李青

(遼寧省沈陽(yáng)市蘇家屯區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110101）

他克莫司聯(lián)合激素治療激素抵抗型腎病綜合征臨床療效評(píng)價(jià)

李青

(遼寧省沈陽(yáng)市蘇家屯區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110101）

目的 探討他克莫司聯(lián)合激素治療激素抵抗型腎病綜合征（SRNS）的臨床療效。方法 選取醫(yī)院接受治療的激素抵抗型腎病綜合征患者20例，采用他克莫司聯(lián)合激素治療，觀察治療前、治療后1，3，6個(gè)月患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)變化，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與治療前比較，治療后1，3，6個(gè)月24 h尿蛋白定量明顯降低，血白蛋白明顯升高，3，6個(gè)月總膽固醇、三酰甘油明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；肝腎功能、血糖水平未發(fā)生明顯改變，均在正常范圍內(nèi)；治療后3個(gè)月和6個(gè)月總有效率達(dá)95.00%，治療6個(gè)月總治愈率達(dá)25.00%；不良反應(yīng)均較輕微，患者可以耐受。結(jié)論 他克莫司聯(lián)合激素治療SRNS可在短期內(nèi)獲得較好療效，同時(shí)不良反應(yīng)較輕。

激素抵抗型腎病綜合征；他克莫司；激素

難治性腎病綜合征占原發(fā)性腎病綜合征的30%～50%，激素抵抗型腎病綜合征（steroid－resistantnephrotic syndrome，SRNS）是指采用足量激素治療8～12周癥狀仍無(wú)改善的難治型腎病綜合征，其對(duì)激素反應(yīng)性差，臨床效果不佳，導(dǎo)致患者的腎臟損害進(jìn)行性加重。免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A等在SRNS的治療中扮演重要角色，臨床多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案，但治療效果不佳，不良反應(yīng)較多，復(fù)發(fā)率高。他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，具有免疫抑制作用更強(qiáng)、不良反應(yīng)更輕的特點(diǎn)，治療窗較窄，需定期監(jiān)控血藥濃度，以獲得更好的治療效果。我院應(yīng)用他克莫司聯(lián)合激素治療SRNS，本研究中對(duì)其臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合腎病綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。 1）大量蛋白尿（≥3.5 g／24 h）；2）低清蛋白血癥（血白蛋白≤30 g／L）；3）水腫；4）高脂血癥；5）脂肪尿。其中1）和2）為必要條件。同時(shí)，所有入選患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)糖皮質(zhì)激素治療8～12周仍未見(jiàn)癥狀緩解。

病例選擇：選擇在我院接受治療的SRNS患者20例，男11例，女9例；年齡20～65歲，平均（38.50±6.30）歲；單激素治療6例，激素＋環(huán)磷酰胺5例，激素＋環(huán)孢素A 3例，激素＋環(huán)磷酰胺＋雷公藤5例，激素＋來(lái)氟米特1例；治療3～24個(gè)月，效果不佳。

1.2 治療方法

停用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、雷公藤等免疫抑制劑，改用他克莫司聯(lián)合激素治療。

他克莫司：安斯泰來(lái)制藥（中國(guó)）有限公司生產(chǎn)，商品名普樂(lè)可復(fù)。初始劑量為0.05～0.10 mg／（kg·d），2次／日，空腹口服。治療1周后開(kāi)始每2周監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度，根據(jù)病情和血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度在5～10 μg／L，連續(xù)治療24周。

激素治療：潑尼松片1 mg／(kg·d)，口服，用藥8周后按每周減量10%逐漸減少劑量，至0.4 mg／(kg·d)，改為隔日口服，連續(xù)服用2個(gè)月，繼續(xù)每周減量10%至維持量，治療至24周。同時(shí)，給予一般治療，清淡飲食，根據(jù)患者情況進(jìn)行抗凝、降壓、利尿、調(diào)脂等對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

記錄更換治療方案前和更換后1，3，6個(gè)月的主要臨床指標(biāo)。一般情況：水腫和血壓；生化指標(biāo)：尿常規(guī)、尿蛋白定量和血常規(guī)；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）；腎功能：尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）；血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）；血糖。

完全緩解:腎功能恢復(fù)正常，24 h尿蛋白定量小于0.3 g，血白蛋白(ALB)＞35 g／L，SCr正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量0.5～3.0 g，ALB＞30 g／L，SCr正常；無(wú)效：上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)明顯改善或加重?？傆行В酵耆徑猓糠志徑?，總治愈率為完全緩解率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療3個(gè)月后，20例患者中有1例完全緩解，18例部分緩解，總有效率為95.00%；治療6個(gè)月后，5例完全緩解，14例部分緩解，總有效率為95.00%，治療6個(gè)月的總治愈率為25.00%，高于治療3個(gè)月的5.00%。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 臨床指標(biāo)

經(jīng)過(guò)他克莫司聯(lián)合激素治療，20例患者治療后1，3，6個(gè)月24 h尿蛋白測(cè)定結(jié)果明顯低于治療前（P＜0.05），ALB明顯升高（P＜0.05），3，6個(gè)月TC和TG結(jié)果均明顯低于治療前（P＜0.05）。治療前后，患者血糖值、肝腎功能、血壓值等指標(biāo)無(wú)明顯差異，均在正常范圍內(nèi)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 他克莫司聯(lián)合激素治療的臨床療效[例（%），n＝20]

表2 20例患者的主要臨床指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（s，n＝20）

表2 20例患者的主要臨床指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（s，n＝20）

注：與治療前相比， P＜0.05。

項(xiàng)目生化指標(biāo) 24 h尿蛋白定量（g／L）ALB(g／L)血脂水平 TC(mmol／L) TG(mmol／L)血糖（mmol／L）肝功能 ALT（U／L）AST（U／L）腎功能 BUN(mmol／L) SCr( mol／L)治療6個(gè)月0.68±0.26 36.06±5.88 4.01±0.71 1.61±0.50 5.47±1.60 24.44±10.12 17.70±8.48 5.34±2.35 99.68±25.72治療前4.77±1.98 21.45±6.54 10.28±1.88 3.78±1.22 5.39±1.10 19.45±8.90 22.45±10.78 5.17±1.17 98.93±33.50治療1個(gè)月2.45±1.12 30.77±4.89 8.27±2.88 3.32±1.09 5.46±1.83 22.67±11.23 18.57±9.67 5.88±1.68 102.60±27.59治療3個(gè)月1.67±0.89 35.22±7.68 4.78±1.80 2.39±0.78 5.50±1.39 20.88±11.66 20.73±10.20 4.90±2.10 103.59±26.68

2.3 不良反應(yīng)

20例患者中，僅有1例出現(xiàn)輕度胃腸道不良反應(yīng)（惡心）；1例出現(xiàn)血糖升高，經(jīng)飲食控制后緩解，無(wú)需藥物治療；1例出現(xiàn)ALT升高，1例出現(xiàn)SCr升高，經(jīng)調(diào)整他克莫司口服劑量后癥狀緩解。未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討論

腎病綜合征是一種自身免疫性疾病，腎小球?yàn)V過(guò)膜對(duì)血漿蛋白的通透性增高，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高血脂及不同程度水腫為主要特征，并伴有一系列并發(fā)癥的臨床癥候群[2]。糖皮質(zhì)激素仍是目前治療腎病綜合征的首選藥物，大部分患者對(duì)激素敏感，但仍有部分患者存在激素抵抗。

SRNS多采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，常用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、來(lái)氟米特等，存在治療效果不理想或副作用較大等問(wèn)題[3]。而患者長(zhǎng)期使用激素和免疫抑制劑，可誘發(fā)嚴(yán)重感染、急性腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，可威及患者生命。目前，SRNS臨床治療仍然非常棘手，急需更為安全有效的藥物。

他克莫司與環(huán)孢素A同屬鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。他克莫司主要通過(guò)抑制胞內(nèi)活化T淋巴細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子入核，從而阻斷T細(xì)胞活化與增殖，抑制多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用[4－5]。同時(shí)，他克莫司還可以保護(hù)腎小球足細(xì)胞，減少足細(xì)胞損傷，減少蛋白尿的形成[6－7]。與激素聯(lián)用，他克莫司可通過(guò)加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體的親和力和細(xì)胞內(nèi)受體的應(yīng)答以增加激素的免疫抑制作用[8－9]。與環(huán)孢素A相比，他克莫司免疫抑制作用更強(qiáng)，為環(huán)孢素A的10～100倍，且肝、腎毒性更小[10]。對(duì)于激素聯(lián)合其他免疫抑制劑效果不佳的腎病綜合征患者，使用他克莫司聯(lián)合激素仍有較好療效[11－12]。但其治療窗較窄、個(gè)體差異大，臨床應(yīng)用時(shí)需要隨時(shí)觀測(cè)血藥濃度，根據(jù)血藥濃度和不良反應(yīng)發(fā)生情況調(diào)整服藥劑量。他克莫司主要常見(jiàn)不良反應(yīng)包括肝腎損害、神經(jīng)毒性、高血壓、血糖升高、胃腸道反應(yīng)、感染等，其中腎毒性的發(fā)病率約為17%，神經(jīng)毒性為20%，并以震顫最常見(jiàn)[13]，高血壓為30%，糖尿病為10% ～20%[14]。與其他免疫抑制劑比較，他克莫司的肝腎損害、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，其他不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，但更容易引起糖耐量異常[15]。合理控制他克莫司的血藥濃度，個(gè)體化用藥可有效減輕他克莫司腎毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生[16]。同時(shí)，減量或停藥可能導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，個(gè)體化治療，階梯遞減給藥劑量可減少疾病復(fù)發(fā)率[17]。

本研究結(jié)果顯示，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療SRNS療效較好，治療3個(gè)月和6個(gè)月患者總有效率均達(dá)95.00%，治療6個(gè)月總治愈率達(dá)25.00%。治療1個(gè)月，患者24 h蛋白尿出現(xiàn)明顯降低，ALB明顯升高；治療3個(gè)月時(shí)，TC，TG均出現(xiàn)明顯降低，說(shuō)明他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療SRNS癥狀緩解時(shí)間短，緩解率高。患者不良反應(yīng)發(fā)生情況均較輕微，通過(guò)飲食調(diào)整或他克莫司口服劑量均可緩解，患者基本可以耐受，不影響進(jìn)一步治療，未發(fā)生嚴(yán)重的不可逆損害。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療SRNS短時(shí)間療效較好，且不良反應(yīng)較輕。但本研究觀察樣本量有限，不能完全反映該治療方法的的長(zhǎng)期療效、使用安全性及復(fù)發(fā)情況，尚需進(jìn)一步深入觀察。

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Tacrolimus Combined with Glucocorticoid Therapy in Treating Steroid－Resistant Nephrotic Syndrome

Li Qing
(Sujiatun District Hospital of traditional chinese medicine,Shenyang,Liaoning,China 110101)

Objective Toinvestigatetheclinical efficacy and safety oftacrolimus combined with glucocorticoid therapy in treating steroid－resistant nephrotic syndrome.Methods 20 patients with steroid－resistant nephrotic syndrome were enrolled and received combination therapy of tacrolimus and glucocorticoid.The indicators were tested before treatment and 1,3,6 months later.Main outcome measure:the 24 h urinary protein excretion,plasma albumin(Alb)blood urea nitrogen(BUN),serum creatinine(Scr),total cholesterol(TC), triglyceride(TG),Alanine transaminase(ALT),Aspartate Aminotransferase(AST),blood sugar.The treatment efficacy is evaluated and the occurrence of adverse reactions was recorded.Results Compared with pre－therapy,after 1,3,6 months′treatment,the 24 h urinary protein excretion was reduced and the Alb was increased significantly(P＜0.05);after 3,6 months′treatment,the TC and TG decreased significantly(P＜0.05).The ALT,AST,BUN,Scr,blood sugar didn′t change obviously between before and after the treatment.At the end of 3,6 months,the total effective rate was 95.00%;at the end of 6 month,the total cure rate was 25.00%.Adverse reactions were all mild,and the patient can be tolerated.Conclusion Tacrolimus combined with glucocorticoid has a good efficacy in treating steroid－resistant nephrotic syndrome with no severe adverse reactions occurred.

steroid－resistant nephrotic syndrome;tacrolimus;glucocorticoid

R969.4；R979.5

A

1006－4931(2016)21－0040－03

李青（1969－），女，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，主要從事腎內(nèi)科疾病診療，（電子信箱）2827453561＠qq.com。

2016－07－11)