朱倩 馬晉平/編譯

疼痛遺傳學(xué)：尚未完成的拼圖

朱倩 馬晉平/編譯

●盡管到目前為止遺傳學(xué)的研究還沒有改進(jìn)疼痛的治療，一些研究者依然認(rèn)為大量的發(fā)現(xiàn)指日可待。

神經(jīng)科學(xué)家史蒂芬·韋克斯曼（Stephen Waxman）試圖了解基因是如何影響慢性疼痛的，他希望通過解開這個謎團(tuán)使患者獲益。這些患者中，有一些是由于舊傷，有一些是因為糖尿病造成的神經(jīng)損害，他們都處在極度的痛苦中。還有一些正在與罕見的疾病斗爭，比如遺傳性紅斑性肢痛癥，當(dāng)他們稍微激動或從事中等程度的活動時，他們的四肢就會感到灼痛。“對這些人來說，穿上襪子就如同在他們身上澆上滾燙的巖漿。”韋克斯曼如是說。

韋克斯曼是耶魯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)和再生研究中心的一名研究者，以他為代表的研究人員認(rèn)為，目前慢性疼痛使全世界約10億人處于痛苦之中，通過分析患者的DNA可以幫助闡明慢性疼痛的潛在病因和機(jī)制。最后，研究人員希望這樣的探究可以為那些有慢性疼痛的患者制定出更好的治療方案，發(fā)明新一代的藥物針對新的靶點，并且不會產(chǎn)生一些副作用，例如感覺遲緩或藥物成癮等。

這是一項已經(jīng)持續(xù)了幾十年的研究。盡管科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)在疼痛中起到十分重要的作用——基因的差異導(dǎo)致了人們在體驗疼痛時有20%～60%的差異——但是目前還沒有人能夠明確指出DNA中任何關(guān)鍵的確鑿的證據(jù)。這個問題的復(fù)雜性有點令人感到沮喪。杰弗里·摩澤爾（Jeffrey Mogil）是加拿大蒙特利爾麥吉爾大學(xué)的疼痛研究員，他說:“一旦你意識到有1 000個基因在調(diào)控這個東西，你會懷疑是否有可能將它們逐一找出。”但是其他的研究人員相對樂觀，并且認(rèn)為繼續(xù)用這樣的方法，做出一些改進(jìn)后就會獲得有用的發(fā)現(xiàn)。

基本問題

分子遺傳學(xué)家盧達(dá)·迪亞琴科（Luda Diatchenko）在尋找疼痛基因上未受到阻礙。她認(rèn)為未知的事情越多，意味著越接近突破性的發(fā)現(xiàn)。要設(shè)計疼痛基因?qū)嶒灢㈤_發(fā)一個不那么昂貴的方法來研究基因組，需要一定的時間。她表示：“雖然研究尚未完成，但不久之后它將會是一個重大的發(fā)現(xiàn)?！?/p>

倫敦大學(xué)國王學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家史蒂芬·麥克馬洪（Stephen McMahon）說，疼痛遺傳學(xué)的研究人員在進(jìn)行兩種途徑的研究。策略一是以韋克斯曼為代表，研究罕見的疼痛障礙疾病，通過以家庭為單位進(jìn)行研究，找到單基因突變。這種方法產(chǎn)生了一些令人好奇的線索。例如，遺傳性紅斑性肢痛癥，韋克斯曼提到這個疾病涉及了全世界范圍內(nèi)的30到40個家庭，是由某個基因的突變造成的，這個基因突變使得鈉離子通道NaV1.7過度活躍。這個蛋白在周圍神經(jīng)中傳導(dǎo)疼痛信號起到至關(guān)重要的作用，但是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)則不然。

如果藥物研究者可以利用這個信息想到一個方法下調(diào)慢性疼痛患者的NaV1.7通道，那么就可以開發(fā)一種系統(tǒng)的治療來抑制神經(jīng)細(xì)胞中的疼痛信號，并且不會產(chǎn)生嗜睡、精神錯亂、平衡失調(diào)或者藥物成癮等副作用，韋克斯曼如是說。藥物公司，例如安進(jìn)、輝瑞等正在研究NaV1.7通道阻斷藥，但是韋克斯曼并不指望這類治療方法會在幾年內(nèi)獲得批準(zhǔn)。正如麥克馬洪所說，要找到一個藥物能夠選擇性阻斷這個鈉離子通道非常難。并且如果一不小心阻斷了其他亞型的鈉離子通道，例如負(fù)責(zé)控制心跳的那個通道，就會對生命造成威脅。

第二種方法范圍較廣：與其將關(guān)注點放在一些罕見的遺傳疾病上，不如對大量患者進(jìn)行DNA測序，嘗試確定遺傳變異體及其相關(guān)的特征或表型。希望通過這樣的研究能夠找到一些關(guān)鍵的疼痛基因，而這些基因存在于所有或多數(shù)有慢性疼痛疾病的患者身上。但是研究人員只發(fā)現(xiàn)，正如許多慢性疾病一樣，疼痛是由基因和環(huán)境相互作用造成的，在每個個體中，都有數(shù)以百計甚至千計的基因去影響它。

威廉·邁克斯納（William Maixner）是美國北卡羅來納州杜克大學(xué)疼痛醫(yī)學(xué)中心的主任，他認(rèn)為將慢性疼痛的病因歸為“馬賽克拼貼式的通路”，隨著時間的變化，環(huán)境因素和心理因素相互作用并與神經(jīng)損害相互影響。邁克斯納與迪亞琴科等人一起研究嘗試找出在一些疼痛疾病中起作用的遺傳機(jī)制，包括腸道易激綜合征、纖維肌痛以及下背痛。

前瞻性頜面疼痛評價與風(fēng)險評估小組（OPPERA），致力于研究患有顳下頜關(guān)節(jié)紊亂?。═MD）的人群，這是一種常見的不明原因的面部疼痛疾患。小組成員花了超過5年的時間收集了2 700名沒有患TMD的男性與女性，研究過程中有260名患上了TMD。邁克斯納所在的小組對志愿者檢測了調(diào)控疼痛的358個基因的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）和202個基因表型。最初的結(jié)果進(jìn)一步顯示了TMD的復(fù)雜性。研究人員沒有找到任何與疾病相關(guān)的單基因變異體，但是找到了5個與TMD危險因素有關(guān)的SNPs，其中包括與非特異性面部疼痛、生理癥狀、壓力和負(fù)面情緒相關(guān)的。因此該小組將這種分析手段擴(kuò)展到OPPERA參與者的完整基因組，并且希望在2017年之前發(fā)布更新后的結(jié)果。

研究人員對疼痛基因組學(xué)中的慢性過程很疑惑，例如摩澤爾和麥克馬洪，他們說，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究找到責(zé)任變異的可能性很小，并且沒有資金支持進(jìn)行更大規(guī)模的嘗試。

克里斯托夫·尼爾森（Christopher Sivert Nielsen）是挪威國家公共衛(wèi)生研究院（位于挪威首都奧斯陸）的一名疼痛心理學(xué)家，他說，慢性疼痛很常見，采用不同方法得出的疼痛診斷差異也并不大。這就使得選擇對照組變得很有挑戰(zhàn)性。從這個意義上講，慢性疼痛與一些特征明顯的疾病，如多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS)是非常不同的。“進(jìn)行多發(fā)性硬化的臨床實驗，只需搜集確診的病例作為實驗對象，全世界其余的人群都可以作為研究的對照組，”尼爾森說，“這種方法顯然不適合疼痛研究，不同的疼痛可以有相同的基因起源，這就使得實驗組和對照組的界限變得模糊。對做好一個全基因組關(guān)聯(lián)研究來說，要非常嚴(yán)格地篩查參與者的遺傳表型，這很困難，但卻非常重要?！?/p>

邁克斯納說，OPPERA的研究人員正在試圖通過修訂新的方法，排除數(shù)據(jù)中的一些干擾成分，從而更好地觀察基因與癥狀的關(guān)聯(lián)之處。生物信息學(xué)家正在進(jìn)行分層操作，將研究人群分成三個亞組，分別是對實驗疼痛刺激高度敏感的疼痛敏感亞組、同時顯示疼痛敏感性和心理壓力的亞組，以及均不表現(xiàn)上述兩組特點的亞組。大多數(shù)患有TMD的人將會被分到第一和第二組。邁克斯納建議對這部分人群進(jìn)行分析，科學(xué)家們將更容易在每組中找出那些影響疾病發(fā)展與臨床癥狀的相關(guān)基因。

一些研究人員正在越過基因組尋找表觀基因組——即通過某種加工，例如甲基化，添加到DNA上的標(biāo)記物。表觀遺傳學(xué)的改變會造成基因表達(dá)上的改變，因此會影響不同的生化事件。麥克馬洪說，“我們希望找到一個全新的細(xì)胞過程，也就是控制慢性疼痛動力學(xué)的開關(guān)。”

耶魯大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家史蒂芬·韋克斯曼在研究罕見疼痛疾患的遺傳學(xué)機(jī)制

他說，研究表觀遺傳學(xué)可以幫助科學(xué)家了解到環(huán)境因素使一個人更容易發(fā)生慢性疼痛。他認(rèn)為這也可以改進(jìn)治療方法，因為干擾一系列生物事件起始階段的藥物比起作用于外周的治療方法應(yīng)該更有效。他說：“使用NaV離子通道阻斷藥如同攻擊步兵，而破壞表觀遺傳加工過程，就如同將指揮整個軍隊的將軍抽走?！?/p>

2014年，麥克馬洪參加了一項研究，觀察一些疼痛敏感水平不同的同卵雙胞胎。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)甲基化與許多基因有關(guān)，包括疼痛基因TRPA1。但是表觀遺傳學(xué)復(fù)雜得令人頭疼，并且其他研究人員注意到，將表觀遺傳學(xué)上的改變與造成這個改變的環(huán)境因素聯(lián)系起來是不太可能的。“現(xiàn)在談這個問題還太早?！丙溈笋R洪強(qiáng)調(diào)，僅僅發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)或遺傳學(xué)上的靶點還不夠，這樣的工作必須伴有細(xì)胞或模式生物實驗，從而能解釋細(xì)胞中的生物學(xué)過程。

摩澤爾對表觀遺傳學(xué)是否真的能有所突破表示懷疑。而遺傳學(xué)研究也暫時沒有進(jìn)展。因此需要思考新的研究方向。目前，摩澤爾將他大部分研究重心從發(fā)現(xiàn)疼痛的相關(guān)基因逐漸轉(zhuǎn)移到在嚙齒類動物中已經(jīng)明確驗證的基因，并探究性別是如何影響疼痛處理過程的。后者有助于了解疼痛的基本機(jī)制以及遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)在其中起到的作用。

研究人員目前還沒完全了解疼痛的相關(guān)基因組成，無法制定合適的治療疼痛的方案來推進(jìn)精準(zhǔn)治療的目標(biāo)，摩澤爾如是說。他不是一個悲觀主義者，而是一個現(xiàn)實主義者。目前還有許多東西需要研究和學(xué)習(xí)，對于一個研究者來說這不失為一個好消息，“我之所以熱愛遺傳學(xué)，是因為你可以發(fā)現(xiàn)很有趣的蛋白質(zhì)并進(jìn)行研究，誰也不知道將來會發(fā)現(xiàn)什么?！?/p>

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：彥隱]