宋 淵，方鵬飛

1甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；2甘肅省中醫(yī)院白銀分院

血塞通對家兔皮瓣移植術(shù)后并發(fā)癥的早期干預及對VEGF、bFGF表達的影響*

宋 淵1，方鵬飛2

1甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；2甘肅省中醫(yī)院白銀分院

目的:研究血塞通對家兔皮瓣移植術(shù)后并發(fā)癥早期的影響，并觀察其對血清血管內(nèi)皮細胞生長因子(V EG F)、堿性生成纖維細胞生長因子(bFG F)表達的影響。方法:健康新西蘭兔60只隨機分為血塞通組、甘露醇組、生理鹽水組、假手術(shù)組，造腹部皮瓣移植術(shù)模型，取皮瓣近、中、遠端標本進行H E染色，并檢測術(shù)后第1小時、第24小時、第7天共3個時相標本超氧化物歧化酶(SO D)、髓過氧化物酶(M PO)含量，ELISA法檢測血清V EG F、bFG F表達情況。結(jié)果:1)血塞通組皮瓣壞死面積較小，鏡下炎性水腫較輕。標本SO D、M PO值與生理鹽水組比較，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。2)術(shù)后血清V EG F、bFG F值均高于生理鹽水組，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。結(jié)論:血塞通能減輕皮瓣移植術(shù)后水腫，改善靜脈淤血，降低皮瓣移植術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率。

血塞通；皮瓣移植；早期并發(fā)癥；缺血再灌注；超氧化物歧化酶；髓過氧化物酶；血管內(nèi)皮細胞生長因子；堿性成纖維細胞生長因子

皮瓣移植術(shù)后早期通常會形成水腫(Edema)和靜脈淤血(Venous congestion)等并發(fā)癥。水腫與靜脈淤血又互為因果，靜脈受壓使管腔狹窄或血栓閉塞，血液回流受阻導致相應(yīng)組織器官發(fā)生淤血，導致皮瓣壞死，稱為皮瓣的靜脈危象(The flap Venous crisis)。缺血再灌注(Ischemiareperfusion injury，I-R)損傷又會產(chǎn)生大量的超氧自由基(ROS)，與體內(nèi)的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化等一系列損傷，產(chǎn)生更為嚴重的損傷。而再灌注時超氧化物歧化酶(SOD)、髓過氧化物酶(MPO)可以反映皮瓣組織內(nèi)氧代謝的情況，同時可以側(cè)面反映出組織代謝、細胞損傷及其凋亡的情況。血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)是皮瓣再血管化的重要影響因子，重建皮瓣移植術(shù)后的血液循環(huán)，可提高再生血管數(shù)量，從而使皮瓣微循環(huán)得到改善［1］。堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)是一種多功能細胞生長因子，能夠高效促進血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和血管平滑肌細胞生長，對新生毛細血管的形成具有強烈促進作用［2］。新近的一些研究發(fā)現(xiàn)血塞通具有抗組織缺血再灌注損傷的作用。為此，我們采用具有較好血管活性作用的血塞通，通過給已造成腹部靜脈淤血皮瓣模型的家兔靜脈注射，觀察皮瓣愈合情況，檢測皮瓣標本組織中的SOD、MPO活性值，及血清VEGF、bFGF表達的變化情況，探討其治療皮瓣移植術(shù)后早期并發(fā)癥的機制。

1 材料與方法

1.1 動物 成年新西蘭長耳白兔健康清潔級60只，體質(zhì)量2.0～2.5 kg，雌雄不限，雌兔未孕，由蘭州生物制品研究所動物實驗中心提供，動物質(zhì)量合格證號SCXK(甘)2012-0001。

1.2 試劑 實驗試劑超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒、髓過氧化物酶(MPO)試劑盒、考馬斯亮蘭蛋白測試盒均購自南京建成生物工程研究所。Rbbit VEGF試劑盒、Rbbit bFGF試劑盒購自美國R.D公司。實驗用藥血塞通凍干粉(廣西梧州制藥集團公司生產(chǎn)，國藥準字Z20025652)，主要成分三七總皂苷，PNS，100 mg/支。

1.3 方法

1.3.1 實驗分組 用隨機數(shù)字表法將60只家兔按體質(zhì)量編號，隨機分為4組，每組15只。A組，即實驗組(血塞通靜脈注射)；B組，即對照組(20%甘露醇靜脈注射)；C組，即空白組(生理鹽水靜脈注射)。以上3組每只大白兔可造腹部淤血皮瓣模型2個，共90個皮瓣模型，其中取材皮瓣24個；D組，即假手術(shù)組(兔腹部手術(shù)切口，不做皮瓣，原位縫合，不用藥)只檢測手術(shù)前后血清因子。以上各組分別在造模前和造模后第7天心臟采血，造模后給予定期換藥，繼續(xù)喂養(yǎng)，觀察皮瓣愈合情況。

1.3.2 動物模型制作 術(shù)前術(shù)區(qū)備皮，用8%硫化鈉溶液進行腹部脫毛，脫毛需暴露整個腹部，術(shù)前稱體質(zhì)量，戊巴比妥鈉粉劑按比例配制成3%的溶液，按2 mL/kg肌肉注射麻醉。取仰臥位，碘伏消毒，鋪一次性無菌手術(shù)巾，以腹壁下動脈及淺靜脈為中軸，標記筆劃出長寬比例為12∶4 cm的皮瓣，皮瓣蒂部設(shè)計在兔下腹部。沿標記線切開皮膚，深達肉膜層，勿傷及深層肌肉，形成一U形皮瓣，掀起皮瓣至蒂部，游離腹壁下靜脈及髂腹股溝靜脈，結(jié)扎靜脈后剪斷，造成靜脈淤血模型，將皮瓣復位，直接原位縫合皮膚和肉膜，注意傷口縫線保持一定松緊度，防止缺血性壞死，傷口無菌紗布包扎。

1.3.3 給藥劑量及方法 根據(jù)“人和動物體表面積折算的等效劑量比率表”確定給藥量。A組將血塞通粉劑與生理鹽水按2∶1配制成200%溶液，造模后按照50 mg/kg劑量耳緣靜脈注射，1次/d，連續(xù)5天；B組造模后給予20%甘露醇注射液，按照18 mL/kg劑量靜脈注射，1次/d，連續(xù)5天；C組造模后給予0.9%生理鹽水，按照18 mL/kg劑量靜脈注射，1次/d，連續(xù)5天；D組造兔腹部手術(shù)切口，不做皮瓣，原位縫合，不用藥。

1.3.4 標本取材 造模前心臟采血5 mL，離心取血清保存于-80℃冰箱中。在術(shù)后第7天，切取皮瓣近、中、遠段區(qū)域皮膚組織塊作為標本，置入10%甲醛溶液中固定，并切制成病理切片。分別于術(shù)后1小時、24小時、7天共3個時相，切取皮瓣近、中、遠段區(qū)域皮膚組織塊作為標本，放于-80℃冰箱或液氮罐中保存，可制成10%的組織勻漿液，隨時檢測SOD、MPO活性。造模后第7天再次采血，方法及保存同造模前。

1.3.5 觀察指標

1.3.5.1 大體觀察 術(shù)后觀察動物皮瓣愈合的大體情況，包括皮瓣有無腫脹、質(zhì)地、顏色、有無炎性滲出等。

1.3.5.2 皮瓣壞死率測定 術(shù)后皮瓣照相，照片用Photoshop軟件進行像素法分析皮瓣壞死區(qū)域范圍。

壞死率(%)=(總面積-成活面積)/總面積×100%

1.3.5.3 組織切片標本HE染色、光鏡觀察 對組織切片標本進行HE染色、光鏡下觀察。

1.3.5.4 皮瓣組織中SOD、MPO的測定 1)蛋白含量的檢測:考馬斯亮蘭法檢測組織蛋白含量，按照南京建成生物公司的試劑盒步驟，逐項進行操作，具體過程略。2)SOD的檢測:試劑的組成與配制，按照南京建成生物公司的試劑盒步驟，逐項進行操作，具體過程略。3)MPO的檢測:測定原理:中性粒細胞中儲存有髓過氧化物酶，且所含的酶的量是有一定比例的，MPO在中性粒細胞中有很高的活性，其活性常用作活化中粒細胞浸潤皮膚程度的一個指標。按照南京建成生物公司的試劑盒步驟，逐項進行操作，具體過程略。計算公式:

MPO(U/g)=(測定管的吸光度值-對照管的吸光度值)/11.3×取樣量(g)

1.3.5.5 酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)血清VEGF及bFGF的檢測 血清VEGF及bFGF檢測按照試劑盒使用說明書進行操作。ELISA法結(jié)果計算:以標準物的濃度為橫坐標，OD值為縱坐標，在坐標紙上繪出標準曲線，計算出標準曲線回歸方程式，由計算機軟件處理數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)使用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，計量資料以(s)表示，檢測實驗數(shù)據(jù)在符合正態(tài)分布及方差齊性的情況下，采用單因素方差分析(ANOVA)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 皮瓣大體觀察 4組家兔均無死亡病例，有3例出現(xiàn)單側(cè)皮瓣術(shù)后感染，經(jīng)青霉素注射及換藥治療后傷口好轉(zhuǎn)。術(shù)后1小時，3組家兔皮瓣遠端呈現(xiàn)暗紅色，略顯蒼白，水腫明顯，各組差別不大。術(shù)后24小時，3組家兔皮瓣遠端均出現(xiàn)壞死黑痂，尤以C組為多，約占總皮瓣面積的1/3，C組中端皮膚腫脹，淤血明顯，色澤晦暗，近端皮膚暗紅色；A組、B組中端皮膚輕度腫脹，色澤變暗；近端皮膚接近正常。術(shù)后第7天，3組皮瓣壞死區(qū)域干燥結(jié)痂，呈黑色，與周圍皮膚界限清楚。C組遠端及部分中端痂殼較硬，切割組織無新鮮出血。A組、B組中端皮膚呈暗紅色，近端皮膚柔軟，顏色正常，并且已有毛發(fā)生長。見圖1。

圖1 愈合情況

2.2 皮瓣壞死率 術(shù)后7天3組皮瓣壞死率采用單因素方差分析，發(fā)現(xiàn)皮瓣實驗各組與對照組之間均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)；C組皮瓣壞死率明顯高于 A、B組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；C組皮瓣成活率低于A、B組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；A組和B組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 各組皮瓣壞死面積比較(s)

表1 各組皮瓣壞死面積比較(s)

注:△表示壞死面積與C組比較，P＜0.01；A組與B組比較，P＞0.05。

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2.3 皮瓣組織切片H E染色、顯微鏡觀察 實驗各組家兔于術(shù)后7天取材，進行病理學觀察，取近、中、遠3段組織分別進行比較。

2.3.1 皮瓣近端 A組、B組無明顯組織水腫，幾乎少見中粒細胞浸潤?？梢娪欣w維細胞增生，皮膚附屬腺體及組織內(nèi)毛囊有增生；C組可見輕度組織水腫，毛細血管擴張充血，中性粒細胞浸潤明顯，纖維細胞明顯增生，角質(zhì)層無缺損，見圖2。

2.3.2 皮瓣中端 A組、B組，可見組織水腫，表皮層尚完整，略有變薄，毛細血管大量增生，皮膚深層有明顯血管擴張和徑腔變大，管壁內(nèi)有纖維母細胞大量增生，結(jié)締組織增生，炎癥細胞增多。C組可見組織明顯水腫，表皮層有缺損，皮膚深層可見毛細血管內(nèi)有血栓形成，輕度增生和血管擴張，毛囊內(nèi)有炎細胞浸潤，纖維細胞有增生，炎癥細胞浸潤滿視野，多有壞死及結(jié)痂組織，見圖3。

2.3.3 皮瓣遠端 A組、B組、C組均可見大量痂殼組織。C組遠端有大量碎片及空泡形成，已失去皮膚正常結(jié)構(gòu)，未見有毛囊及附屬腺體組織；B組遠端結(jié)痂邊緣中性粒細胞浸潤明顯；A組遠端痂殼周圍新生的肉芽組織。見圖4。

由此可見，血塞通和甘露醇注射能減輕皮瓣術(shù)后的炎性浸潤，促進血管增生，使皮下纖維結(jié)締組織更加致密，從而使皮瓣更有活力，更接近生理狀態(tài)。

圖2 皮瓣近端，20×

圖3 皮瓣中端，20×

圖4 皮瓣遠端，20×

2.4 皮瓣組織SO D、M PO的檢測結(jié)果 1)術(shù)后1小時、24小時、7天3個不同的時相檢測皮瓣近、中、遠端組織中SOD的含量，發(fā)現(xiàn)SOD的水平在皮瓣組織遠端處最低，其次是中端，最高在近端，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。從表2數(shù)據(jù)顯示皮瓣遠端是缺血壞死最嚴重的部位，測得其SOD水平低下，因此清除氧自由基的能力嚴重下降。組間比較，A、B組的SOD水平高于C組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，說明三七總皂甙可以保護組織中SOD活力，提高組織抗氧自由基的能力。見圖5—7。2)分別在術(shù)后1小時、24小時、7天3個不同時相，檢測皮瓣近、中、遠端組織中MPO的含量，發(fā)現(xiàn)MPO含量在皮瓣遠端處最高，其次是中端，最低在近端，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。從表3數(shù)據(jù)顯示皮瓣遠端是缺血壞死最重的部位，測得其MPO水平最高，因此組織中粒細胞浸潤最明顯，組織炎癥嚴重。組間比較，A、B組的MPO水平要低于C組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，表現(xiàn)出三七總皂甙可以降低MPO水平，減輕組織炎性病變。見圖8—10。

圖5 與C組比較術(shù)后1h皮瓣SO D值

圖6 與C組比較術(shù)后24h皮瓣SO D值

圖7 與C組比較術(shù)后7d皮瓣SO D值

圖8 與C組比較術(shù)后1 h皮瓣M PO值

圖9 與C組比較術(shù)后24 h皮瓣M PO值

圖10 與C組比較術(shù)后7 d皮瓣M PO值

2.5 術(shù)前與術(shù)后第7天血清V EG F及bFG F檢測結(jié)果 各組術(shù)前與術(shù)后VEGF值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；術(shù)后VEGF值，A組與B組、C組與D組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；A組與C、D組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。說明手術(shù)創(chuàng)傷均能促進VEGF表現(xiàn)活躍，而血塞通則更能突出提高VEGF表達水平。見表2。

表2 術(shù)前與術(shù)后血清V EG F含量比較(s) ng/L

表2 術(shù)前與術(shù)后血清V EG F含量比較(s) ng/L

注:4組組內(nèi)比較，P＜0.01；4組術(shù)后V EG F值組間比較，△表示與C組比較，P＜0.01；*表示與D組比較，P＜0.01。

組別 只數(shù) 術(shù)前 術(shù)后A組 15 81.14±13.34 135.76±10.02△*B組 15 80.82±2.62 138.01±15.05△*C組 15 81.89±8.65 98.33±8.16 D組 15 82.31±9.06 99.49±10.46

2.6 bFG F值 各組術(shù)前與術(shù)后bFGF值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；術(shù)后bFGF值，A組與B組間比較，P＞0.05(P=0.664)，C組與D組比較，異均無統(tǒng)計學意義P＞0.05(P=0.823)；A組與C、D組比較，差異有統(tǒng)計學意義P＜0.01(P=0.001)。見表3。

表3 術(shù)前與術(shù)后血清bFG F表達比較(s) ng/L

表3 術(shù)前與術(shù)后血清bFG F表達比較(s) ng/L

注:4組術(shù)后V EG F值組間比較，△表示與C組比較，P＜0.01；*表示與D組比較，P＜0.01。

組別 只數(shù) 術(shù)前 術(shù)后A組 15 9.48±0.99 17.35±3.07△*B組 15 9.49±0.79 16.13±3.20△*C組 15 9.77±0.99 12.16±0.89 D組 15 9.75±1.07 11.66±0.74

3 討論

皮瓣移植靜脈危象的研究比較成熟，但血塞通對皮瓣移植術(shù)后早期并發(fā)癥的研究目前尚不多。本研究顯示，實驗組在外觀形態(tài)上皮瓣壞死面積小于空白組，皮瓣壞死率分別是19.52%和30.18%。病理切片HE染色觀察結(jié)果顯示:血塞通組中性粒細胞浸潤減少，水腫減輕，血管擴張，肉芽組織和纖維細胞增生明顯，皮膚深層毛囊和附屬腺體均可見增生。通過以上實驗結(jié)果，我們認為血塞通改善皮瓣術(shù)后水腫及靜脈淤血，促進皮瓣愈合的機理，可能與下列因素有關(guān):

3.1 對抗缺血再灌注產(chǎn)生的代謝物侵襲，降低脂質(zhì)過氧化損傷 缺血后再灌注過程中會產(chǎn)生大量活性氧物質(zhì)(ROS)，包括超氧陰離子、自由基和過氧化物，這些活性氧物質(zhì)氧化作用很強，在局部堆積時可引發(fā)強烈的毒性反應(yīng)［3］。氧自由基導致微循環(huán)障礙的主要機理，是其會形成連鎖反應(yīng)，并不斷形成新的自由基，引起毛細血管通透性增加、血管收縮、血管內(nèi)皮細胞腫脹［4］。鐘琳［5］研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷(PNS)具有抗氧化應(yīng)急的效果，與腦組織中SOD活性升高、ROS含量降低有相關(guān)聯(lián)系。血塞通可通過減少氧化活性物產(chǎn)生，抑制炎癥因子損害，減輕缺血再灌注損傷，保護缺血的組織細胞。本實驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后遠端SOD含量最低、近端SOD含量最高，說明缺血的程度與SOD活性成正比，且受氧自由基的損傷程度重。A組術(shù)后3個不同時相測得近、中、遠端SOD水平均高于C組，說明血塞通能夠通過提高SOD活力，來有效清除超氧陰離子和自由基，減少組織中脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，并起到保護細胞膜的作用。

3.2 減輕中性粒細胞浸潤 皮瓣缺血再灌注損傷的另一重要因素是中性粒細胞大量聚集［6］。由于皮瓣組織缺血，導使細胞膜受到損傷，引起代謝產(chǎn)物花生四烯酸增多，吸引白細胞黏附于血管內(nèi)皮，并釋放白細胞介素、補體等具有趨化作用的炎性介質(zhì)，加重局部炎性損傷［7］。任周新等［8］研究中對腦缺血再灌注的大鼠應(yīng)用PNS，發(fā)現(xiàn)IL-8、ICAM-1的釋放減少，中性粒細胞與血管內(nèi)皮的黏附、聚集受到阻礙，使中性粒細胞在缺血腦組織中的浸潤和活化受到減弱，所以保護腦組織避免受到進一步的損傷。在本試驗的3個不同時相里，血塞通組MPO活性比生理鹽水組均有明顯降低，有顯著性差異，皮瓣壞死率降低，證明PNS可以減少中性粒細胞的積聚，降低炎性介質(zhì)對組織和細胞的侵襲損傷。

3.3 抗血栓形成 三七能顯著抑制血小板聚集和血漿凝血。王芳等［9］通過大鼠實驗研究，發(fā)現(xiàn)PNS及其單體Rgl、R1、Rbl能降低血栓與血管管腔面積的比例，還發(fā)現(xiàn)PNS及其單體可以抑制血栓形成，且其作用與阿司匹林相似。鄭仁東等［10］認為血塞通能有效的防止血栓的形成，抗血小板聚集，促纖維蛋白原溶解，能積極預防動脈粥樣硬化。劉麗萍［11］臨床研究發(fā)現(xiàn)血塞通注射液(PNS)可降低膽固醇、甘油三酯，降低血液黏稠度，促進紅細胞變形性，降低血漿黏度與血細胞比容。

3.4 擴張血管，增加血管形成 有研究［12］表明，血塞通能明顯抑制鈣離子通過受體操縱的鈣通道(ROCC)和存儲操作的鈣離子通道(SOCC)，抑制無電壓依賴性內(nèi)向鈣電流的影響(VDCC)和血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+釋放。血塞通對細胞增殖有抑制作用和反向基底動脈重構(gòu)［13］，而Rb1和Rg1通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路和L-精氨酸對血管內(nèi)皮細胞［14］運輸來促進內(nèi)皮依賴性血管擴張。周家明等［15］用三七總皂苷(PNS)的單體單獨給藥，證明其改善心肌缺血的作用，得出的結(jié)果是皂苷單體R1可降低心肌缺血模型大鼠的CK、LDH、MDA水平；R2可降低MDA水平；Rbl可降低LDH水平；R1、R2和Rbl對SOD水平均無明顯影響，初步可證明，R1和R2對大鼠心肌缺血性損傷具有一定程度的保護作用。王瀟等［16］認為PNS能通過促進EV304細胞VEGF和KDR的表達，通過細胞內(nèi)信號途徑使PERK1/2增加，促進血管內(nèi)皮細胞增殖，增加血管新生數(shù)量，參與血管生成。

雖然血塞通可以減輕動物實驗皮瓣移植術(shù)后水腫和淤血，但并不能代表在人體內(nèi)的真實情況，因此對本結(jié)果的解釋需謹慎。由于多種因素參與了影響皮瓣手術(shù)后病理生理過程，因此有關(guān)血塞通對其影響以及與皮瓣愈合的關(guān)系尚需進一步深入系統(tǒng)的研究。

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Effects of XueSaiTong on Early Intervention of Complication after Rabbit Skin FlapTransplantation and VEGF and bFGF Expressions

SONG Yuan1,FANG Pengfei2
1 Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou 730050,China;
2 Baiyin Branch of Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine

Objective：To study the early effects of XueSaiTong on complication after rabbit skin transplantation and to observe its effects on VEGF and bFGF expressions of serum.Methods：All 60 healthy New Zealand rabbits were divided into the XueSaiTong group,the mannitol group,the saline group and the sham operation group randomly,model of abdominal skin flap transplantation was made,near,middle and distal end of skin flap were selected to be stained by HE,the level of SOD and MPO were detected at the first hour,the 24th hour and the seventh day after the operation,VEGF and bFGF expressions of serum were detected by ELISA.Results：1)Necrosis area of skin flap in the XueSaiTong group was small and inflammatory edema under scope was gentle.Compared with the saline group in SOD and MPO,there were obvious statistical differences(P＜0.01).2)VEGF and bFGF of serum after operation were all higher than these of saline group,there were obvious statistical differences(P＜0.01). Conclusion：XueSaiTong can relieve edema after skin flap transplantation;improve vein congestion and reduce early complication after skin flap transplantation.

XueSaiTong;skin flap transplantation;early complication;ischemia reperfusion;SOD;MPO; VEGF;bFGF

R285.5

A

1004-6852(2016)10-0011-06

2015-10-20

甘肅省自然科學研究基金項目(編號1212RJZA 086)。

宋淵(1980—)，男，博士學位，副主任醫(yī)師。研究方向:四肢創(chuàng)傷的中醫(yī)藥防治。