膜炎癥。Udo

        等[11]研究不同劑量、不同時間一碘乙酸(MIA)關(guān)節(jié)內(nèi)注射誘導(dǎo)滑膜炎并建立模型評價指標(biāo),分別將0.2 mg、1.0 mg的MIA融于50 μL的生理鹽水大鼠右膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射,0.1 mg生理鹽水左膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射為對照組。在注射第0,3,5,7,14天取滑膜組織檢測。結(jié)果顯示,0.2 mg組第3,5天出現(xiàn)滑膜炎癥,并呈進(jìn)展性,第7天滑膜炎癥開始減退;1.0 mg組各個時間段均有滑膜炎癥,為不可逆性。Matsukura等[12]將30 μL的角叉菜膠溶于5 μL的生理鹽水注入C57BL/6J小鼠膝關(guān)節(jié)內(nèi),在第3,7,14天處死小鼠,取膝關(guān)節(jié)髕下脂肪墊及滑膜組織行組織學(xué)觀察,發(fā)現(xiàn)第3,7天滑膜組織逐漸增厚,第14天開始減少。石輝等[13]向兔右膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射0.4 μg·(0.2 mL)-1的尿激酶型纖溶酶原激活物,對照組注射0.2 mL生理鹽水,在第4,8,12周

        分別取右膝關(guān)節(jié)滑膜炎及軟骨組織觀察。在第

        4周滑膜呈急性炎癥表現(xiàn),第8周呈急慢性并存的表現(xiàn),第12周為慢性滑膜炎修復(fù)表現(xiàn),關(guān)節(jié)軟骨呈進(jìn)展性破壞表現(xiàn)。Kumar等[14]向大鼠右膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射0.125 mg·mL-1鏈球菌細(xì)胞壁聚多糖(PGPS)

        50 μL,在第14,28天時尾根部注射0.4 mg·mL-1的PGPS 0.5 mL誘發(fā)滑膜炎,建立反復(fù)發(fā)作性滑膜炎動物模型。

        2.2 關(guān)節(jié)內(nèi)手術(shù) 膝關(guān)節(jié)內(nèi)前交叉韌帶、內(nèi)側(cè)副韌帶及半月板切除,造成膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定,可以引起慢性滑膜炎。Jansen等[15]在兔子耳緣靜脈麻醉下,采用前內(nèi)側(cè)切口進(jìn)入,切斷前交叉韌帶,術(shù)后8周取關(guān)節(jié)軟骨及滑膜組織性病理及免疫組化檢查,顯示有早期OA、滑膜炎改變。Wu等[16]同樣將兔子前交叉韌帶切斷,在第4、8周分別處死,對關(guān)節(jié)軟骨和滑膜組織分別進(jìn)行病理及免疫組化,發(fā)現(xiàn)隨時間的延長滑膜炎逐漸加重。MMP-1免疫組化評分在第4、8周均高于對照組,但在軟骨組織中高于滑膜組織。Ashraf等[17]選擇左膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)入路,分離內(nèi)側(cè)副韌帶及肌肉組織,切除半月板,避免損傷關(guān)節(jié)軟骨,產(chǎn)生膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定,形成OA及滑膜炎。觀察滑膜組織及軟骨組織發(fā)現(xiàn),該造模方式出現(xiàn)不同程度的滑膜炎癥及關(guān)節(jié)損傷。Almasry等[18]采用大鼠半月板部分切除手術(shù),術(shù)后1周給予關(guān)節(jié)內(nèi)注射富血小板血漿(PRP)治療,6周后處死大鼠,檢測軟骨、滑膜組織及血清中血管內(nèi)皮生長因子水平,顯示該模型能形成滑膜炎及OA。Wang等[19]研究口服或外用乳香酸對膝關(guān)節(jié)滑膜炎及OA的療效,造模采用C57BL/6J小鼠,通過切斷前交叉韌帶、內(nèi)側(cè)副韌帶構(gòu)建內(nèi)側(cè)半月板不穩(wěn)定模型。

        2.3 其他方法 大量的臨床觀察及實驗研究證明,長時間的關(guān)節(jié)固定、體質(zhì)量的增加、老年女性雌激素缺乏后容易導(dǎo)致滑膜炎。Yoshida等[20]研究雌激素對大鼠膝OA的軟骨及滑膜組織的影響,將大鼠前交叉韌帶切除建立骨關(guān)節(jié)模型,雌性大鼠切除卵巢建立雌激素缺乏模型,第3組是在2種造模的基礎(chǔ)上給予雌二醇治療,結(jié)果血清雌激素水平在卵巢切除組最低,滑膜及軟骨組織評分均有改變,且雌二醇治療組優(yōu)于單純卵巢切除組。Bellido等[21]切除雌兔卵巢,潑尼松龍肌注4周建立骨質(zhì)疏松模型,7周后左膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)半月板及前交叉韌帶切斷,第22周取軟骨下骨觀察發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松能加重滑膜炎癥狀。Kc等[22]研究慢性晝夜節(jié)律失調(diào)和高脂飲食對膝關(guān)節(jié)滑膜及軟骨的影響,通過喂養(yǎng)小鼠高脂飲食,對照組采用12 h燈光及12 h黑暗并保持一個固定周期,模型組在同樣燈光時間下每周進(jìn)行明暗燈光轉(zhuǎn)換一次,成功建立小鼠膝OA并有滑膜炎癥改變。孫嘉利等[23]用管型石膏將兔右膝關(guān)節(jié)固定于伸直位6周,經(jīng)過治療后,取滑膜組織病理觀察、免疫組化分析,其中模型組滑膜炎癥積分、病理評分較高,有明顯滑膜炎癥狀。高鵬吉等[24]在兔耳緣靜脈麻醉下結(jié)扎一側(cè)股靜脈建立膝關(guān)節(jié)滑膜炎模型,經(jīng)過治療后,取滑膜組織免疫組化分析,在模型組中細(xì)胞因子反應(yīng)陽性,存在不同程度滑膜炎癥。

        3 討 論

        滑膜是覆蓋在關(guān)節(jié)囊內(nèi)面并附于關(guān)節(jié)軟骨周緣的含豐富血量的結(jié)締組織,滑膜細(xì)胞具有很強的再生能力,損傷后可以自我修復(fù),也可能過度增生?;さ闹饕δ苁钱a(chǎn)生滑液,具有潤滑關(guān)節(jié)和營養(yǎng)軟骨的作用[25]。當(dāng)關(guān)節(jié)受到急性創(chuàng)傷可以引起滑膜的充血、水腫、滑膜增厚,滑膜和軟骨長期泡在積液中,受炎性因子的作用又加重滑膜水腫[26]。當(dāng)急性創(chuàng)傷遷延不愈或慢性勞損導(dǎo)致滑膜細(xì)胞增生、血管生成和炎性細(xì)胞的浸潤等病理改變,引起滑膜增生肥厚、粘連、破壞關(guān)節(jié)軟骨,形成一系列臨床癥狀[27]。以前對于膝關(guān)節(jié)滑膜炎的研究較少,特別是慢性滑膜炎對OA發(fā)生的進(jìn)展研究。近年來,關(guān)于滑膜炎性介質(zhì)對關(guān)節(jié)骨與軟骨的損害越來越受到重視[1-3,28]。無論是急性還是慢性滑膜炎的動物實驗研究,最主要的是有效的、容易復(fù)制的動物模型。

        創(chuàng)傷性滑膜炎動物模型主要通過被動屈曲膝關(guān)節(jié)、主動過量運動等方法,在一定程度上模仿人的發(fā)病過程;但滑膜炎有一定的自愈性,動物和人的膝關(guān)節(jié)存在一定的差異,復(fù)制動物模型的成功率存在差異。慢性滑膜炎動物造模中無論是關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注射還是關(guān)節(jié)內(nèi)手術(shù)失穩(wěn)都存在著不同程度的創(chuàng)傷,與臨床發(fā)病機制有所差別。相對于關(guān)節(jié)內(nèi)手術(shù)造成關(guān)節(jié)失穩(wěn)而形成滑膜炎,關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注射具有操作方便、時間短等優(yōu)點。一般滑膜炎在發(fā)病的過程中伴隨不同程度OA癥狀,所以在研究滑膜炎與OA的關(guān)系中可以選用。同時雌激素缺乏、骨內(nèi)壓增高、長時間固定、體重增加等影響因素在研究特定療效時可以選用。在判斷造模是否成功一般可以通過觀察膝關(guān)節(jié)腫脹、膚色及皮溫等直觀判斷,還可以通過B超、ECT、磁共振等儀器間接檢測。

        總之,膝關(guān)節(jié)滑膜炎實驗動物造模的方法有很多,目前沒有較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),各有其優(yōu)缺點。在實驗研究過程中,可以根據(jù)自己所研究發(fā)病機制的不同選擇合適的滑膜炎動物模型,從而獲得更準(zhǔn)確的

        效果。

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        收稿日期:2016-06-18;修回日期:2016-08-01

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