·文獻計量學·

貝伐單抗與雷珠單抗治療年齡相關性黃斑變性全身安全性的Meta分析

年齡相關性黃斑變性（age-relatedmaculardegeneration，AMD）又稱老年性黃斑變性，是引起全球老年人視力喪失最主要的原因之一〔1〕。世界衛(wèi)生組織的研究報告表明，全球約有3 000萬AMD患者，每年約有50萬人因此致盲。隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率逐年上升〔2〕。據(jù)臨床與病理表現(xiàn)，AMD可分為兩型，即萎縮型和滲出型，其中滲出型AMD由于脈絡膜新生血管（choroidalneovascularization，CNV）的形成造成不可逆性的盲，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。大量的研究證據(jù)表明血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是新生血管形成的關鍵調(diào)控因子〔3〕，抗VEGF單克隆抗體通過抑制VEGF阻止新生血管的形成并降低血管通透性，從而有效治療AMD。其中貝伐單抗（Bevacizumab，商品名Avastin）和雷珠單抗（Ranibizumab，商品名Lucentis）兩種藥最具代表性。

貝伐單抗是抗VEGF的人源化全長單克隆抗體，可結(jié)合所有的VEGF異構(gòu)體，與VEGF有兩個結(jié)合位點。2004年美國FDA批準上市治療結(jié)腸直腸腫瘤，其適應證并不包括AMD，然而，由于其價格相對低廉，被“標簽外”廣泛使用于AMD的治療〔4〕。雷珠單抗是人源化的抗VEGF重組鼠單克隆抗體片斷，由貝伐單抗的部分抗體片斷衍生加工而成，僅有一個位點與VEGF結(jié)合，可結(jié)合所有的VEGF異構(gòu)體及VEGF降解片段，美國FDA于2006年6月30日批準其用于治療AMD的患者〔5〕。雖然貝伐單抗已有相當多的臨床研究論證了其對AMD的療效，但它迄今仍未被批準用于眼科治療。理論上，貝伐單抗半衰期更長、Fc片段可以激活補體系統(tǒng)引發(fā)更嚴重的炎癥反應，故其全身安全性受到了廣泛的關注〔6〕。本研究希望通過Cochrane系統(tǒng)評價方法，系統(tǒng)分析貝伐單抗對比雷珠單抗治療黃斑變性的全身安全性，以期為臨床應用提供參考

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Pubmed、EMbase、Cochrane Library、Web of Knowledge（WOK）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括Ranibizumab、Lucentis、Bevacizumab、Avastin、Macular degeneration、AMD等，中文檢索詞包括雷尼單抗、雷珠單抗、貝伐單抗、阿瓦斯汀、黃斑變性、抗新生血管藥物等。檢索時間均為建庫至2013年12月1日，語種不限。同時，手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入和排除標準

研究類型：納入隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法、有無失訪。

研究對象：年齡相關性黃斑變性患者，滲出型，并排除患有高度近視多發(fā)性息肉等其他病因所造成的CNV；排除自身免疫性疾病高血壓血液系統(tǒng)疾病等全身疾病；排除青光眼無晶體眼高度近視等眼部疾病。年齡、性別、病程、國籍和種族不限。

干預措施：玻璃體腔注射Bevacizumab與玻璃體腔注射Ranizumab。

結(jié)局指標：（1）總死亡率；（2）動脈栓塞事件發(fā)生率，包括中風、非致死性心肌梗死（Nonfatal MI）、血管源性死亡；（3）靜脈血栓事件發(fā)生率。

排除標準：（1）只有摘要而缺乏全文；（2）重要資料不全，無法獲取者；（3）重復發(fā)表；（4）兩組基礎療法不一致；（5）綜述、動物實驗、個案報道、專家經(jīng)驗等類型文獻。

1.3 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1版〔7〕偏倚風險評估工具進行評價，其具體內(nèi)容包括：（1）隨機分配方案的產(chǎn)生；（2）分配方案的隱藏；（3）對患者、醫(yī)生或治療師實施盲法；（4）對資料收集和分析人員實施盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性的結(jié)果報告；（7）其他偏倚來源。針對上述條目采用“是”（低度偏倚風險）、“否”（高度偏倚風險）和“不清楚”（缺乏足夠信息或偏倚情況不確定）的評價。

1.4 資料提取

閱讀全文后由2名研究人員對資料進行提取并交叉核對，內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年、樣本量/失訪例數(shù)，研究設計方案，觀察對象特征，試驗及對照組的干預措施，結(jié)局測量指標、時間點及結(jié)果評價，不良事件的數(shù)量及類型。

1.5 統(tǒng)計分析

Meta分析采用Stata 11.2軟件進行。采用相對危險度（RR）作為效應量，并計算95%CI。各研究的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗和I2檢驗，若P＞0.10，I2＜50%可認為各研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.10，I2≥50%，認為存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，當異質(zhì)性來源不能用臨床異質(zhì)性和方法學異質(zhì)性解釋時，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用逐次排除一項研究后重新分析的方法進行敏感性分析，通過評估漏斗圖的對稱性判斷發(fā)表偏倚，并采用Begg檢驗和Egger檢驗進行驗證。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況及基線特征

初檢得到文獻164篇，按照納入與排除標準，有5篇〔8-12〕文獻符合要求，其中4項研究〔8-11〕為多中心的RCT。全部為英文文獻，故存在語種的偏倚性。納入AMD患者2 382眼，其中貝伐單抗組1 170眼，雷尼單抗組1 212眼。2項研究在美國完成，其余在英國、法國和澳大利亞完成。2個研究隨訪2年，3個研究隨訪了1年。大部分研究中兩組間在年齡、性別、視功能損害水平、黃斑厚度等基線情況比較結(jié)果顯示無統(tǒng)計學差異。文獻篩選流程見圖1。納入研究的一般情況及基線特征詳見表1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的偏倚風險評價

納入試驗均質(zhì)量較高。納入的5項試驗中，均采用計算機隨機方法，提及分配隱藏。所有試驗均描述基線資料，交代了基線可比性。5項研究均為雙盲試驗。在數(shù)據(jù)完整報道方面，4項研究均報道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)。所有研究均提及脫落，均報到不良反應。各個試驗的偏倚分析見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總死亡率的比較：納入的5項試驗均統(tǒng)計了各組治療結(jié)束后總死亡率。Bevacizumab組和Ranizumab組總死亡率比較，異質(zhì)性檢驗顯示同質(zhì)性好（χ2=0.89，P=0.926，I2=0.0%），采用固定效應模型進行合并，Meta分析顯示兩組總死亡率無統(tǒng)計學差異[RR=1.093，95%CI（0.759，1.573），Z=0.48，P= 0.633]，見圖2。

2.3.2 動脈血栓事件發(fā)生率的比較：有4項研究報道了動脈血栓事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，合并效應量RR=1.011，合并效應量RR的95%可信區(qū)間為（0.673，1.520），表明相對于Ranizumab，玻璃體腔注射Bevacizumab并沒有增加動脈血栓事件發(fā)生的風險。合并效應量的檢驗結(jié)果，Z=0.05，P= 0.957，表明2組比較，差異無統(tǒng)計學意義。我們將動脈血栓事件分為中風、非致死性心肌梗死和血管性死亡進行亞組分析，中風的3項研究異質(zhì)性較小（χ2=0.61，P=0.736，I2=0.0%），采用固定效應模型合并顯示無統(tǒng)計學差異[RR=0.830，95%CI（0.390，1.766）]，以非致死性心肌梗死有4項研究，異質(zhì)性較?。é?= 0.47，P=0.925，I2=0.0%），合并結(jié)果顯示無統(tǒng)計學意義[RR=0.969，95%CI（0.482，1.951）]，對血管性死亡發(fā)生率的合并顯示了類似的結(jié)果[RR=1.236，95%CI（0.627，2.436）]，見圖3。

表1 納入研究的一般情況及基線特征

表2 納入研究的偏倚風險評價

圖2 Bevacizumab組與Ranizumab組總死亡率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 靜脈血栓事件發(fā)生率的比較：有3項研究報道了靜脈血栓事件發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗顯示無明顯異質(zhì)性（χ2=0.79，P=0.674，I2=0.0%），采用固定效應模型進行合并。Meta分析顯示兩組靜脈血栓事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異[RR=2.458，95%CI（0.986，6.131），Z=1.93，P=0.054]，見圖4，表明相對于Ranizumab，玻璃體腔注射Bevacizumab并沒有增加發(fā)生靜脈血栓事件的風險。

2.3.4 發(fā)表偏倚和敏感性分析：分析Bevacizumab與Ranizumab玻璃體腔注射治療年齡相關性黃斑變性總死亡率的發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示對稱（圖5），進一步行Begg檢驗和Egger檢驗，結(jié)果顯示Begg's檢驗P=0.462，Egger's檢驗P=0.340，均大于0.05，提示發(fā)表偏倚的風險較小。采用考察每項研究對合并效應量的影響進行敏感性分析。表2顯示刪除某個研究后剩余其他研究的合并效應量：總死亡率合并RR波動在1.01（0.56，1.82）至1.11（0.77，1.60）之間，可見每一項研究對共效應量影響不大，并未能改變結(jié)局，說明結(jié)果穩(wěn)定。

圖3 貝伐單抗組與雷珠單抗組動脈血栓事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖4 Bevacizumab組與Ranizumab靜脈血栓事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖5 總死亡率漏斗圖

表2 單個研究刪除后的合并總死亡率

3 討論

隨著全球人口老齡化的到來，AMD已經(jīng)成為老年人群中一個重要的公共衛(wèi)生問題〔2，13〕。近年來VEGF抑制劑藥物的應用，給AMD的治療開辟了新的途徑。眾多的臨床資料已經(jīng)證實了抗VEGF藥物治療AMD的有效性，但是長期、大量的應用抗VEGF藥物也會帶來一些并發(fā)癥，因此抗VEGF治療AMD帶來的問題和潛在風險也越來越受到人們重視〔〕。

Ranibizumab是迄今經(jīng)臨床研究證實療效可靠和安全的眼科VEGF抑制藥〔5〕。由于分子量小，玻璃體腔注射后可能會更好地通過全層視網(wǎng)膜。藥代動力學顯示，Ranizumab在眼內(nèi)各個部分的清除是同步的，半衰期3.2 d，它快速地分布到視網(wǎng)膜（6～24 h），在視網(wǎng)膜的濃度為玻璃體腔濃度的l/3。玻璃體腔注射之后，生物利用度達50%～60%，而血漿的濃度很低，反映出該藥在到達血漿之后分布廣泛、清除快速〔15〕。臨床研究顯示多數(shù)AMD患者在注射雷珠單抗1 h后血清藥物濃度已低于0.3ng/ml，因此接受雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療的患者血清藥物濃度可以忽略〔16〕。與Ranibizumab不同，Bevasazumab分子量較大，動物研究顯示貝伐單抗在玻璃體腔注射后不能通過視網(wǎng)膜內(nèi)界膜。藥代動力學研究顯示其血漿半衰期為8.68 d，在全身血液中停留時間明顯較Ranibizumab長〔17〕。此外，F(xiàn)c片段可通過有Fc段受體的細胞介導免疫反應，抑制免疫系統(tǒng)〔18〕。因此，理論上Bevasazumab有更大的全身性風險。既往由于臨床數(shù)據(jù)的缺乏，人們難以對此進行分析，近年來數(shù)個隨機雙盲對照研究的出現(xiàn)為我們提供了有效的數(shù)據(jù)。

本研究共納入5篇隨機臨床試驗，對其結(jié)果進行Meta分析，得出了較為客觀的結(jié)論。Meta分析是將多個研究的結(jié)果匯總分析，評價合并效應量的定量系統(tǒng)評價方法，在臨床循證決策方面有一定的借鑒意義。本研究結(jié)果提示，Bevacizumab組與Ranibizumab組相比，在總死亡率率、動脈血栓事件發(fā)生率、中風發(fā)生率、非致死性心肌梗死發(fā)生率、血管源性死亡發(fā)生率、靜脈血栓事件發(fā)生率上均無統(tǒng)計學差異。說明Bevasazumab并沒有比Ranibizumab增加了全身性并發(fā)癥的風險，說明玻璃體腔注射這兩種藥物的全身風險是類似的。

但是，由于納入研究和Meta分析本身的特性，本研究存在一定的局限性：（1）本研究共納入5個RCT，其中2個研究隨訪2年，其余3個僅隨訪了1年，故納入研究數(shù)量有限、隨訪時間不夠長。另外，有些試驗的樣本數(shù)量偏小，容易產(chǎn)生測量偏移，因此，需要更大樣本、更長隨訪時間的多中心RCT研究來支持本研究觀點。（2）僅納入了發(fā)表語言為英文的研究，同時只有摘要而無全文的文獻未納入研究，雖然發(fā)表偏倚分析顯示無統(tǒng)計學差異，但仍存在發(fā)表偏倚的可能。（3）此次納入的研究均為國外文獻，由于包括雷珠單抗在內(nèi)的抗VEGF類藥物在國內(nèi)應用尚未普及，無法獲得大量的臨床資料，本研究的結(jié)論是否適用于國人，還有待驗證?？傊狙芯窟M行的Bevacizumab和Ranibizumab治療AMD全身安全性差異的Meta分析，為Bevacizumab和Ranibizumab的臨床應用提供了一定的依據(jù)，但仍需大樣本的隨機臨床試驗進一步證實。

[1]Kawasaki R，Yasuda M，Song S J，et al.The prevalence of age-related macular degeneration in Asians：a systematic review and metaanalysis[J].Ophthalmology，2010，117（5）：921-927.

[2]Schmier J K，Jones M L，Halpern M T.The burden of age-related maculardegeneration[J].Pharmacoeconomics，2006，24（4）：319-334.

[3]Cheung C M，Wong T Y.Treatment of age-related macular degeneration[J].Lancet，2013，382（9900）：1230-1232.

[4]Bellerive C，Cinq-Mars B，Lalonde G，et al.Bevacizumab and ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration：a treatment approach based on individual patient needs[J].Can J Ophthalmol，2012，47（2）：165-169.

[5]Frampton J E.Ranibizumab：a review of its use in the treatment of neovascularage-relatedmaculardegeneration[J].DrugsAging，2013，30（5）：331-358.

[6]Campbell R J，Bell C M，Campbell E L，et al.Systemic effects of intravitreal vascular endothelial growth factor inhibitors[J].Curr Opin Ophthalmol，2013，24（3）：197-204.

[7]Higgins JP，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.Version 5.1.0[updated March，2011].Available from：www.cochrane-handbook.org；2011.ed.The Cochrane Collaboration，2011，120（11）：2300-2309.

[8]Krebs I，Schmetterer L，Boltz A，et al.A randomised double-masked trial comparing the visual outcome after treatment with ranibizumab or bevacizumab in patients with neovascular age-related macular degeneration[J].Br J Ophthalmol，2013，97（3）：266-271.

[9]Kodjikian L，Souied E H，Mimoun G，et al.Ranibizumab versus Bevacizumab for Neovascular Age-related Macular Degeneration：Results from the GEFAL Noninferiority Randomized Trial[J].Ophthalmology，2013，120（11）：2300-2309.

[10]Chakravarthy U，Harding S P，Rogers C A，et al.Alternative treatments to inhibit VEGF in age-related choroidal neovascularisation：2-year findings of the IVAN randomised controlled trial[J].Lancet， 2013，382（9900）：1258-1267.

[11]Martin D F，Maguire M G，F(xiàn)ine S L，et al.Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration：two-yearresults[J].Ophthalmology，2012，119（7）：1388-1398.

[12]Subramanian M L，Abedi G，Ness S，et al.Bevacizumab vs ranibizumab for age-related macular degeneration：1-year outcomes of a prospective，double-maskedrandomisedclinicaltrial[J].Eye（Lond），2010，24（11）：1708-1715.

[13]Brown M M，Brown G C，Sharma S，et al.The burden of age-related macular degeneration：a value-based analysis[J].Curr Opin Ophthalmol，2006，17（3）：257-266.

[14]Tolentino M.Systemic and ocular safety of intravitreal anti-VEGF therapies for ocular neovascular disease[J].Surv Ophthalmol，2011，56（2）：95-113.

[15]Patel R D，Momi R S，Hariprasad S M.Review of ranibizumab trials for neovascular age-related macular degeneration[J].Semin Ophthalmol，2011，26（6）：372-379.

[16]Do D V.Implications of the comparisons of age-related macular degeneration treatments trials on clinical practice：what have we learned?[J].Ophthalmology，2013，120（5 Suppl）：S8-S10.

[17]El-Mollayess G M，Noureddine B N，Bashshur Z F.Bevacizumab and neovascular age related macular degeneration：pathogenesis and treatment[J].Semin Ophthalmol，2011，26（3）：69-76.

[18]Aujla J S.Replacing ranibizumab with bevacizumab on the Pharmaceutical Benefits Scheme：where does the current evidence leave us? [J].Clin Exp Optom，2012，95（5）：538-540.

戴艷麗1 魏世輝2

目的評價貝伐單抗（Bevacizumab）與雷珠單抗（Ranibizumab）玻璃體腔內(nèi)注射治療年齡相關性黃斑變性的全身安全性。方法計算機檢索Pubmed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，查找有關Bevacizumab與Ranibizumab治療年齡相關性黃斑變性的隨機對照研究（RCT），同時追索納入文獻的參考文獻。檢索時限均為從建庫至2013年12月1日。對納入研究的質(zhì)量進行嚴格評價和資料提取，對符合質(zhì)量標準的RCT進行Meta分析。結(jié)果共納入5個RCT，合計2382眼。各項研究中的全身安全性指標同質(zhì)性較好，采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：Bevacizumab組與Ranibizumab組相比，在總死亡率率[RR=1.093，95%CI（0.759，1.573）]、動脈血栓事件發(fā)生率[RR=1.011，95%CI（0.673，1.520）]、中風發(fā)生率[RR=0.830，95%CI（0.390，1.766）]，非致死性心肌梗死發(fā)生率[RR=0.969，95%CI（0.482，1.951）]，血管源性死亡發(fā)生率[RR=1.236，95%CI（0.627，2.436）]，靜脈血栓事件發(fā)生率[RR=2.458，95%CI（0.986，6.131）]上均無統(tǒng)計學差異。結(jié)論Meta分析結(jié)果表明Bevacizumab與Ranizumab治療年齡相關性黃斑變性具有相似的全身安全性，但尚需更多高質(zhì)量的前瞻性研究結(jié)果進一步驗證和支持。

年齡相關性黃斑變性；貝伐單抗；雷珠單抗；Meta分析

Systemic safety of intravitreal bevacizumab versus ranibizumab for age-related macular degeneration

DAI Yanli,WEI Shihui.Ophthalmology Department,General Hospital of People's Liberation Army,Beijing 100853, PR China

OBJECTIVETo evaluate the systemic safety of Bevacizumab and Ranibizumab in treatment of age-related macular degeneration.METHODSAll the randomized controlled trials（RCTs）comparing Bevacizumab and Ranibizumab in treatment of age-related macular degeneration were collected by searching Pubmed,EMbase, Cochrane Library,CBM,CNKI,VIP and Wangfang database from their establishment to December 2013.The bibliographies of these included studies were searched as well.The quality of RCTs meeting inclusion criteria was evaluated and the data were extracted;meta-analyses were performed with Stata 11.2 software.RESULTSFive RCTs involving 2382 eyes were included.Meta-analyses showed that the systemic safety of intravitreal bevacizumab was similar to the ranibizumab in terms of total mortality[RR=1.093，95%CI（0.759,1.573）],and morbidity of arteriothrombotic events[RR=1.011，95%CI（0.673，1.520）],stroke[RR=0.830，95%CI（0.390，1.766）],nonfatal myocardial infarction[RR=0.969，95%CI（0.482，1.951）],vascular death[RR=1.236，95%CI（0.627，2.436）],venous thrombotic events[RR=2.458，95%CI（0.986，6.131）].CONCLUSIONSThe present results show that both treatments are comparably safe.Because of the limited number of studies,the findings from our study must be confirmed in future research via well-designed cohort or intervention studies.

age-related macular degeneration;bevacizumab;ranibizumab;Meta analysis

R774.5

A

1002-4379（2016）02-0126-06

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.02.018

1沈陽軍區(qū)政治部門診部，沈陽110013

2解放軍總醫(yī)院眼科，北京100853

魏世輝，E-mail：weishihui706@yahoo.com