戴繼燦李蘭群裴曉華李曰慶

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（上海 200001） 2. 北京中日友好醫(yī)院3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院 4. 北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院

·專家述評(píng)·

重視活血化瘀類中藥在EDED領(lǐng)域的研究

戴繼燦1李蘭群2裴曉華3李曰慶4

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（上海 200001） 2. 北京中日友好醫(yī)院3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院 4. 北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院

陰莖勃起功能障礙（Erectile Dysfunction，簡(jiǎn)稱ED）是影響男性性生活質(zhì)量的常見疾病，國(guó)、內(nèi)外流行病學(xué)資料顯示[1,2]，在有性生活人群中，ED的發(fā)生率高達(dá)39.4%，且隨伴發(fā)疾病以及年齡而增加。因此，隨著我國(guó)逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，ED患病人數(shù)呈現(xiàn)上升態(tài)勢(shì)。

一、EDED治療領(lǐng)域現(xiàn)狀

目前治療ED的方法以口服藥物治療應(yīng)用最廣泛，臨床一線最常用的口服西藥為5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i），雖然該類藥對(duì)多數(shù)ED患者有效，但療效也受ED病情及病因的制約，對(duì)中度ED患者，其療效為70%～80%，對(duì)重度ED患者，則僅有40%，對(duì)心因性ED患者，其療效可達(dá)90%，但對(duì)神經(jīng)性ED患者，其療效只有40%左右[3-5]，總體而言，PDE5i只能讓65%～70%患者成功完成性交[6]，作為化學(xué)合成藥物，它存在一些使用禁忌證，同時(shí)其副作用也不容低估，對(duì)三種PDE5i（西地那非、伐地那非和他達(dá)那非）10年間在心血管事件和死亡發(fā)生率的報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)[7]，三種藥共發(fā)生不良事件26 451例，其中，死亡病例數(shù)為2 181例（8.2%），心血管事件病例數(shù)為3 162例（12%）。因此，該類最常用的ED治療藥物存在對(duì)部分患者療效欠佳，甚至嚴(yán)重副作用，且對(duì)身體狀況無法象中藥一樣進(jìn)行整體調(diào)整而阻止和延緩ED病情進(jìn)展（ED一般被認(rèn)為是機(jī)體全身整體狀況的局部體現(xiàn)）等缺點(diǎn)[3]。其它治療方法如，陰莖海綿體局部注射藥物、物理真空負(fù)壓吸引、手術(shù)治療等也存在一些缺陷，使得其應(yīng)用受到限制[8]：如陰莖海綿體局部注射藥物治療，存在用藥不便、局部疼痛、易于出現(xiàn)異常勃起及海綿體纖維化等局限和副作用；物理真空負(fù)壓吸引治療存在陰莖疼痛、麻木和射精延遲等副作用，并且陰莖為被動(dòng)的靜脈充血，導(dǎo)致陰莖頭發(fā)涼，可影響性生活雙方感覺；手術(shù)治療的主要方法為陰莖假體植入，存在手術(shù)本身創(chuàng)傷及其不可逆性、費(fèi)用高昂、機(jī)械故障、感染等潛在風(fēng)險(xiǎn)，且手術(shù)成功與否，受手術(shù)條件和醫(yī)生的手術(shù)技能影響。中醫(yī)藥天然、多靶點(diǎn)的作用優(yōu)勢(shì)及對(duì)人體整體調(diào)節(jié)的作用特點(diǎn)，使得藥物治療能在對(duì)身體整體調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，既解決存在的原發(fā)疾病病理，同時(shí)又改善存在的其他性功能方面問題（如ED伴隨早泄、性欲低下等），所以從中醫(yī)藥角度出發(fā)，尋找更安全有效的ED干預(yù)方案，成為臨床ED治療亟待解決的問題。

中醫(yī)理論認(rèn)為[10,11]，ED發(fā)病的基本病機(jī)是肝郁腎虛，痰熱血瘀，痰熱是ED的啟動(dòng)病機(jī)，肝郁是ED的病機(jī)特點(diǎn)，腎虛是ED的主要病機(jī)，血瘀是ED的病理趨勢(shì)；導(dǎo)致ED的病因多可導(dǎo)致瘀血發(fā)生，因瘀血阻于宗筋絡(luò)脈，導(dǎo)致宗筋失養(yǎng)，難以充盈最終發(fā)展為ED。對(duì)“久病則瘀”“久病入絡(luò)”等慢性疾患的治療與調(diào)理是中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)所在，活血化瘀法不僅是治療血瘀證總則，在ED臨床治療中也具有顯著優(yōu)勢(shì)，賈氏認(rèn)為[12]，ED的治療，有血瘀見證者，用活血化瘀法自然對(duì)證，即使無明顯血瘀征象，由于ED病程遷延，也必然累及血脈，導(dǎo)致脈絡(luò)瘀阻不暢，故ED治療常以活血立法，或以其他治法為主，佐以活血化瘀?；钛鲋委烢D方劑很多[13-16]，張二峰等[13]用血府逐瘀口服液，通過活血化瘀，疏肝理氣治療ED，總有效率達(dá)94.12%，王智慧等[14]用少腹逐瘀湯加減治療糖尿病ED患者60例，通過活血化瘀、健脾補(bǔ)腎、安神等作用，從心、肝、脾、腎四經(jīng)調(diào)節(jié)，使宗筋作強(qiáng)，陽(yáng)事能舉。韓旭等[15]通過加味桃紅四物湯治療良性前列腺增生伴ED，治療組在常規(guī)西藥治療前列腺增生基礎(chǔ)上，加用加味桃紅四物湯，對(duì)照組給予常規(guī)西藥加安慰劑治療，4周后觀察2組國(guó)際勃起功能指數(shù)（IIEF-5）評(píng)分，存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療組和對(duì)照組總有效率分別為75.47 %和24.53 %。吳向梅等[16]用加味桃紅四物湯聯(lián)合凱時(shí)治療糖尿病ED患者，結(jié)果表明凱時(shí)治療糖尿病ED患者具有良好效果，加味桃紅四物湯與凱時(shí)具有協(xié)同作用，可見活血化瘀法在ED中醫(yī)治療中的地位十分重要。在活血化瘀眾多方法中，血府逐瘀湯是最具代表性方劑之一。該方不僅被廣泛應(yīng)用于多種疾病血瘀證的治療[17]，也廣泛用于ED的治療[12,13]。該方源自清代名醫(yī)王清任所著《醫(yī)林改錯(cuò)》。全方由桃仁（炒）、紅花、赤芍、川芎、枳殼（麩炒）、柴胡、桔梗、當(dāng)歸、地黃、牛膝、甘草等組成，既可活血化瘀，又能疏肝理氣。方中當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花活血祛瘀而通血脈。柴胡、桔梗與枳殼、牛膝配伍，一升一降，和赤芍、甘草疏肝解郁，調(diào)暢氣機(jī)，行氣活血。生地“逐血痹”，“涼血消淤”，養(yǎng)陰而潤(rùn)血燥。全方立足于“活血”與“行氣”，諸藥共奏理氣活血、化瘀通絡(luò)之功，故能取得較好的ED治療療效。

二、活血化瘀類中藥在EDED領(lǐng)域研究現(xiàn)狀與展望

活血化瘀法在ED治療的中醫(yī)理論和臨床實(shí)踐中被充分肯定，但由于缺乏現(xiàn)代醫(yī)學(xué)細(xì)胞分子機(jī)理研究及相關(guān)證據(jù)，阻礙了療效分子機(jī)制的徹底闡明，進(jìn)而影響其療效優(yōu)化及國(guó)際化推廣[12-16]。

中醫(yī)基礎(chǔ)研究認(rèn)為血瘀證病變的中心環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的變化[18]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大量研究也驗(yàn)證了血管內(nèi)皮細(xì)胞功能與ED間的密切關(guān)系[19]（圖1A1A）。見之于臨床多種疾病的血瘀證，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷為其共同病理基礎(chǔ)，以血管內(nèi)皮細(xì)胞為紐帶，血瘀-內(nèi)皮細(xì)胞功能-ED三者間存在緊密聯(lián)系[10,11,13,17,18]（圖1B1B）。雖然基礎(chǔ)及臨床研究已經(jīng)顯示，活血化瘀法具有保護(hù)和修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，但過往中藥調(diào)節(jié)陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞功能的研究多集中在單味中藥提取的單體[20]，這些單體與傳統(tǒng)意義上中藥復(fù)方的作用機(jī)制研究尚有距離。近來，有人報(bào)道[21]了活血化瘀法可提高陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞功能，有效地改善血管性ED病情，但研究所用模型不是基于病證結(jié)合的血瘀證模型，研究策略與傳統(tǒng)意義上方證對(duì)應(yīng)的中藥治療也有差距。其他更多活血化瘀法對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞影響的研究則見于心血管系統(tǒng)等其它疾病[22-24]：魏立強(qiáng)等[22]通過芪丹通脈片對(duì)血瘀證動(dòng)物模型干預(yù)，檢測(cè)血液循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CEC）數(shù)量和血液流變學(xué)變化，觀察大鼠降主動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)芪丹通脈片對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用；薛忠文[23]觀察參芍口服液對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化模型大鼠主動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)影響，發(fā)現(xiàn)其可通過降低血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（VCAM-1）和細(xì)胞間粘附分子（ICAM-1）表達(dá)，緩解冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性病變；在細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能方面，高冬等[24]研究血府逐瘀湯含藥血清可以提高內(nèi)皮源性的胞內(nèi)、胞外NO濃度及eNOS表達(dá)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，并通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGF- VEGFR2）通路來促進(jìn)血管新生。這些研究均提示活血化瘀法對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用。

圖1 陰莖勃起與內(nèi)皮細(xì)胞功能關(guān)系A(chǔ)：內(nèi)皮細(xì)胞在陰莖勃起功能障礙發(fā)病機(jī)制中的作用；B：內(nèi)皮細(xì)胞-血瘀-勃起功能障礙三者關(guān)系圖

在臨床上，運(yùn)用中醫(yī)藥治療ED的報(bào)道，多基于傳統(tǒng)中醫(yī)理論和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的ED治療方案，但符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)要求的臨床和基礎(chǔ)研究案例并不多[9]，要進(jìn)一步優(yōu)化療效，加快中醫(yī)中藥尤其是活血化瘀類藥物在ED領(lǐng)域的推廣應(yīng)用，我們必須在下述領(lǐng)域開展進(jìn)一步工作：

1. 開展病證結(jié)合的動(dòng)物模型研究。研究活血化瘀法通過不同路徑保護(hù)和改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，但由于缺乏較好的病證結(jié)合的血瘀證ED動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停瑢?duì)活血化瘀類藥物在血瘀證ED陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞功能修復(fù)方面作用機(jī)制研究受到限制。建立穩(wěn)定的、符合病證結(jié)合的動(dòng)物模型是開展進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)。

2. 開展活血化瘀類中藥復(fù)方在血瘀癥ED中的研究。有關(guān)活血化瘀類藥物單體提取的研究已經(jīng)見諸于文獻(xiàn)，但活血化瘀法指導(dǎo)下的中醫(yī)復(fù)方對(duì)血瘀證ED陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞功能的修復(fù)調(diào)節(jié)，目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，而臨床中這類藥物應(yīng)用和報(bào)道較多，有必要開展多中心臨床和相應(yīng)的基礎(chǔ)研究。

3. 建立血瘀癥三維細(xì)胞培養(yǎng)體系。利用現(xiàn)代三維培養(yǎng)技術(shù)建立病證結(jié)合的內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)體系，可較好地在體外模擬體內(nèi)復(fù)雜細(xì)胞微環(huán)境，再現(xiàn)細(xì)胞-細(xì)胞間，細(xì)胞基質(zhì)間相互作用，使其更貼近血管內(nèi)皮細(xì)胞生理或病理生理代謝特性，細(xì)胞層面的病證結(jié)合新模型的建立，將為為探討活血化瘀法（血府逐瘀湯）對(duì)血瘀證ED陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞功能修復(fù)的機(jī)制提供了可能。

4. 加強(qiáng)活血化瘀類藥物對(duì)陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)調(diào)控的研究。在臨床研究中，不僅有報(bào)道血管內(nèi)皮細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)（sVCAM-1、NO）可用于臨床ED患者的病情預(yù)測(cè)及療效評(píng)估[28]，而且發(fā)現(xiàn)活血化瘀法（血府逐瘀膠囊）聯(lián)合PDE5抑制劑可有效改善血瘀證ED患者的性功能，其療效優(yōu)于單獨(dú)使用PDE5抑制劑[29]。陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷可以出現(xiàn)相關(guān)基因差異表達(dá)譜[30]，并發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙關(guān)系密切的主要信號(hào)通路蛋白（Erb B、細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白調(diào)控、蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)）。加強(qiáng)活血化瘀類藥物對(duì)信號(hào)通路影響將有助于闡明其作用機(jī)制。

致謝：本課題受國(guó)自然“活血化瘀法影響血瘀證勃起功以礙大鼠陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞功能的分子機(jī)制研究”（項(xiàng)目編號(hào)：81470183）資助

勃起功能障礙; 活血祛瘀劑

1 Castro RP, Hernández PC, Casilda RR, et al. Epidemiology of erectile dysfunction. Risk factors. Arch Esp Urol 2010; 63(8): 637-639

2 范宇平, 陳斌, 吳琪俊, 等. 上海市1591名中老年男性勃起功能障礙流行病學(xué)調(diào)查. 中國(guó)男科學(xué)雜志 2012; 26(9): 32-36

3 劉保興, 陳斌, 王琦.論西地那非與中醫(yī)藥治療勃起功能障礙的優(yōu)勢(shì)與不足. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)·中醫(yī)臨床版2004; 11(2): 12-14

4 Dorsey P, Keel C, Klavens M, et al. Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors for the treatment of erectile dysfunction. Expert Opin Pharmacother 2010; 11(7): 1109-1122

5 張強(qiáng), 宋春生. 中西醫(yī)結(jié)合治療勃起功能障礙的思路.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志 2013; 33(4): 541-543

6 Lowe G,Costabile RA.10-Year analysis of adverse event reports to the Food and Drug Administration for phosphodiesterase type-5 inhibitors. J Sex Med 2012; 9(1): 265-270

7 McMahon CG. Erectile dysfunction. Intern Med J 2014; 44(1): 18-26

8 郭軍, 王瑞.男性性功能障礙診斷與治療.北京: 人民軍醫(yī)出版社, 2012: 146-150

9 李海松, 李曰慶.勃起功能障礙中醫(yī)病因病機(jī)探析. 中國(guó)性科學(xué) 2005; 14(4): 13-14

10 林賢仁, 袁卓珺. 勃起功能障礙中醫(yī)病機(jī)探討. 云南中醫(yī)中藥雜志 2012; 33(4): 9-11

11 焦擁政, 孔令青.賈金銘用活血化瘀法治療男科疾病經(jīng)驗(yàn). 中醫(yī)雜志 2002; 43(10): 744-745

12 張二峰, 張振卿. 血府逐淤口服液治療功能性陽(yáng)痿68例.實(shí)用中醫(yī)藥雜志 2005; 21(9): 528-529

13 王智慧, 趙紅心.少腹逐瘀湯加減治療糖尿病勃起功能障礙60例. 河北中醫(yī) 2011; 33(3): 413-415

14 韓旭, 孫淑艷, 靳琦, 等.加味桃紅四物湯治療良性前列腺增生繼發(fā)勃起功能障礙的臨床研究. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)·中醫(yī)臨床版 2010; 17(4): 15-17

15 吳向梅, 周振星, 陳幼萍, 等. 加味桃紅四物湯聯(lián)合凱時(shí)治療糖尿病患者勃起功能障礙的療效觀察. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào) 2012 ; 29(4): 349-351

16 周強(qiáng), 李蘭群, 胡立勝. 勃起功能障礙中藥治療研究的方法學(xué)調(diào)查及存在問題分析. 中國(guó)男科學(xué)雜志 2010; 24(11): 26-29

17 付衍.血府逐瘀湯的臨床應(yīng)用及作用機(jī)理研究進(jìn)展. 黑龍江中醫(yī)藥 2012; 41(4): 51-53

18 劉杰文, 齊淑玲. 血瘀證實(shí)質(zhì)和活血化瘀藥物作用機(jī)理研究. 中醫(yī)藥通報(bào) 2003; 2(1): 2-9

19 Schwartz BG, Economides C, Mayeda GS, et al. The endothelial cell in health and disease: its function, dysfunction,measurement and therapy. Int J Import Res 2010; 22(2): 77-90

20 Zhang J, Li AM, Liu BX, et al. Effect of icarisid II on diabetic rats with erectile dysfunction and its potential mechanism via assessment of AGEs, autophagy, mTORand the NO-cGMP pathway. Asian J Androl 2013; 15(1): 143-148

21 楊文濤, 李錫主, 李群生.活血起痿顆粒治療動(dòng)脈硬化性勃起功能障礙的實(shí)驗(yàn)研究. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志 2012; 7(8): 654-657

22 魏立強(qiáng), 王宗仁, 王琳, 等. 芪丹通脈片對(duì)大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào) 2005; 26(4): 321-324

23 薛忠文, 董天崴, 張琦, 等. 參芍口服液對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化大鼠主動(dòng)脈IL-8、VCAM-1 和ICAM-1表達(dá)的影響. 中成藥 2012; 34(11): 2077-2081

24 高冬, 陳文元, 林薇, 等. 血府逐瘀湯促血管新生中VEGF 通路的作用研究. 中國(guó)中醫(yī)雜志 2012; 37(17): 2622-2625

25 劉林錫, 趙秀珍, 劉煜德.勃起功能障礙的中醫(yī)研究概況. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2010; 6(6): 170-171

26 田金洲, 王永炎, 徐意, 等.血瘀證動(dòng)物模型的種類、評(píng)價(jià)與研究. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào) 2006; 6(6): 396-400

27 王飛翔, 董業(yè)浩, 翁少崢, 等. 不同方式大鼠血管性ED動(dòng)物模型制作以及評(píng)價(jià). 中國(guó)男科學(xué)雜志 2012; 26(8): 6-9

28 戴繼燦, 徐欣輝, 胡超, 等. ED患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)的檢測(cè)以及臨床意義探討. 中國(guó)男科學(xué)雜志 2012; 26(4): 30-35

29 陳翔, 胡超, 陳小豹, 等. 活血化瘀法在ED治療中作用的機(jī)制探討. 中國(guó)男科學(xué)雜志 2014: 28(1): 36-38

30 胡超, 戴繼燦, 董業(yè)浩, 等.陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷前后基因表達(dá)差異及作用路徑的高通量篩查. 中國(guó)男科學(xué)雜志 2012; 26(11): 3-8

（2016-07-08收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.08.001

R 698.1