(1.西安交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點實驗室,710049,西安;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,710061,西安)

?

早期血管性癡呆患者的效應(yīng)連接研究

劉蓮艾1,徐進1,徐燕芝1,趙松珍2

(1.西安交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點實驗室,710049,西安;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,710061,西安)

為探索早期血管性癡呆(VaD)患者與正常老年人腦區(qū)間效應(yīng)連接(effective connectivity)的差異性,基于多導(dǎo)聯(lián)腦電信號的相位信息,利用有向相位延遲指數(shù)(dPLI)算法,對兩組受試者在執(zhí)行oddball視覺探測任務(wù)過程中的腦電信號進行研究。結(jié)果表明:在θ頻段,與正常老年人相比,早期VaD患者頂區(qū)到額區(qū)和頂區(qū)到中央?yún)^(qū)的連接強度均顯著降低;正常老年人存在頂區(qū)腦活動相位超前、額區(qū)及中央?yún)^(qū)腦活動相位相對滯后的現(xiàn)象,而這種相位關(guān)系在早期VaD患者中被打破。因此,能夠推測出遠距離腦區(qū)間功能連接強度的下降,頂區(qū)核心地位的削弱,頂區(qū)相位超前、額區(qū)及中央?yún)^(qū)相位滯后現(xiàn)象的缺失可能是造成早期VaD患者認知功能下降的原因。該研究為VaD患者的發(fā)病機理研究、早期臨床診斷研究提供了參考和依據(jù)。

早期血管性癡呆;腦電;效應(yīng)連接;有向相位延遲指數(shù)

血管性癡呆(VaD)是老年性癡呆中的一種常見類型,指由缺血性卒中、出血性卒中等腦血管疾病所致的嚴重認知功能障礙綜合征,主要表現(xiàn)為注意力、決策和短時記憶等認知功能的下降或缺失。由于全球老齡化時代的加速,腦卒中發(fā)病率的持續(xù)增加,VaD未來將可能成為全球第一大癡呆型[1]。目前對于VaD,臨床尚無有效的治療方法,VaD發(fā)病機理的研究,對于VaD的早期診斷、治療和預(yù)防都有著重大意義。

近年來,由于CT、MRI/fMRI、EEG、MEG等現(xiàn)代腦成像技術(shù)的發(fā)展,為揭示血管性癡呆患者大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變提供了可能性。CT/MRI等結(jié)構(gòu)性成像往往可以揭示中晚期VaD患者大腦結(jié)構(gòu)的改變,但對于大腦功能的改變卻無能為力。腦電(EEG)、功能性核磁共振(fMRI)等腦功能成像技術(shù)能夠為VaD的腦功能研究提供很好的手段。fMRI的工作原理是基于腦部代謝活動引起血氧濃度的變化,是大腦電生理活動的間接反映,而EEG是腦部生理狀態(tài)的直接反映。EEG作為一種無創(chuàng)、低成本、高時間分辨率、操作簡單、易于推廣的技術(shù)手段,近年來已成為研究人類腦認知功能的最有效方法之一,并在老年性癡呆疾病的應(yīng)用研究方面取得了一定的成果[2]。

近幾年,腦連接研究越來越多的引起研究人員的關(guān)注,它可以反映大腦不同區(qū)域及其生理活動之間的關(guān)聯(lián)性或因果性。腦連接研究主要包括結(jié)構(gòu)連接(structure connectivity)、功能連接(functional connectivity)和效應(yīng)連接(effective connectivity)。結(jié)構(gòu)連接是基于腦結(jié)構(gòu)影像數(shù)據(jù),它反映大腦不同區(qū)域之間的關(guān)聯(lián)情況?；贓EG信號的腦連接研究主要以功能連接和效應(yīng)連接研究為主。功能連接研究腦區(qū)間連接性的強弱,不能反映腦區(qū)間信息流動的方向性,而效應(yīng)連接既能反映腦區(qū)間連接性的強弱,又能反映信息流的方向。解剖學(xué)和生理學(xué)研究都表明,電活動在大腦不同區(qū)域間的纖維束、神經(jīng)元之間的突觸上的傳遞都是有一定方向性的,效應(yīng)連接研究具有重要的研究價值。

效應(yīng)連接研究是基于神經(jīng)元交互作用的因果效應(yīng)機制模型,主要研究腦區(qū)之間連接的強弱和信息流的方向性。效應(yīng)連接能夠建立起神經(jīng)元之間交互作用的因果關(guān)系,反映一個神經(jīng)系統(tǒng)直接或者間接施加于另一個神經(jīng)系統(tǒng)的影響[3],反映神經(jīng)活動的動態(tài)過程以及實驗因素對神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)作用,更接近真實的腦功能機制原理。從Granger于60年代末提出了格蘭杰因果關(guān)系(GC)[4]以來,相繼有多種效應(yīng)連接研究方法被提出,如有向傳遞函數(shù)(DTF)[5]、部分定向相干(PDC)[6]、動態(tài)因果模型(DCM)[7]等,但是從相位的角度來研究效應(yīng)連接的報告很少。

本文研究中,針對VaD患者通常存在注意、決策功能上的缺失和不足,設(shè)計了基于經(jīng)典oddball實驗范式的視覺探測任務(wù)-顏色辨識。相對于平靜狀態(tài)下的EEG而言,執(zhí)行任務(wù)過程中的EEG信號蘊含了更多與認知功能相關(guān)的特征信息。本文采用有向相位延遲指數(shù)(dPLI)對顏色辨識狀態(tài)下早期VaD患者不同腦區(qū)間的效應(yīng)連接進行分析,尋找早期VaD患者與正常老年人在效應(yīng)連接方面的差異,為VaD的發(fā)病機理研究提供依據(jù)。

1 信號采集與預(yù)處理

1.1 受試者信息

本文的研究人群包括早期VaD組和正常老年組,每組均為14人。VaD組包括男性9名,女性5名,平均年齡及其標準差為(71.57±9.97)歲;正常老年組包括男性6名,女性8名,平均年齡及其標準差為(67.35±5.15)歲。早期VaD組是從西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的患者中隨機選出,認知功能的下降均由腦卒中所致,磁共振檢查存在腦血管病變。早期VaD患者經(jīng)簡易智能量表(MMSE)測試,平均得分及標準差為(22.34±2.21)分。正常老年組來自社會征集的正常老年志愿者,均智力正常,無腦損傷、精神及神經(jīng)系統(tǒng)病史,MMSE的平均分及標準差為(28.71±1.07)分。

1.2 實驗設(shè)計與信號采集

實驗采用經(jīng)典的oddball模式,對被試進行視覺圖片刺激,圖片包括出現(xiàn)概率為20%的靶刺激和出現(xiàn)概率為80%的非靶刺激。讓受試者對靶刺激做出按鍵反應(yīng),對非靶刺激不做任何反應(yīng)。每次刺激呈現(xiàn)時間為80 ms,刺激間隔為1 000～1 200 ms隨機。

信號記錄采用美國Neuroscan公司生產(chǎn)的EEG采集系統(tǒng),電極放置參照國際10/20標準。以雙耳乳突連線作為參考電極,電極的阻抗在5 kΩ以下,低通截止頻率為100 Hz,采樣頻率為1 000 Hz。在信號采集過程中,受試者坐在一個聲、磁屏蔽室內(nèi),并在實驗過程中盡可能地保持清醒、注意力集中。

1.3 預(yù)處理

利用Scan 4.4軟件對采集到的多通道腦電信號進行預(yù)處理,除去眼電偽跡,并對信號進行0.5～30 Hz帶通濾波。針對反映正確的靶刺激,截取出靶刺激出現(xiàn)前400 ms到靶刺激出現(xiàn)后800 ms的數(shù)據(jù)段,并利用小波包技術(shù)把每段數(shù)據(jù)分頻重構(gòu),得到δ(0.5～4 Hz)、θ(4～8 Hz)、α1(8～10 Hz)、α2(10～13 Hz)和β(13～30 Hz)5個頻段的信號。VaD組和正常老年組受試者對靶刺激的平均反應(yīng)時間分別為(398.3±49.7) ms和(353.2±38.2) ms,擬針對注意、決策功能進行研究,所以選取從靶刺激出現(xiàn)到隨后400 ms的數(shù)據(jù)。由于受試者參與顏色辨識的相關(guān)腦區(qū)主要集中在額、中央和頂區(qū)[8],因此僅選擇位于額區(qū)(F3、Fz、F4)、中央?yún)^(qū)(C3、Cz、C4)和頂區(qū)(P3、Pz、P4)的9導(dǎo)腦電信號進行腦區(qū)間的效應(yīng)連接研究。

2 有向相位延遲指數(shù)算法

有向相位延遲指數(shù)(dPLI)是一種新的效應(yīng)連接的分析方法,它不僅可以確定通道間瞬時相位差的分布,而且可以顯示相位差的方向性[9]。dPLI主要從信號相位的角度研究兩個信號的相似性(即同步性),相對于傳統(tǒng)方法中同時包含幅度和相位的研究,該方法只研究信號相位間的依賴關(guān)系,故不受不規(guī)律幅度變化的影響,還克服了由于容積傳導(dǎo)效應(yīng)(volume conduction)或腦電的活動參考電極(active reference)所導(dǎo)致的共同源問題的影響。因此,本研究采用dPLI方法來研究早期VaD患者的效應(yīng)連接。

對于導(dǎo)聯(lián)a和導(dǎo)聯(lián)b兩導(dǎo)信號,以計算導(dǎo)聯(lián)a到導(dǎo)聯(lián)b的dPLI值為例,兩導(dǎo)信號的瞬時相位可由希爾伯特變換得到,兩導(dǎo)信號的相位差為

Δφ(tk)=φa(tk)-φb(tk)

(1)

式中:Δφ(tk),k=1,…,N表示相位差的時間序列。將式(1)代入式(2),得到兩導(dǎo)信號之間相位的超前或者滯后關(guān)系

MdPLI=〈H(Δ(tk))〉

(2)

式中:H為Heaviside階梯函數(shù);〈·〉為計算均值。當(dāng)x<0時,H(x)=0;當(dāng)x=0時,H(x)=0.5;當(dāng)x>0,H(x)=1。

MdPLI的取值范圍為[0,1],除了包含相同步程度信息,還包含了方向信息。當(dāng)0

3 結(jié) 果

3.1 不同腦區(qū)間的dPLI

計算每段腦電數(shù)據(jù)任意兩導(dǎo)之間的MdPLI,然后疊加平均得到效應(yīng)連接矩陣,矩陣的每個元素代表對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)對間的MdPLI值。兩組人群的δ、θ頻段的MdPLI顯示有差別,如圖1所示,方向是指垂直方向的導(dǎo)聯(lián)和水平方向的導(dǎo)聯(lián)。由圖1可以看出,兩組受試者之間最大的差異分布在額、頂區(qū)和額、中央?yún)^(qū)之間。

(a)δ頻段兩組受試者不同腦區(qū)間的MdPLI值

(b)θ頻段兩組受試者不同腦區(qū)間的的MdPLI值圖1 正常老年和VaD組在δ和θ頻段不同腦區(qū)間的MdPLI值

3.2 統(tǒng)計檢驗

利用SPSS 20.0軟件對各頻段下兩組被試的MdPLI結(jié)果進行統(tǒng)計分析。對符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進行獨立t檢驗,對不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進行非參數(shù)秩和檢驗中的U檢驗,顯著性水平設(shè)為0.05。本研究中采用錯誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)方法來進行檢驗校正。統(tǒng)計結(jié)果顯示,顯著性差異主要集中在θ頻段,θ頻段的顯著性水平經(jīng)FDR校正后為0.005。相對于正常老年人,VaD患者主要是在頂區(qū)到中央?yún)^(qū)(Pz->C3,Pz->Cz,P4->C3,P4->Cz)和頂區(qū)至額區(qū)(Pz->F3,Pz->Fz,Pz->F4,P4->F3,P4->Fz,P4->F4)的連接強度顯著下降,Theta頻段信息流方向如圖2所示,方向是由較粗線端指向較細線端。

圖2 θ頻段VaD患者和正常老年人存在顯著差異的導(dǎo)聯(lián)(p<0.005)

3.3 不同腦區(qū)間相位關(guān)系對比

本研究通過將每個導(dǎo)聯(lián)到其他所有導(dǎo)聯(lián)的MdPLI進行疊加平均來探究腦區(qū)間相位超前或滯后關(guān)系,兩組受試者不同腦區(qū)間的相位關(guān)系對比如圖3所示。由圖中可以看出:正常老年人存在明顯的從后到前的相位關(guān)系,即頂區(qū)的相位超前于額區(qū);在VaD患者中這種相位關(guān)系被打破,MdPLI值始終圍繞0.5上下波動。

圖3 θ頻段VaD和正常老年組不同腦區(qū)間相位關(guān)系對比

4 結(jié) 論

研究結(jié)果顯示,在執(zhí)行顏色辨識任務(wù)的注意決策階段,與正常老年組相比,VaD組頂區(qū)到額區(qū)以及頂區(qū)到中央?yún)^(qū)的連接強度顯著性降低,其中遠距離腦區(qū)之間的差異更為顯著。兩組受試者遠距離腦區(qū)之間的差異更為顯著,這與被廣泛認可的遠距離腦區(qū)之間功能連接下降、缺失可作為認知功能障礙患者典型特征的觀點相一致[10]。其次,存在顯著性差異的有向連接的出發(fā)點都是頂區(qū),表明了頂區(qū)在顏色辨識任務(wù)中的核心地位。因此,VaD患者頂區(qū)到其他腦區(qū)的連接強度下降,特別是頂區(qū)到額區(qū)的連接強度下降,反映出頂區(qū)核心地位的下降和缺失。

Stam等發(fā)現(xiàn)對視覺區(qū)進行刺激會導(dǎo)致大腦頂、枕區(qū)的相位超前,額區(qū)相位滯后[11],這與本研究中正常老年組的結(jié)果一致。VaD患者由于腦血管疾病和損傷的影響使得這種腦后部相位超前腦前部的關(guān)系被打破,反映出VaD患者神經(jīng)元、神經(jīng)纖維連接被破壞,已無法正常維持大腦遠距離腦區(qū)間的功能連接和耦合。因此,利用有向相位延遲指數(shù)算法計算兩組受試者的效應(yīng)連接,可以有效區(qū)分顏色辨識任務(wù)狀態(tài)下的早期VaD患者和正常老年人,為VaD患者的發(fā)病機理研究和早期臨床診斷研究提供了參考和依據(jù)。

[1] ROMAN G C. Vascular dementia revisited: diagnosis, pathogenesis, treatment and prevention [J]. Medical Clinics of North American, 2002, 86(3): 477-499.

[2] 婁武濤, 徐進, 盛恒松, 等. 血管性癡呆患者腦電信號的多通道線性描述符特征研究 [J]. 西安交通大學(xué)學(xué)報, 2011, 45(4): 121-125. LOU Wutao, XU Jin, SHENG Hengsong, et al. Electroencephalogram feature extraction for vascular dementia patients based on multichannel linear descriptors [J]. Journal of Xi’an Jiaotong University, 2011, 45(4): 121-125.

[3] RISTON K J, FRITH C D, FRACKOWIAK R S. Time-dependent changes in effective connectivity mea-sured with PET [J]. Hum Brain Mapp, 1993, 1(1): 69-79.

[4] GRANGER C W. Investigating causal relations by econo-metric models and cross-spectral methods [J]. Econo-Metrica: Journal of the Econometric Society, 1969, 37(3): 424-438.

[5] KAMINSKI M, BLINOWSKA K. A new method of the description of the information flow in the brain struc-tures [J]. Biological Cybernetics, 1991, 65(3): 203-210.

[6] BACCALA L A, SAMESHIMA K. Partial directed co-herence: a new concept in neural structure determination [J]. Biological Cybernetics, 2001, 84(6): 463-474.

[7] FRISTON K J, HARRISON L, PENNY W. Dynamic causal modelling [J]. NeuroImage, 2003, 19(4): 1273-1302.

[8] 杜占芳, 徐進, 鄭崇勛. 顏色辨識狀態(tài)下ERP時頻特征與認知能力的相關(guān)性研究 [J]. 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報, 2009, 28(5): 658-661. DU Zhanfang, XU Jin, ZHENG Chongxun. The study of relationship between cognitive ability and time-frequency characteristics of ERP during color identification [J]. Chinese Journal of Biomedical Engineering, 2009, 28(5): 658-661.

[9] VAN STRAATEN E C, DEN HAAN J, DE WAAL H, et al. Disturbed phase relations in white matter hyperintensity based vascular dementia: an EEG directed connectivity study [J]. Clinical Neurophysiology, 2015, 126(3): 497-504.

[11]STAM C J, VAN STRAATEN E C. Go with the flow: use of a directed phase lag index (dPLI) to characterize patterns of phase relations in a large-scale model of brain dynamics [J]. NeuroImage, 2012, 62(3): 1415-1428.

[本刊相關(guān)文獻鏈接]

徐光華,張鋒,謝俊,等.穩(wěn)態(tài)視覺誘發(fā)電位的腦機接口范式及其信號處理方法研究.2015,49(6):1-7.[doi:10.7652/xjtuxb201506001]

鄭楊,王剛,徐進,等.大腦皮層-肌肉交互作用與注意力關(guān)系的實驗研究.2014,48(6):134-138.[doi:10.7652/xjtuxb2014 06023]

董淵哲,李曉玲,姚磊,等.面向神經(jīng)工效學(xué)的觸控顯示系統(tǒng)人機交互評價方法.2014,48(5):123-128.[doi:10.7652/xjtuxb201405022]

趙夢琰,李擴,鮑剛,等.利用小波包的腦電源定位算法仿真研究.2013,47(12):130-136.[doi:10.7652/xjtuxb201312 022]

盛恒松,田洪君,鄭崇勛,等.去除腦電信號眨眼偽差的獨立成分時域相關(guān)算法.2013,47(10):127-131.[doi:10.7652/xjtuxb201310022]

婁武濤,徐進,盛恒松,等.血管性癡呆患者腦電信號的多通道線性描述符特征研究.2011,45(4):121-125.[doi:10.7652/xjtuxb201104022]

趙敏,鄭崇勛,趙春臨,等.利用Fisher判別式和事件相關(guān)電位的心理意識真實性識別.2010,44(8):132.[doi:10.7652/xjtuxb201008026]

高軍峰,鄭崇勛,王沛.腦電信號中肌電偽差的實時去除方法研究.2010,44(4):114-118.[doi:10.7652/xjtuxb201004024]

趙敏,鄭崇勛,趙春臨.利用小波分解和支持向量機的心理意識真實性識別研究.2010,44(4):119-124.[doi:10.7652/xjtuxb201004025]

(編輯 趙煒 杜秀杰)

Effective Connectivity Analysis for Patients with Early Vascular Dementia

LIU Lian’ai1,XU Jin1,XU Yanzhi1,ZHAO Songzhen2

(1. The Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Education, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710049, China;2. Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

To explore the difference of effective connectivity between normal elder and early vascular dementia (VaD) patients, the directed phase lag index (dPLI) based on phase information was applied to analyze the electroencepha-logram (EEG) signals recorded during an oddball visual detection process. Firstly, in theta frequency, early VaD group showed obviously lower parietal-to-frontal and parietal-to-central connectivities compared with elderly group. Secondly, for elderly group, EEG phase lead occurred in parietal area and phase lag was in frontal and central areas; but the pattern of phase lead-lag was destroyed in early VaD group. Thus, low effective connectivity between distant brain area, kernel position weakening for parietal lobe as a information hub, and the disturbed pattern of posterior to anterior phase gradients were possible main causes for cognition function decline in early VaD patients. Therefore, the study provides experience and approach for pathogenesis study and early diagnosis on VaD patients.

early vascular dementia; electroencephalogram; effective connectivity; directed phase lag index

10.7652/xjtuxb201603023

2015-07-09。 作者簡介:劉蓮艾(1990—),女,碩士生;趙松珍(通信作者),女,副主任醫(yī)師。 基金項目:國家自然科學(xué)基金資助項目(31271061);陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計劃資助項目(2015JM6289);中央高校基本科研業(yè)務(wù)費專項資金資助項目(xjj2014134)。

時間:2015-12-28

http:∥www.cnki.net/kcms/detail/61.1069.T.20151228.1956.008.html

R318.4

:A

:0253-987X(2016)03-0146-04