王 勇，景兆德，周文江，韓曉明，徐步軒，柴 峰，邵文澤，劉曉艷

1.甘肅酒泉市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，酒泉 735000；2.甘肅酒泉市人民醫(yī)院心內(nèi)科，酒泉 735000

丙戊酸鈉預(yù)防重型顱腦損傷患者術(shù)后發(fā)生癲癇的臨床研究

王 勇1，景兆德1，周文江1，韓曉明1，徐步軒1，柴 峰1，邵文澤1，劉曉艷2

1.甘肅酒泉市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，酒泉 735000；2.甘肅酒泉市人民醫(yī)院心內(nèi)科，酒泉 735000

目的 探究并分析丙戊酸鈉對重型顱腦損傷患者術(shù)后發(fā)生癲癇的預(yù)防作用。方法 選取2014年—2015年收治的重型顱腦損傷患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其平均分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組患者術(shù)前給予丙戊酸鈉治療，而對照組患者未給予丙戊酸鈉。于手術(shù)前、后對患者進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能測評，觀察并分析檢驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果 經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組患者術(shù)后癲癇發(fā)生情況差異顯著（u=2.35，P＜0.05），觀察組僅有1例發(fā)生局灶性發(fā)作，對照組以大發(fā)作為主，且總發(fā)生率顯著低于對照組（χ2=4.21，P＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者手術(shù)前、后MoCA得分組間、組間多時間點(diǎn)、多時間點(diǎn)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=11.535，P=0.001、F=5.835，P=0.02、F= 4.921，P=0.03），隨著時間推移，兩組患者認(rèn)知功能均有明顯改善，但術(shù)后3個月觀察組患者M(jìn)oCA得分明顯高于對照組（P＜0.05）。隨訪過程中，術(shù)后3d內(nèi)，觀察組患者腹瀉1例，惡心嘔吐2例，頭痛2例，隨后3個月的隨訪中未見血小板嚴(yán)重減少以及胰腺炎和急性肝壞死發(fā)生，與對照組患者相比無顯著差異（P＞0.05）。結(jié)論 對于重癥顱腦損傷患者，術(shù)前給予丙戊酸鈉能有效預(yù)防癲癇的發(fā)生，并減少術(shù)后患者神經(jīng)認(rèn)知功能下降，值得臨床推廣。

丙戊酸鈉；顱腦損傷；癲癇；認(rèn)知功能

創(chuàng)傷性癲癇是指顱腦損傷后發(fā)生的排除其他原因引起的癲癇發(fā)作，是顱腦損傷的常見并發(fā)癥之一，由神經(jīng)元異常放電引起[1-2]。常見的引起創(chuàng)傷性癲癇的原因主要有車禍、打擊、墜落傷，尤其是車禍等重大打擊引起的重型顱腦損傷。有研究報道，重型顱腦損傷術(shù)后癲癇發(fā)生率可高達(dá)25%左右，可能與巨大顱腦損傷引起的神經(jīng)元放電有關(guān)[3-4]，同時，顱腦手術(shù)給患者帶來的打擊也是引起術(shù)后癲癇的重要因素。癲癇不僅嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)，而且長期持續(xù)的癲癇發(fā)作可能會影響患者認(rèn)知功能，從而降低患者術(shù)后生活質(zhì)量。有學(xué)者提出，對于嚴(yán)重癲癇患者可預(yù)防性使用抗癲癇藥物，以減少術(shù)后癲癇的發(fā)生率[5-7]?？R西平是常見的抗癲癇藥物，對于癲癇大發(fā)作以及小發(fā)作均有良好的效果，但對典型或不典型失神發(fā)作、肌陣孿或失神張力發(fā)作無效，在一定程度上影響其治療效果。丙戊酸鈉作為一線的廣譜抗癲癇藥，對多種原因引起的驚厥，均有不同程度的對抗作用，比如小發(fā)作、肌陣攣性癲癇、局限性發(fā)作、大發(fā)作和混合型癲癇等。但臨床探究丙戊酸鈉預(yù)防性應(yīng)用于重型顱腦損傷的患者的研究較少。為此，對60名重型顱腦損傷患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取甘肅酒泉市人民醫(yī)院自2014年2月—2015年2月收治的新診癲癇患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其平均分為觀察組和對照組，每組30例。其中對照組患者男20例，女29例，年齡在21～72歲之間，平均年齡為（44.6±8.6）歲，其中蛛網(wǎng)膜下腔出血者20例，硬膜外血腫者11例，硬膜外血腫者7例，腦室內(nèi)出血者4例，開放性顱腦損傷者6例，彌漫性軸索損傷者2例，GCS評分在8～13分之間，平均GCS評分為（10.2±2.3）分；觀察組患者男性22例，女性28例，年齡在14～65歲之間，平均年齡為（34.9± 8.4）歲；其中蛛網(wǎng)膜下腔出血者19例，硬膜外血腫者11例，硬膜外血腫者9例，腦室內(nèi)出血者3例，開放性顱腦損傷者5例，彌漫性軸索損傷者3例，GCS評分在8～14分之間，平均GCS評分為（10.1±2.2）分。入選標(biāo)準(zhǔn)：無癲癇病史及家族史；無精神病史，3個月內(nèi)未服用抗癲癇以及精神刺激類藥物；經(jīng)臨床確診為癲癇；無內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，生長發(fā)育正常，日?；顒恿空?。排除標(biāo)準(zhǔn)：本身有嚴(yán)重呼吸、循環(huán)系統(tǒng)疾病，或患有其他原因引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變；有嚴(yán)重自殺企圖及行為沖動者；物質(zhì)濫用或依賴者患者；對本研究所用藥物過敏者；因各種原因隨訪失敗或者無法完成本實(shí)驗(yàn)包含測評表。癲癇的診斷和分類依據(jù)1989年國際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于癲癇和癲癇綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，并且各組患者性別、年齡、病程等均無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會同意，患者及家屬知情并同意。

1.2 方法

觀察組患者給予丙戊酸鈉片每日按體重15mg/kg或每日600～1 200mg分2～3次服。開始時按5～10mg/kg，一周后遞增，至能控制發(fā)作為止。若2周后癥狀無明顯改善，則改用丙戊酸鈉緩釋片（德巴金，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號210235h26）預(yù)防癲癇發(fā)作，用法：口服丙戊酸鈉緩釋片0.5 g/d。若無癲癇發(fā)作，4周后減少用量0.2 g/d，持續(xù)2周后，再次遞減為0.1 g/d，持續(xù)2周后減少用量為0.05 g/d，連續(xù)兩周后停藥。對所有患者進(jìn)行隨訪1年，包括門診隨訪以及電話隨訪。對比兩組病例傷后癲癇的發(fā)生和癲癇發(fā)作類型，并對其進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能測評。治療前、后檢查肝功能、血常規(guī)、電解質(zhì)等。若有嚴(yán)重不良反應(yīng)立即停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者一般資料（包括年齡、性別、婚姻狀況、病史、家族史等）以對患者進(jìn)行篩選。治療前、后對患者進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知功能評定量表（MoCA）評估，其中包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8個方面的11個檢查項(xiàng)目，總分30分，26分以上屬于正常。觀察并記錄兩組患者癲癇以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

以SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，所得數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布。因此，計(jì)量資料以±s表示，并進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料則進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者癲癇發(fā)生情況比較

經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組患者術(shù)后癲癇發(fā)生情況差異顯著（u=2.35，P＜0.05），觀察組僅有1例發(fā)生局灶性發(fā)作，對照組以大發(fā)作為主，且總發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有顯著性（χ2=4.21，P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者癲癇發(fā)生情況比較Tab.1 Comparison of occurrence of epilepsy between two groups

2.2 兩組患者治療前后MoCA得分情況比較

手術(shù)前、后MoCA得分比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=11.535，P=0.001、F=5.835，P=0.02、F=4.921，P=0.03），隨著時間推移，兩組患者認(rèn)知功能均有明顯改善，但術(shù)后12m in觀察組患者M(jìn)oCA得分顯著高于對照組（P＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前、后M oCA得分情況比較(±s)Tab.2 Comparison of MoCA scores between two groups before and after operation(±s)

表2 兩組患者手術(shù)前、后M oCA得分情況比較(±s)Tab.2 Comparison of MoCA scores between two groups before and after operation(±s)

注：（1）表示與對照組比較，P＜0.05；（2）表示與治療前比較，P＜0.05

組別MoCA得分情況治療前20.85±4.36 20.76±4.54觀察組對照組組間多時間點(diǎn)組間·多時間點(diǎn)例數(shù)30 30術(shù)后1m in 22.26±4.56(1)(2)21.06±4.72(2)術(shù)后6m in 24.26±4.38(1)(2)21.27±4.23(2)術(shù)后12m in 25.24±4.68(1)(2)22.23±4.52(2)F=11.523，P=0.001 F=5.825，P=0.022 F=4.931，P=0.035

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

隨訪過程中，術(shù)后1個月內(nèi)，觀察組患者發(fā)生腹瀉者1例，惡心嘔吐者2例，頭痛者2例，隨后12個月的隨訪中未見血小板嚴(yán)重減少、胰腺炎和急性肝壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，與對照組患者相比無明顯差異（P＞0.05），不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電引起大腦短暫功能障礙的一種慢性疾病，目前癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科第二大疾病，僅次于頭痛。作為顱腦損傷后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，創(chuàng)傷性癲癇不僅嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)，甚至可能導(dǎo)致腦水腫加劇患者腦功能的損傷。因此，創(chuàng)傷后癲癇的預(yù)防顯得尤為重要。關(guān)于癲癇的預(yù)防，有學(xué)者提出，從引起癲癇的各種因素入手，避免或者減少引起術(shù)后高危因素的發(fā)生，從而降低癲癇發(fā)生率[9]。也有學(xué)者在術(shù)后護(hù)理反面進(jìn)行研究，望通過針對癲癇的特殊護(hù)理，減少患者癲癇癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生[10]，但效果不甚理想。藥物治療是癲癇的主要治療方式，有研究表明，術(shù)前應(yīng)用抗癲癇藥物進(jìn)行預(yù)防，能有效減少癲癇的發(fā)生率[11]。而對于癲癇藥物的選擇，并未有統(tǒng)一的意見。賈智強(qiáng)等[12]預(yù)防性應(yīng)用拉莫三嗪顱腦損傷患者，得到良好的預(yù)防癲癇的效果。而方鈞等[5]給予顱腦損傷患者丙戊酸鈉，也有效的減少了術(shù)后癲癇的發(fā)生率。

癲癇發(fā)作分為局灶性發(fā)作以及大發(fā)作，前者局限于身體某個部位，可伴有一定程度意識障礙，而較少發(fā)生呼吸抑制。后者常為全身性的發(fā)作，可發(fā)生全身肌肉痙攣，呼吸抑制以及意識障礙，嚴(yán)重危害患者生命健康。文中結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后癲癇發(fā)生情況差異明顯（u=2.35，P＜0.05），觀察組僅有1例發(fā)生局灶性發(fā)作，對照組以大發(fā)作為主，且總發(fā)生率顯著高于對照組（χ2=4.21，P＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示術(shù)前應(yīng)用丙戊酸鈉能有效減少創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生，對癲癇大發(fā)作也有一定的預(yù)防作用。Gilad等[13-14]也在研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性應(yīng)用丙戊酸鈉可有效降低癲癇發(fā)生率?？赡芘c丙戊酸鈉提高中樞神經(jīng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）水平，增加突觸后GABA親和力和GABA通道，同時減少興奮性遞質(zhì)含量有關(guān)。兩組患者手術(shù)前后MoCA得分組間、組間多時間點(diǎn)、多時間點(diǎn)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨著時間推移，兩組患者認(rèn)知功能均有顯著改善，但術(shù)后12m in觀察組患者M(jìn)oCA得分顯著高于對照組（P＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示丙戊酸鈉能有效減少創(chuàng)傷后神經(jīng)認(rèn)知功能受損的發(fā)生率，改善顱腦損傷患者神經(jīng)認(rèn)知功能，與Steinmetz等[15]研究結(jié)果相似，可能與丙戊酸鈉減少了大腦異常放電，以及癲癇發(fā)生率有關(guān)。在術(shù)后不良反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1個月內(nèi)，丙戊酸鈉可以引起輕微的惡性、嘔吐、頭痛等癥狀，患者尚可耐受，而隨后的12個月的隨訪中未見血小板嚴(yán)重減少、胰腺炎和急性肝壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，與對照組患者相比無顯著差異（P＜0.05），不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示丙戊酸鈉預(yù)防性治療創(chuàng)傷后癲癇安全性高，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

綜上所述，對于重癥顱腦損傷患者，術(shù)前給予丙戊酸鈉能有效預(yù)防癲癇的發(fā)生，并減少術(shù)后患者的神經(jīng)認(rèn)知功能的下降，安全性好，值得臨床推廣。

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Preventive effect of sodium valproate on postoperative epilepsy in patients with severe traumatic brain injury

WANG Yong1，JING Zhaode1，ZHOUWenjiang1，HAN Xiaoming1，XU Buxuan1，CHAIFeng1，SHAOWenze1，LIU Xiaoyan2
1.Department of Neurosurgery，Jiuquan Municipal People’s Hospital，Jiuquan 735000，China；
2.Department of Cardiology，Jiuquan Municipal People’sHospital，Jiuquan 735000，China

Objective To investigate the preventive effect of sodium valproate on postoperative epilepsy in patients with severe traumatic brain injury.Methods Sixty patients with severe craniocerebral injury treated in our hospital between February 2014 and February 2015 were randomly divided into observation group and control group，with 30 patients in each group.Patients in observation group received preoperative sodium valproate treatment，and those in control group did not.Neurocognitive assessment was carried out before and after operation，and the test results were analyzed.Results The rank-sum test indicated that there were significant differences in the incidence of postoperative epilepsy between two groups（u=2.35，P＜0.05）.Only one case in observation group experienced local attack，while grand mal seizure was the major pattern of postoperative epilepsy in control group，and the incidence of postoperative epilepsy in observation group was significantly lower than that in control group（χ2=4.21，P＜0.05）.There were significant differences in MoCA scores between groups，intra group different time points and intergroup different time points（F= 11.535，P=0.001；F=5.835，P=0.02；F=4.921，P=0.03）.With the passage of time，the cognitive function of patients in two groups were significantly improved，but the MoCA score in observation group was significantly higher than that in control group 3 months after operation（P＜0.05）.There was 1 case of diarrhea，2 cases of nausea and vomiting and 2 cases of headache in observation group 3 d after operation，and there was no severe thrombocytopenia，pancreatitis and acute liver necrosis in observation group 3months after operation，with no significant difference from control group（P＜ 0.05）. Conclusion For patients with severe craniocerebral injury，preoperative sodiumval proate treatment can effectively prevent the occurrence ofepilepsy and reduce postoperative decrease in neurocognitive function.

Sodium valproate；Craniocerebral injury；Epilepsy；Cognitive function

R651.1

A

2095-378X（2016）03-0165-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2016.03.006

2015-12-31）

王 勇（1982—），男，本科，主治醫(yī)師；電子信箱：whtcsttg@163.com