李晨 施紅英 何躍娥 郭育屏 潘璐璐 翁奉奉 吳蓉洲 褚茂平

●論 著

谷丙、谷草轉(zhuǎn)氨酶與丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病相關(guān)性的Meta分析

李晨 施紅英 何躍娥 郭育屏 潘璐璐 翁奉奉 吳蓉洲 褚茂平

目的 通過Meta分析探討ALT、AST與靜脈注射丙種球蛋白針（簡稱丙球）無反應(yīng)型川崎病的相關(guān)性。方法 檢索Pubmed等6個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫關(guān)于ALT、AST與丙球無反應(yīng)型川崎病相關(guān)性的研究報(bào)道，檢索時(shí)間為2002至2016年，對符合要求的文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)，對于可以合并統(tǒng)計(jì)量的研究采用Review Manager軟件（Revman 5.2）進(jìn)行Meta分析，對于無法進(jìn)行Meta分析的研究進(jìn)行定性綜合。結(jié)果 共計(jì)25個(gè)研究納入最終的系統(tǒng)評價(jià)，其中20個(gè)研究可以合并統(tǒng)計(jì)量，另外5個(gè)研究不能合并統(tǒng)計(jì)量，進(jìn)行定性系統(tǒng)評價(jià)。在進(jìn)行Meta分析的20個(gè)研究中，ALT共納入19個(gè)研究用于Meta分析，AST共納入16個(gè)研究用于Meta分析；Meta分析結(jié)果顯示，與丙球敏感的患兒比較，丙球無反應(yīng)的患兒血中ALT（overall SMD=0.63，95%CI：0.44～0.82，P＜0.01）、AST（overall SMD=0.57，95%CI：0.49～0.65，P＜0.01）水平更高。結(jié)論 與丙球敏感的患兒相比，丙球無反應(yīng)的患兒血清中ALT、AST水平更高。

川崎病 無反應(yīng) 轉(zhuǎn)氨酶 Meta分析 系統(tǒng)評價(jià)

【 Abstract】 Objective To investigate the correlation between alanine aminotransferase (ALT)and aspartate aminotransferas(AST)and intravenous immunoglobulin(IVIG)-resistance in children with Kawasaki disease by a systematic review. Methods PubMed,the Cochrane Library,EMBASE,Wanfang database,VIP,CNKI database from January 2002 to January 2016 were searched for study reports about the correlation between ALT,AST and IVIG-resistance in Kawasaki disease, the data of studies meeting the requirements were extracted and quantitatively synthesized. Results A total of 25 studies were included in the final systematic review,among which statistics were able to be merged in 20 studies;qualitative analysis was performed in other 5 studies.Among 20 studies,19 were included in ALT analysis and 15 were included in AST analysis.The results showed that ALT(overall SMD=0.63,95%CI 0.44-0.82,P＜0.01)and AST(overall SMD=0.57,95%CI 0.49-0.65,P＜0.01) are associated with the occurrence of IVIG-resistance in Kawasaki disease. Conclusion The serum levels of ALT and AST are higher in children with IVIG-resistant Kawasaki disease than those in the children with IVIG-sensitive Kawasaki disease.

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種以全身中小血管炎為主要病理變化的小兒急性發(fā)熱性疾病，冠狀動(dòng)脈損害是其嚴(yán)重并發(fā)癥。川崎病可造成冠狀動(dòng)脈瘤和冠狀動(dòng)脈狹窄，目前已成為全世界多數(shù)國家兒童獲得性心臟病的首位原因，并且是成年后發(fā)生缺血性心臟病的潛在危險(xiǎn)因素[1]。靜脈注射丙種球蛋白針（簡稱丙球）1～2g/kg聯(lián)合阿司匹林口服治療已成為國際公認(rèn)的治療方案，可使大部分患者急性期病情得到控制，體溫及炎癥指標(biāo)降至正常，但仍有部分患者經(jīng)上述治療后體溫不降或體溫下降后再次升高，稱為丙球無反應(yīng)型川崎病，往往需要再次使用丙球或追加其他藥物治療[2]。研究顯示，丙球無反應(yīng)型川崎病冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率明顯增加[3]。近年來，對丙球無反應(yīng)型川崎病的預(yù)測已引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，并進(jìn)行了大量的研究。ALT是敏感的判斷肝功能損害的指標(biāo)，AST是反映肝臟、心肌細(xì)胞以及骨骼肌細(xì)胞等損傷的指標(biāo)，目前臨床觀察及國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，部分川崎病患兒存在血清ALT、AST水平升高[4]，而導(dǎo)致其升高的原因目前仍不明確。部分學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，丙球無反應(yīng)組患兒ALT、AST的水平較敏感組顯著升高，甚至通過多因素分析，發(fā)現(xiàn)ALT、AST升高是丙球無反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為丙球無反應(yīng)型川崎病的重要預(yù)測因素[4-6]，但也有一些研究結(jié)果并不支持該觀點(diǎn)[7-8]。鑒于此，本研究擬對ALT、AST水平與丙球無反應(yīng)型川崎病之間的相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，進(jìn)一步明確ALT、AST水平升高能否早期預(yù)測丙球無反應(yīng)型川崎病，為臨床早期干預(yù)，減少冠狀動(dòng)脈損害并發(fā)癥提供證據(jù)。

1 資料和方法

1.1文獻(xiàn)檢索 參考系統(tǒng)評價(jià)報(bào)告指南Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）進(jìn)行本次研究[9]。2位研究者通過計(jì)算機(jī)獨(dú)立檢索Pubmed、Cochrane Library、EMBASE、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)檢索時(shí)間為2002年1月至2016年1月。檢索策略同溫州醫(yī)科大學(xué)圖書館專業(yè)人員協(xié)商制定。英文檢索詞為：“Kawasaki disease”、（alanine aminotransferase or ALT*or AST*or GPT*or－GOT*or alanine*or aspartate*or glutamic*or SGOT），中文檢索詞為：“川崎病”和“轉(zhuǎn)氨酶”。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為采用丙球（不管劑量）進(jìn)行初始治療的16歲以下川崎病患者，并有明確的川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）有明確的丙球無反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）研究因素包含ALT和（或）AST，進(jìn)行Meta分析的研究需提供丙球無反應(yīng)組和敏感組患者的AST和（或）ALT的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，或者提供OR或RR及95%CI者；（4）研究類型不限。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)研究或者綜述文章；（2）沒有將ALT和（或）AST納入統(tǒng)計(jì)分析的研究；（3）沒有原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩查 由2位研究者根據(jù)制定的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩查文獻(xiàn)。首先通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)者予以排除，符合納入標(biāo)準(zhǔn)或者不能完全確定是否應(yīng)納入者均進(jìn)一步行全文閱讀，符合標(biāo)準(zhǔn)者納入。最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行2人交叉核對，出現(xiàn)爭議的文章經(jīng)研究小組討論決定是否納入。如有文章未提供所需信息，以電子郵件、通信等方式聯(lián)系作者取得所需信息，如不能提供完整信息則予以排除。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)采用“Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表”。滿分為9分，評分＞6分的為高質(zhì)量研究，評分＜6分的為低質(zhì)量研究[10]。

1.5 數(shù)據(jù)提取 2位研究者獨(dú)立提取所納入文章的數(shù)據(jù)，提取數(shù)據(jù)信息包括基本信息（第一作者、發(fā)表年份、所發(fā)表雜志名），研究對象基本特征（研究人群所屬地區(qū)，研究的患者數(shù)量，患者年齡、性別，川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，初次丙球治療劑量），結(jié)局指標(biāo)即丙球無反應(yīng)型川崎病的定義，主要結(jié)果包括丙球無反應(yīng)組和敏感組患者ALT和AST的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、OR或RR及95%CI及其調(diào)整的混雜因素情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manger軟件（Revman 5．2）進(jìn)行Meta分析?？紤]到可能存在生化檢測的方法或者試劑不同，以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算合并SMD和95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢測，I2＜50%表示異質(zhì)性可接受，結(jié)果使用固定效應(yīng)模型；I2＞50%表示異質(zhì)性明顯，積極尋找可能導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并進(jìn)行亞組分析消除異質(zhì)性，若異質(zhì)性無法消除且無明顯臨床異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行處理。采用敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定可靠，通過：（1）比較入選全部文獻(xiàn)和排除小樣本研究后文獻(xiàn)分析的結(jié)果；（2）比較隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型的分析結(jié)果來進(jìn)行敏感性分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖和Beggs檢驗(yàn)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本特征 共檢索到可能相關(guān)的研究文獻(xiàn)447篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)以及通過標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，剩下55篇進(jìn)行全文篩選，經(jīng)文獻(xiàn)資料篩選與提取，最后共25篇文獻(xiàn)納入最終的系統(tǒng)評價(jià)[4-8，11-30]。研究類型均為病例對照研究，川崎病的診斷均參考美國AHA川崎病診斷指南[31]或者日本循環(huán)協(xié)會(huì)制定的川崎病診斷指南[32]。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)采用NOS評分，詳見表1、2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 丙球敏感組與無反應(yīng)組ALT、AST水平的比較 25個(gè)研究中，20個(gè)研究提供丙球無反應(yīng)組和敏感

組患者的AST或ALT的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差[5-8，11-26]，納入最終的Meta分析。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性明顯（ALT組I2= 83%，AST組I2=85%），而臨床異質(zhì)性可接受，最終選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與丙球敏感組相比，無反應(yīng)組血清中ALT（overall SMD=0.63，95%CI：0.44～0.82，P＜0.01）、AST（overall SMD=0.66，95%CI：

0.43～0.90，P＜0.01）水平更高，詳見圖1、2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)和標(biāo)本采集時(shí)間

圖1 ALT與丙球無反應(yīng)型川崎病相關(guān)性的Meta分析結(jié)果

圖2 AST與丙球無反應(yīng)型川崎病相關(guān)性的Meta分析結(jié)果

2.2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) 各研究間存在明顯異質(zhì)性，采用亞組分析減少異質(zhì)性，按國家地區(qū)分為中國、日本、韓國、美國4個(gè)亞組，在ALT組，韓國（I2=0%）和日本（I2=0%）的各研究異質(zhì)性基本消除，而中國地區(qū)各文獻(xiàn)仍存在明顯的異質(zhì)性（I2=92%）。對于AST組，韓國組研究無明顯異質(zhì)性（I2=0%），而中國（I2=94%）、日本（I2=67%）各文獻(xiàn)異質(zhì)性仍然明顯。

2.2.3 敏感性分析 通過納入和排除樣本量較小的文獻(xiàn)、切換隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型來行敏感性分析后Meta分析結(jié)果無變化，敏感性良好，表示Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

2.2.4 發(fā)表偏倚 兩組漏斗圖基本對稱，通過Beggs檢驗(yàn)（ALT：P=0.05，AST：P=0.22）提示無明顯發(fā)表偏倚,詳見圖3。

圖3 轉(zhuǎn)氨酶和丙球無反應(yīng)關(guān)聯(lián)性系統(tǒng)評價(jià)的漏斗圖（a：ALT相關(guān)文章的漏斗圖；b：AST相關(guān)文章的漏斗圖）

2.3 定性系統(tǒng)評價(jià) 有5個(gè)研究無法合并統(tǒng)計(jì)量，其中納入ALT的研究有4個(gè)[4，28-30]，其中3個(gè)研究結(jié)果顯示，丙球無反應(yīng)型川崎病患兒具有更高的血ALT水平[4，29-30]，另1個(gè)研究顯示，兩者無明顯相關(guān)性[28]；納入AST的研究有4個(gè)[4，27-28，30]，2個(gè)研究結(jié)果顯示，丙球無反應(yīng)型川崎病患兒具有更高的血AST水平[4，30]，另2個(gè)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者無相關(guān)性[27-28]。5個(gè)定性研究的各效應(yīng)指標(biāo)詳見表3。

表3 定性分析研究數(shù)據(jù)結(jié)果

3 討論

川崎病是一種自限性疾病，若缺乏積極有效的治療往往會(huì)導(dǎo)致各系統(tǒng)并發(fā)癥，其病因及發(fā)病機(jī)制仍存在爭議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為外在因素（感染）、遺傳因素及環(huán)境因素共同參與了川崎病的發(fā)生，且季節(jié)性明顯，北半球以11月至次年3月最高發(fā)，而南半球以5至6月為最高發(fā)[33]。在經(jīng)過臨床醫(yī)師以及研究者多年的觀察和探索，目前川崎病的診斷和治療已經(jīng)趨于成熟。在及時(shí)給予足量的丙球聯(lián)合阿司匹林的治療下，冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)病率已經(jīng)由25%下降至5%左右[31]。而對于丙球無反應(yīng)型川崎病的發(fā)病率，各文獻(xiàn)報(bào)道的差異較大，日本2007～2008年的川崎病流行病學(xué)調(diào)查顯示，丙球無反應(yīng)型川崎病總發(fā)病率為22.1%[34]。Moffett等[35]通過對2004～2012年美國33所醫(yī)院共計(jì)9 721例川崎病患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，丙球無反應(yīng)型川崎病發(fā)病率為16.3%，其中非洲裔美國人丙球耐藥的發(fā)病率明顯高于其他種族人群，且各兒科醫(yī)院之間發(fā)病率差異較大。謝利劍等[36]通過對上海市兒童醫(yī)院2007～2012年收治的602例川崎病患兒回顧性分析，丙球耐藥的概率為4.7%。Fu等[14]通過回顧性分析2002～2010年北京兒童醫(yī)院1 177例川崎病患兒，丙球無反應(yīng)的發(fā)病率為17.9%。Egami等[4]回顧了日本久留米大學(xué)和北里大學(xué)兒科部320例川崎病患兒，丙球無反應(yīng)發(fā)生率為13%。以上這些提示，丙球無反應(yīng)型川崎病的發(fā)病率可能與地區(qū)及種族密切相關(guān)。

轉(zhuǎn)氨酶升高是川崎病患兒的常見現(xiàn)象，具體機(jī)制尚不明確。ALT存在于肝細(xì)胞胞漿中，肝細(xì)胞壞死后，ALT釋放入血中導(dǎo)致其水平升高，是較為敏感的判斷肝功能損害的指標(biāo)，川崎病患兒中ALT升高的原因可能是在急性期，激活的NK細(xì)胞在肝竇中聚集，引起肝細(xì)胞損傷，也可能是由于膽囊及膽總管的血管炎引起膽囊積水，膽道阻塞導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素等升高[37]。急性期IL-1、IL-6、TNF-α升高引起的免疫損傷也可能是導(dǎo)致ALT升高的原因[38]。AST主要存在于心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞中，其升高除了提示存在肝功能損害外，也提示心功能受損。Emgi等[4]認(rèn)為ALT是丙球無反應(yīng)發(fā)生的高危因素之一，Kobayashi等[5]認(rèn)為，AST升高在預(yù)測丙球無反應(yīng)型川崎病的發(fā)生中有很大的權(quán)重。Sungho和Cha等[6-7]認(rèn)為，AST升高是丙球無反應(yīng)型川崎病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，與丙球敏感的患兒相比，丙球無反應(yīng)的患兒血清中ALT、AST水平更高。

本研究納入的文獻(xiàn)包括了國內(nèi)外的臨床研究，最終的研究結(jié)果是基于目前國內(nèi)外已發(fā)表的研究結(jié)果，從證據(jù)質(zhì)量上來看，大部分文獻(xiàn)質(zhì)量均較良好。部分研究丙球無反應(yīng)型患兒數(shù)量較少，導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)95%CI較大，今后此類研究可能需要更多樣本量來減少誤差。另外，一些研究對于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集的時(shí)機(jī)也沒有明確指明，在中文文獻(xiàn)中這一問題格外突出，這也是存在較大的問題之一。此外需特別指出的是，各研究間無反應(yīng)型的定義均有出入，對于發(fā)熱的定義也存在區(qū)別，這導(dǎo)致不同研究間丙球無反應(yīng)型川崎病的發(fā)病率出入較大，同時(shí)也可能是造成各研究間異質(zhì)性較大的因素之一。臨床醫(yī)師也不能完全憑借書面定義來診斷丙球無反應(yīng)型川崎病，更應(yīng)結(jié)合體溫持續(xù)情況、炎癥指標(biāo)的波動(dòng)、典型表現(xiàn)的復(fù)發(fā)以及除外其他發(fā)熱性疾病來進(jìn)行判斷。

總之，通過此系統(tǒng)評價(jià)，與丙球敏感的患兒相比，丙球無反應(yīng)的患兒血清中ALT、AST水平更高。這提示在臨床診治過程中，對ALT、AST升高的川崎病患兒，應(yīng)更仔細(xì)地觀察其臨床表現(xiàn)，當(dāng)足量丙球使用后若體溫仍反復(fù)不降，應(yīng)意識到丙球無反應(yīng)發(fā)生的可能。另一方面，介于部分文獻(xiàn)存在的一些局限性，今后仍需更大樣本量、研究設(shè)計(jì)更加合理的臨床試驗(yàn)來繼續(xù)驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。

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（本文編輯：馬雯娜）

《浙江醫(yī)學(xué)》對醫(yī)學(xué)論文中有關(guān)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物描述的要求

在醫(yī)學(xué)論文的描述中，凡涉及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物者，在描述中應(yīng)符合以下要求：（1）品種、品系描述清楚；（2）強(qiáng)調(diào)來源；（3）遺傳背景；（4）微生物學(xué)質(zhì)量；（5）明確等級；（6）明確飼養(yǎng)環(huán)境和實(shí)驗(yàn)環(huán)境；（7）明確性別；（8）有無質(zhì)量合格證；（9）有對飼養(yǎng)的描述（如飼料型、營養(yǎng)水平、照明方式、溫度、溫度要求）；（10）所有動(dòng)物數(shù)量準(zhǔn)確；（11）詳細(xì)描述動(dòng)物的健康狀況；（12）對動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的處理方式有單獨(dú)清楚的交代；（13）全部有對照，部分可采用雙因素方差分析。

本刊編輯部

Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase levels and intravenous immunoglobulin-resistance in children with Kawasaki disease:a systematic review

LI Chen,SHI Hongying,HE Yue'e,et al.Children's Heart Center,the Second Affiliated Hospital& Yuying Children's Hospital,Institute of Cardiovascular Development and Translational Medicine,Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China

Kawasaki disease ResistantTransaminase Meta-analysis Systematic review

2016-06-16）

國家自然青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81502893）；浙江省公益性技術(shù)應(yīng)用研究計(jì)劃項(xiàng)目（2014C33161）；浙江省自然青年基金項(xiàng)目（Q16H020015）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（2016KYB197）；溫州市公益性科技計(jì)劃項(xiàng)目（Y20150015）

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院兒童心臟中心，溫州醫(yī)科大學(xué)心臟發(fā)育與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所（李晨、何躍娥、郭育屏、潘璐璐、翁奉奉、吳蓉洲、褚茂平）；溫州醫(yī)科大學(xué)環(huán)境與公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系（施紅英）

褚茂平，E-mail：chmping@hotmail.com