王海存 曹 旸 王蘭榮

(鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科三病區(qū)，河南 鄭州 450000)

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替吉奧聯(lián)合順鉑腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療對(duì)胃癌合并腹水患者惡性分子及免疫功能的影響

王海存 曹 旸 王蘭榮

(鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科三病區(qū)，河南 鄭州 450000)

目的 探討替吉奧(FT)聯(lián)合順鉑(DDP)腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療對(duì)胃癌合并腹水患者惡性分子及免疫功能的影響。方法 64例胃癌合并腹水患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各32例。對(duì)照組患者給予口服FT聯(lián)合直接腹腔注入DDP化療方案，實(shí)驗(yàn)組患者給予口服FT聯(lián)合恒溫腹腔循環(huán)灌注DDP化療方案，21 d為1個(gè)療程，兩組均治療3個(gè)療程。檢測(cè)并比較兩組患者治療前及治療2個(gè)療程后腹水中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)-2、FGF-19、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)-4水平以及外周血CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞所占的比值。觀察并比較兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，兩組患者腹水中的FGF-2、FGF-19、bFGF及FGFR-4水平均明顯低于治療前；同時(shí)，實(shí)驗(yàn)組患者腹水中以上各惡性分子含量均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，對(duì)照組患者外周血中CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+無(wú)明顯變化(P>0.05)，而實(shí)驗(yàn)組患者外周血中CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+較治療前明顯增高，CD8+較治療前明顯減少(P<0.05)。治療過(guò)程中實(shí)驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為15.63%，明顯低于對(duì)照組的56.25%(P<0.05)。結(jié)論 FT聯(lián)合DDP腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療治療胃癌合并腹水患者，能夠明顯降低腹水中腫瘤惡性分子水平，改善細(xì)胞免疫功能，不良反應(yīng)低，值得推廣。

替吉奧；順鉑；胃癌；腹水；恒溫循環(huán)熱灌注；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；細(xì)胞免疫功能

胃癌在發(fā)病初期并無(wú)典型的臨床癥狀，因此大多數(shù)胃癌患者在臨床確診時(shí)已處于晚期〔1，2〕。晚期胃癌以腹膜轉(zhuǎn)移為主，常合并有惡性腹水〔3〕。胃癌合并腹水患者的生存時(shí)間較短，治療難度大，預(yù)后較差，因此尋找有效的治療手段延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、減輕惡性腹水進(jìn)展具有重要的臨床意義。熱灌注化療是一種新型的治療胃癌合并腹水的手段，通過(guò)恒溫循環(huán)措施使化療藥物充分作用于腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶部位，對(duì)游離的癌細(xì)胞產(chǎn)生直接的殺傷作用；另外，通過(guò)熱效應(yīng)還能夠進(jìn)一步殺傷癌細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤的作用〔4〕。替吉奧(FT)是目前臨床上治療胃癌和頭頸部癌的主要抗癌藥物，是晚期胃腸道癌的一線(xiàn)抗癌藥物〔5〕。本研究探討FT聯(lián)合順鉑(DDP)腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療對(duì)胃癌合并腹水患者惡性腫瘤分子及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年3月至2016年3月我院收治的64例胃癌合并腹水患者作為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)組織病理學(xué)確診為胃癌；(2)CT檢查有大量腹腔積液；(3)腹水檢測(cè)呈癌細(xì)胞陽(yáng)性；(4)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(5)40分≤Karnofsky評(píng)分(KPS)≤70分。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他惡性腫瘤患者；(2)肝、腎功能不全；(3)有化療禁忌證患者；(4)不配合治療。將64例入選患者按隨機(jī)數(shù)字分組法隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各32例。對(duì)照組男18例，女14例；年齡31～74歲，平均(53.37±19.25)歲；體重43～65 kg，平均(50.13±10.28)kg；KPS評(píng)分42～70分，平均(61.47±9.35)分；腫瘤類(lèi)型：高分化腺癌4例、低分化腺癌11例、中分化腺癌8例、黏液性腺癌5例、印戒細(xì)胞癌4例。實(shí)驗(yàn)組男17例，女15例；年齡30～73歲，平均年齡(52.20±18.34)歲；體重44～67 kg，平均(51.68±11.41)kg；KPS評(píng)分40～69分，平均(60.83±10.21)分；腫瘤類(lèi)型：高分化腺癌3例、低分化腺癌12例、中分化腺癌8例、黏液性腺癌6例、印戒細(xì)胞癌3例。兩組患者性別、年齡、體重、KPS評(píng)分及腫瘤類(lèi)型比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知情同意且自愿加入本研究，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 對(duì)照組患者給予DDP注射液(齊魯制藥有限公司，規(guī)格：10 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358)，加DDP于提前預(yù)熱到41℃～43℃的100 ml生理鹽水中，腹腔灌注，d1 90 mg，d8 60 mg。實(shí)驗(yàn)組患者給予相等劑量DDP，采用RHL-2000B型體外熱循環(huán)化療灌注機(jī)行循環(huán)灌注化療，設(shè)置入體溫度42℃～44℃、出體溫度41℃～43℃，維持循環(huán)灌注液溫度恒定。兩組患者均于治療前給予昂丹司瓊(寧波市天衡制藥有限公司，規(guī)格：4 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960146)防止嘔吐，治療后腹腔內(nèi)注入利多卡因注射液(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥廠(chǎng)，規(guī)格0.2 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H21021164)0.3 g，地塞米松注射液(成都天臺(tái)山制藥有限公司，規(guī)格：2.5 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H51020513)10 mg，呋塞米注射液(西安利君制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格：20 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H61021680)80 mg，叮囑患者每0.5 h翻身1次以使藥物充分接觸腹膜。兩組患者均于DDP化療開(kāi)始第1天起給予FT膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：20 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100135)口服，2次/d，連服14 d、停藥7 d，21 d為1個(gè)療程。兩組患者均治療3個(gè)療程。

1.3 腫瘤惡性分子水平與T淋巴細(xì)胞亞群水平檢測(cè) 兩組患者均于治療前及治療2個(gè)療程后收集腹水10 ml，以3 000 r/min離心15 min以分離上清，檢測(cè)并比較治療前后腹水中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)-2、FGF-19、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)-4水平。同時(shí)采集兩組患者外周靜脈血3 ml，以3 000 r/min離心10 min以分離血清，檢測(cè)并比較外周血CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞所占比值。腹水FGF-2、FGF-19、bFGF及FGFR-4含量的檢測(cè)均采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫(ELISA)法檢測(cè)試劑盒，所用試劑及檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海科順生物科技有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒所附說(shuō)明書(shū)進(jìn)行；外周血CD3+、CD4+及CD8+細(xì)胞的檢測(cè)均采用貝克曼CytoFLEX流式細(xì)胞儀進(jìn)行。惡性腫瘤分子FGF-2、FGF-19、bFGF及FGFR-4的陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：FGF-2>40.00 ng/ml、FGF-19>600.00 pg/ml、bFGF>60.00 ng/ml及FGFR-4>500.00 pg/ml〔6,7〕。

1.4 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中，觀察并比較兩組患者白細(xì)胞減少、肝損傷、腎損傷、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 數(shù)據(jù)處理 使用SPSS19.0軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后腹水中惡性分子水平比較 治療前，兩組患者腹水中的FGF-2、FGF-19、bFGF及FGFR-4水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組患者腹水中的各指標(biāo)均明顯低于治療前，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者腹水中以上各惡性分子水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞水平比較 治療前，兩組患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/ CD8+比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，對(duì)照組患者外周血中CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+無(wú)明顯變化(P>0.05)，而實(shí)驗(yàn)組患者外周血中CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+較治療前明顯增高，CD8+較治療前明顯減少(P<0.05)。見(jiàn)表1。

組別時(shí)間FGF-2(ng/ml)FGF-19(pg/ml)bFGF(ng/ml)FGFR-4(pg/ml)CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+實(shí)驗(yàn)組治療前75.36±15.18895.41±137.64115.36±19.71736.38±103.2642.27±3.6532.46±2.3339.73±1.460.82±1.11治療后16.47±2.611)2)300.17±39.281)2)28.46±4.191)2)120.35±16.531)2)61.52±3.701)2)47.49±3.151)2)27.41±1.041)2)1.73±0.161)2)對(duì)照組治療前76.10±16.47902.35±164.57123.80±21.26759.18±121.4143.06±3.1432.89±2.5639.10±1.880.84±0.12治療后37.52±4.031)553.64±75.311)57.94±7.461)346.91±50.041)43.78±4.0533.04±2.8538.12±1.210.87±1.10

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05

2.3 兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(χ2=7.348，P=0.007)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率〔n(%),n=32〕

組別白細(xì)胞減少肝損傷腎損傷腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率實(shí)驗(yàn)組2(6.25)1(3.13)1(3.13)1(3.13)5(15.63)1)對(duì)照組4(12.50)5(15.63)3(9.38)6(18.75)18(56.25)

與對(duì)照組比較：1)P<0.05

3 討 論

晚期胃癌患者常并發(fā)惡性腹水，腹水中有大量脫落的游離癌細(xì)胞可引發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移，從而進(jìn)一步加重腹水形成〔8〕。胃癌合并腹水患者臨床治療難度較大，患者生存時(shí)間較短、預(yù)后極差。熱灌注化療是一種新型治療惡性腹水的方法，能使化療藥物循環(huán)持續(xù)作用于腹腔內(nèi)病灶部位，充分作用于腹水中游離癌細(xì)胞，產(chǎn)生較強(qiáng)的抗癌作用〔9〕。在常溫下，化療藥物于腫瘤組織中僅可浸潤(rùn)至3 mm處，而腹腔內(nèi)恒溫循環(huán)熱灌注化療能夠使藥物浸潤(rùn)至腫瘤組織中5 mm處，可使藥物直達(dá)病灶部位，發(fā)揮抗癌作用〔10〕。有研究表明，腫瘤細(xì)胞在43℃下會(huì)被誘導(dǎo)凋亡〔11〕，恒溫循環(huán)熱灌注化療所用灌注液在腹腔內(nèi)循環(huán)過(guò)程中始終保持在43℃左右，對(duì)癌細(xì)胞具有一定的殺傷作用。FT是目前臨床用于治療晚期胃腸癌等惡性癌癥的一線(xiàn)藥物。DDP是腔內(nèi)化療的常見(jiàn)藥物，在腹腔內(nèi)具有清除率低、維持時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，對(duì)處于不同細(xì)胞周期的癌細(xì)胞均有直接殺滅作用〔12〕。

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T聯(lián)合DDP腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療能夠明顯降低胃癌合并腹水患者腹水中腫瘤惡性分子水平，抑制FGF的表達(dá)。惡性腹水的發(fā)展是由胃癌細(xì)胞的擴(kuò)散和腹膜移植所致，而胃癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移由FGF等多種惡性腫瘤細(xì)胞分子介導(dǎo)〔13〕。FGF是一種在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、新生血管或淋巴管形成等過(guò)程在發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子，有研究表明，F(xiàn)GF-2、FGF-19、bFGF及FGF的受體FGFR-4與胃癌腹水轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系〔14〕。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T聯(lián)合DDP腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療能夠改善胃癌合并腹水患者的機(jī)體細(xì)胞免疫功能。有文獻(xiàn)報(bào)道，熱灌注產(chǎn)生的熱效應(yīng)對(duì)患者細(xì)胞免疫系統(tǒng)具有一定的刺激和激活作用，從而能夠加強(qiáng)患者自身抗癌作用，抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移〔15〕。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T聯(lián)合DDP腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療治療胃癌合并腹水患者過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較好。

1 毛麗偉,管靜芝,廖國(guó)清,等.S-1聯(lián)合DDP腹腔恒溫循環(huán)熱灌注治療胃癌合并腹水的臨床療效觀察〔J〕.中華臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版),2013;7(22):9920-3.

2 廖國(guó)清,曲怡梅，王紅梅,等.循環(huán)熱灌注化療治療晚期胃癌合并腹腔積液的臨床研究〔J〕.2012；39(8):452-4.

3 邱國(guó)欽,許麗貞,王勇軍,等.替吉奧聯(lián)合靜脈和腹腔化療方案治療胃癌腹水的臨床觀察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2012；20(2):341-5.

4 張 晶,胡澤成,陳忠東.靜脈聯(lián)合洛鉑腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療對(duì)晚期卵巢癌的療效研究〔J〕.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2015;12(11):1-4.

5 毛麗偉,管靜芝,廖國(guó)清,等.S-1聯(lián)合DDP腹腔循環(huán)熱灌注治療老年胃癌合并腹水的臨床療效觀察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014;22(12),2916-8.

6 Guo ZY,Yao GD,Fu LP,etal.Effect of recombinant human endostatin on the expression of c-Myc and bFGF in mouse gastric cancer cells〔J〕.Genet Mol Res,2015;14(2):5258-65.

7 袁 波,喻學(xué)橋,周衛(wèi)平,等.胃癌組織中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4的表達(dá)及臨床意義〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2015;25(26):55-8.

8 Feingold PL,Kwong ML,Sabesan A,etal.Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitonealchemotherapy for gastric cancer and other less common disease histologies:is it time〔J〕?J Gastrointest Oncol,2016;7(1):87-98.

9 Ba MC,Long H,Zhang XL,etal.Laparoscopic hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy for patients with malignant ascites secondary to unresectable gastric cancer〔J〕.J Laparoendosc Adv Surg Tech A,2016;26(1):32-9.

10 Wu Z,Ma S,Jing S,etal.Effect of hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy in combination with intravenous chemotherapy as postoperative adjuvant therapy for advanced gastric cancer〔J〕.Hepatogastroenterology,2014;61(132):972-7.

11 Braam HJ,Schellens JH,Boot H,etal.Selection of chemotherapy for hyperthermic intraperitoneal use in gastric cancer〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol,2015;95(3):282-96.

12 Cui HB,Ge HE,Bai XY,etal.Effect of neoadjuvant chemotherapy combined with hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy on advanced gastric cancer〔J〕.Exp Ther Med,2014;7(5):1083-8.

13 Lu C,Li L,Luo Z,etal.Clinical efficacy of type-B ultrasound-guided intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion combined with systemic chemotherapy in advanced gastric cancer patients with malignant ascites〔J〕.Neoplasma,2016;63(2):299-303.

14 Fan L,Li W,Ying S,etal.A peptide derivative serves as a fibroblast growth factor 2 antagonist in human gastric cancer〔J〕.Tumour Biol,2015;36(9):7233-41.

15 Randle RW,Swett KR,Swords DS,etal.Efficacy of cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the management of malignant ascites〔J〕.Ann Surg Oncol,2014;21(5):1474-9.

〔2016-06-16修回〕

(編輯 郭 菁)

王海存(1975-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤學(xué)研究。

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A

1005-9202(2016)23-5894-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.053