林素仙 陳萍 沈曉露 盧陽 姜建昌 王勝男 張智勇

抗甲狀腺抗體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系及潑尼松治療效果的觀察

林素仙 陳萍 沈曉露 盧陽 姜建昌 王勝男 張智勇

目的 研究抗甲狀腺抗體（ATA）與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）之間的關(guān)系，初步探討潑尼松對于ATA相關(guān)RSA的臨床療效。方法 分別檢測有RSA史非妊娠婦女120例（研究組），有正常妊娠史非妊娠健康婦女115例（對照組）及有ATA相關(guān)RSA史妊娠患者38例（治療組）和未用激素治療30例（未治療組）的ATA水平[包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）]；治療組妊娠前后給予中小劑量潑尼松治療，并比較治療前后的ATA水平，隨訪兩組妊娠結(jié)局，比較兩組間的活產(chǎn)率。結(jié)果研究組血清中ATA陽性率、TPO-Ab陽性率明顯高于對照組（均P＜0.05），TG-Ab陽性率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療后ATA水平明顯低于治療前（P＜0.05）；治療組活產(chǎn)率為65.79%，未治療組為33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 ATA與RSA有關(guān)，尤其與TPO-Ab關(guān)系密切；中小劑量潑尼松能有效降低ATA水平，提高ATA相關(guān)的RSA患者的妊娠成功率，值得臨床推廣應(yīng)用。

抗甲狀腺抗體 抗甲狀腺球蛋白抗體 抗甲狀腺過氧化物酶抗體 復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 潑尼松

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指妊娠婦女連續(xù)2次或2次以上發(fā)生自然流產(chǎn)，近年來發(fā)病率呈上升趨勢。RSA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，許多原因不明的RSA可能與免疫相關(guān)[1-2]。免疫型RSA是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，除了目前所知的抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病之外，甲狀腺功能正常的抗甲狀腺抗體（antithyroid antibody，ATA）陽性與RSA的關(guān)系也日益受到重視。近年來不斷有國內(nèi)外學(xué)者報(bào)道ATA與RSA存在一定的相關(guān)性[3-5]，但具體機(jī)制不詳，尚無確切治療措施。筆者選取120例有RSA史非妊娠婦女作為研究組，檢測其血清ATA水平，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase autoantibody，TPO-Ab）和抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TGAb），并與115例有正常妊娠史非孕健康婦女相比，探討ATA與RSA的相關(guān)性；另將68例ATA陽性的RSA患者分為兩組，通過給或不給中小劑量潑尼松治療，探討中小劑量潑尼松對于ATA相關(guān)RSA的臨床療效。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年7月至2014年6月就診于我院婦產(chǎn)科120例有RSA史非妊娠婦女為研究組，年齡23～36（28.46±2.93）歲；另選取同期我院115例有正常妊娠史非孕健康婦女為對照組，年齡24～39（29.20± 3.22）歲，兩組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。排除標(biāo)準(zhǔn)：夫婦一方或雙方染色體異常、多囊卵巢、生殖解剖異常、糖尿病、甲狀腺功能異常、抗磷脂抗體綜合征、抗核抗體陽性、男方精液異常。隨訪2013年7月至2015年6月在我院免疫科就診的ATA相關(guān)RSA患者共84例，ATA相關(guān)RSA患者定義為：RSA患者出現(xiàn)ATA陽性但甲狀腺功能正常，并排除其他常見的導(dǎo)致RSA的因素包括：夫婦一方或雙方染色體異常；多囊卵巢；生殖解剖異常；糖尿病；抗磷脂抗體綜合征；抗核抗體陽性；男方精液異常。獲知情同意后，根據(jù)患者的意愿予以分為治療組（47例）和未治療組（37例），截至2015年6月31日，治療組共有38例妊娠且已經(jīng)知道妊娠結(jié)局，而未治療組共30例妊娠且知道妊娠結(jié)局，故實(shí)際納入為治療組38例，未治療組30例。治療組平均年齡（29.05±4.98）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（3.12±1.35）次，平均TPO-Ab水平（325.88±49.52）IU/ml，平均TG-Ab水平（49.23±5.89）IU/ml；未治療組平均年齡（28.89±4.23）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（3.05±1.23）次，平均TPO-Ab水平（319.15± 35.20）IU/ml，平均TG-Ab水平（51.03±4.77）IU/ml。治療組與未治療組患者在年齡、流產(chǎn)次數(shù)、TPO-Ab、TG-Ab水平等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 研究組和對照組采用化學(xué)發(fā)光法分別檢測血清TPO-Ab、TG-Ab水平。治療組和未治療組患者治療前均檢測TPO-Ab、TG-Ab水平，治療組患者均于妊娠前給藥，根據(jù)ATA水平的高低不同給予10～30mg/d的潑尼松（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020675，規(guī)格：5mg）口服，每2周復(fù)查ATA水平，若ATA水平降低50%以上，則予以潑尼松減量至≤10mg，并囑患者備孕，妊娠后每4周測ATA水平，根據(jù)抗體水平高低調(diào)整潑尼松劑量（≤15mg），至妊娠20周。未治療組未給予相應(yīng)治療，未監(jiān)測抗體水平，隨訪妊娠結(jié)局。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄研究組和對照組的總ATA陽性率、TPO-Ab陽性率和TG-Ab陽性率。檢測治療組治療前后TPO-Ab和TG-Ab水平的變化，分析治療組和未治療組的活產(chǎn)率以及糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良事件發(fā)生情況，主要包括早產(chǎn)率、低出生體重兒、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓綜合征（妊高征）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以比較，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 研究組和對照組患者ATA、TPO-Ab、TG-Ab陽性率的比較 研究組血清中ATA陽性率、TPO-Ab陽性率明顯高于對照組（P＜0.05），TG-Ab陽性率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 研究組和對照組ATA、TPO-Ab、TG-Ab陽性率的比較[例（%）]

2.2 治療組治療前后TPO-Ab、TG-Ab水平的比較治療組治療后2周TPO-Ab、TG-Ab水平明顯下降（P＜0.05），妊娠后4周復(fù)查TPO-Ab、TG-Ab水平有輕度升高，經(jīng)藥物調(diào)整后孕期維持在相對較低水平，且與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）,詳見表2。

表2 治療組治療前后TPO-Ab、TG-Ab水平的比較（IU/m l）

2.3 治療組和未治療組妊娠結(jié)局及糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良事件的比較 治療組足月產(chǎn)23例，早產(chǎn)2例，總活產(chǎn)率為65.79%；而未治療組足月產(chǎn)9例，早產(chǎn)1例，總活產(chǎn)率為33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。低出生體重兒治療組1例，未治療組1例，兩組均未發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病及妊高征，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

早在上世紀(jì)90年代，國外就有學(xué)者提出ATA與不育癥、RSA患者之間存在一定的相關(guān)性。Macacci等[6]對早期胚胎丟失和ATA關(guān)系的研究結(jié)果顯示，29例觀察組ATA的陽性率為40.9%，明顯高于69例有正常妊娠史的14.5%。查閱近幾年的文獻(xiàn)，國外仍有學(xué)者不斷提出ATA與RSA之間存在一定的相關(guān)性[5，7-9]，Zhong等[10]報(bào)道在行體外受精過程中，ATA的存在降低了胚胎植入成功率，且增加胚胎植入成功后的流產(chǎn)率。近幾年，我國也有學(xué)者注意到了ATA與RSA的相關(guān)性，高金瑜[9]研究了100例RSA和100例有正常妊娠史的女性，前者TG-Ab和TPO-Ab的陽性率分別為24%和28%，而對照組為4%和6%。近1年不斷有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為RSA和ATA存在相關(guān)性，尤其與TPO-Ab關(guān)系更為密切[11-14]。本研究也對ATA與RSA之間的關(guān)系作了相關(guān)研究，結(jié)果顯示RSA患者血清中ATA陽性率、TPO-Ab陽性率明顯高于對照組（P＜0.05），TG-Ab陽性率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

目前對于妊娠合并甲狀腺功能正常的ATA陽性患者，是否治療以及如何治療尚未形成共識。在2012版的妊娠和甲狀腺疾病診治指南中這樣提到：甲狀腺自身抗體陽性增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但是干預(yù)治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究甚少，所以不推薦也不反對給予干預(yù)治療。Palagiano[7]早在2006年就提出在RSA患者中針對ATA的治療有希望降低流產(chǎn)率。Kokcu等[5]在報(bào)道中也提出在某些不明原因ATA陽性的RSA患者中，抑制ATA也許能增加該類患者的妊娠成功率。國外曾有報(bào)道靜脈注射丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素或硒代甲硫氨酸可能有一定的療效[15-16]，但未有定論，國內(nèi)也未有相關(guān)研究。關(guān)于ATA陽性導(dǎo)致RSA的具體機(jī)制目前也不清楚，推測可能與ATA直接導(dǎo)致胎盤的損害或者與免疫紊亂相關(guān)。而抑制異常免疫最快速有效的藥物是糖皮質(zhì)激素，在治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者時(shí)，最常用的藥物便是潑尼松，潑尼松在FDA的分級屬于B級，國內(nèi)外文獻(xiàn)均提及妊娠合并風(fēng)濕免疫性疾病時(shí)，小劑量潑尼松使用是安全的（≤15mg）[17-18]?；谝陨侠碚摶A(chǔ)，筆者采用前述方案：孕前予以中小劑量激素降低抗體濃度，孕期予以小劑量激素維持治療。臨床觀察發(fā)現(xiàn)ATA陽性的RSA患者發(fā)生流產(chǎn)大多在12周內(nèi)，文獻(xiàn)亦報(bào)道ATA多與早期RSA相關(guān)[12，19]，故本研究治療方案中孕期低劑量激素維持至20周。

本研究結(jié)果顯示，中小劑量的潑尼松治療2周后，治療組TPO-Ab和TG-Ab水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），說明潑尼松能有效降低ATA的水平。治療組的活產(chǎn)率為65.79%，未治療組為33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明潑尼松治療能有效增加ATA相關(guān)的RSA患者妊娠成功率。隨訪后發(fā)現(xiàn)，藥物相關(guān)的不良事件包括早產(chǎn)、低出生體重兒、妊娠期糖尿病、妊高征等，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，提示該治療方案是較為安全的。

綜上所述，ATA與RSA有關(guān)，尤其與TPO-Ab關(guān)系密切，中小劑量的潑尼松治療ATA相關(guān)的RSA療效顯著，能明顯降低TPO-Ab和TG-Ab水平，提高活產(chǎn)率，不良反應(yīng)小，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會推薦）

Association between antithyroid antibodies with recurrent spontaneous abortion and efficacy of prednison in patient treatment

LIN Suxian,CHEN Ping,SHEN Xiaolu,et al.Department of Rheumatology and Immunology,Wenzhou People's Hospital,Wenzhou 325000, China

【 Abstract】 Objective To investigate the association between serum antithyroid antibodies (ATA)levels and recurrent spontaneous abortion (RSA)and the clinical efficacy of prednison in patients treatment. Methods One hundred twenty non-pregnant women with the history of RSA(study group)visiting obstetric and gynecologic clinic of our hospital from July 2013 to June 2014 and 115 healthy non-pregnant women(control group)were enrolled in the study.In addition,38 patients with ATA-induced RSA treated with prednison before and after pregnancy in our hospital from July 2013 to June 2015(treatment group)and 30 cases who were not treated(non-treated group)were also included.The serum levels of anti-thyroid peroxidase autoantibody(TPO-Ab),anti-thyroglobulin antibody(TG-Ab)were tested and compared before and after treatment.The pregnancy outcomes were followed-up and compared between two groups. Results Serum ATA and TPO-Ab positive rates in the study group was 28.33%and 25.83%，which were significantly higher than those in the control group(15.85%and 13.91%,P＜0.05).In the treatment group,serum levels ofTPO-Ab and TG-Ab after treatment were lower than those before treatment(P＜0.05). The live birth rate in treatment group was 65.79%,significantly higher than that of non-treated group (33.33%,P＜0.05). Conclusion Serum ATA and TPOAb levels are related to recurrent spontaneous abortion in pregnant women.Low dose of prednison can reduce serum levelofATAand increase live birth rate ofpatients with ATA-induced RSA.

Antithyroid antibody Anti-thyroid peroxidase antibody Antithyroglobulin antibody Recurrent spontaneous abortion Prednison

2015-12-31）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

溫州市科技局計(jì)劃項(xiàng)目（Y20140071）；浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014C33158）

325000 溫州市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（林素仙、陳萍、盧陽、姜建昌、王勝男、張智勇），婦產(chǎn)科（沈曉露）

林素仙，E-mail：4268945@qq.com