張國鋒馬晉平/編譯

神經(jīng)病變：疼痛的代名詞

張國鋒馬晉平/編譯

●神經(jīng)性疼痛患者服用常規(guī)止痛藥物也難逃疼痛的折磨。研究者試圖對神經(jīng)性疼痛進(jìn)行更有意義的分類，從而幫助患者更好地選擇藥物。

兩年前，神經(jīng)病學(xué)家索倫·辛祖巴（Soren Sindrup）低調(diào)地報道了一項成功的臨床試驗成果。表面上來看，這只是一個收效甚微的試驗。辛祖巴和他的團(tuán)隊并沒有提出一種神奇的藥，而是重新利用了一種已有的藥物來治療神經(jīng)性疼痛。然而，一些疼痛研究者認(rèn)為這項試驗可能改變神經(jīng)性疼痛領(lǐng)域的規(guī)則，它標(biāo)志著研究者對神經(jīng)性疼痛認(rèn)識的轉(zhuǎn)折點。

這種類型的慢性疼痛起源于負(fù)責(zé)感知、傳遞或加工環(huán)境刺激信息的神經(jīng)的損傷。包括脊髓損傷、糖尿病和化療等。目前的患者分型通常是基于神經(jīng)損傷來源。然而，丹麥歐登塞大學(xué)附屬醫(yī)院的辛祖巴及其同事們另辟蹊徑。他們應(yīng)用診斷性檢查的方法，根據(jù)患者的疼痛癥狀進(jìn)行分型。這使得研究者能夠把全部注意力集中于更有可能治療有效的患者組別。這是治療慢性疼痛領(lǐng)域的一次巨大進(jìn)步，醫(yī)生們往往對慢性疼痛束手無策。倫敦帝國理工學(xué)院的疼痛研究員安德魯·萊思（Andrew Rice）指出，目前，即使是最好的藥物，也只有1/7到1/4的患者能得到50%的緩解。

越來越多疼痛研究者認(rèn)為，可以通過分析癥狀來了解潛在的神經(jīng)損傷，從而提高治療效果。羅馬大學(xué)的神經(jīng)病學(xué)家希奧爾希奧·克魯庫（Giogio Cruccu）把神經(jīng)性疼痛與另一種神經(jīng)疾病癲癇進(jìn)行類比。他表示，目前癲癇沒有通用的治療方案，要根據(jù)癲癇的類型區(qū)別治療。疼痛分型是一項具有挑戰(zhàn)性的醫(yī)學(xué)目標(biāo)，醫(yī)生們更多地從患者的表述而不是外部的觀察來獲得對疼痛的認(rèn)識。但臨床醫(yī)生試圖設(shè)計出更復(fù)雜的診斷工具來定量分析疼痛——也許患者將迎來循證治療的新時代。

客觀測量

疼痛最先由皮膚上的周邊感受器——痛覺感受器識別。痛覺感受器對潛在的損傷源進(jìn)行感知，比如熱能或機(jī)械損傷。痛覺感受器通過特定的神經(jīng)纖維向脊髓發(fā)送信號并通過脊髓傳遞信號到達(dá)大腦。這個過程中的任何一部分被中斷都可以激發(fā)持續(xù)的不適感，但是這些不適感的嚴(yán)重程度和感受取決于所受傷害的自然屬性，這些感受包括灼燒感、電擊樣痛、麻木感或刺痛感。并非所有損傷都導(dǎo)致相同的疼痛癥狀。例如，皰疹暴發(fā)后遺留皰疹后神經(jīng)痛的患者經(jīng)常有類似于電擊樣感覺的自發(fā)性疼痛，但也有患者的體驗類似于痛覺超敏，這種痛在無害的物理接觸下就會產(chǎn)生，比如布料摩擦皮膚。在過去的20多年里，臨床研究者逐漸領(lǐng)會到癥狀的多樣性為理解疼痛如何產(chǎn)生提供了一條思路。德國波鴻大學(xué)附屬醫(yī)院的疼痛?？漆t(yī)生克里斯托夫·邁爾（Christoph Maier）指出，有文獻(xiàn)提示，多種神經(jīng)性疼痛具有不同的疼痛產(chǎn)生機(jī)制，即患者的疼痛有相同的“起源”，但疼痛產(chǎn)生機(jī)制不盡相同。現(xiàn)在，他們都支持這種理論。

如果這些癥狀代表著不同的潛在機(jī)制，那么這將有助于解釋為什么同一組的患者對同樣的藥物有不同的療效，可能對治療的改進(jìn)有提示作用。法國圣康丁昂伊夫利納-凡爾賽大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家納丁·阿塔爾（Nadine Attal）表示，他們一直在嘗試建立一個基于癥狀的疼痛分型方法，這可能為疼痛的機(jī)制提供間接線索。在過去的10年里，研究者們已經(jīng)開發(fā)了一些問卷，包括painDetect和DN4量表，這些量表有助于區(qū)分神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛和其他原因引起的疼痛。更詳細(xì)的神經(jīng)病理性疼痛癥狀量表（NPSI）進(jìn)一步對病人進(jìn)行細(xì)分。這些問卷可以在幾分鐘之內(nèi)完成，且已被證明能可靠地評估疼痛的性質(zhì)和強(qiáng)度。

然而，量表并不能客觀地衡量疼痛，也不能借此鎖定激發(fā)疼痛的因素。為了更深入理解疼痛，邁爾及其他研究者聯(lián)合德國神經(jīng)性疼痛研究網(wǎng)絡(luò)機(jī)構(gòu)（DFNS）設(shè)計出一系列標(biāo)準(zhǔn)化分析工具，命名為定量感覺測試（QST）。QST包括用于確定疼痛是否由冷熱刺激誘發(fā)的冷熱探針和細(xì)細(xì)長長的、用于確定皮膚的觸碰敏感性的須狀纖維引起的。加拿大金斯頓皇后大學(xué)的麻醉師伊恩·吉爾（Ian Gilron）指出，如果你痛感超敏，那么小纖維扎手，都會覺得疼痛。QST可以幫助研究人員測量不同類型的感覺神經(jīng)的響應(yīng)，包括檢測疼痛刺激的小神經(jīng)和傳輸有關(guān)運動和振動信息的大神經(jīng)。盡管QST能夠讓臨床醫(yī)師測量和監(jiān)控疼痛癥狀，但這是一個耗費大量勞動力的過程，并需要大量的培訓(xùn)。此外，不同患者甚至同一患者自己的疼痛反應(yīng)的多樣性意味著QST量表更適用于疼痛人群分型，而不適用于個人診斷。

疼痛區(qū)域的皮膚活檢能夠從組織水平提供相關(guān)機(jī)制信息?？唆攷熘赋?，你可以通過直接數(shù)表皮中神經(jīng)末梢的數(shù)目來確認(rèn)小神經(jīng)的缺失。他還提倡使用單個神經(jīng)功能測試。他表示，這些技術(shù)能夠提供客觀的測量信息而不受個體認(rèn)知偏差的干擾。雖然這種神經(jīng)生理學(xué)試驗可以揭示神經(jīng)損傷的性質(zhì)，但成本高，需要專門的設(shè)備及專業(yè)知識——而且一些尖端工具尚未在臨床上得到驗證。

從左到右分別是須狀纖維、針刺和熱刺激檢測疼痛敏感度，這是定量感覺測試的一部分

搜尋亞分型

研究者仍在糾結(jié)如何重寫神經(jīng)性疼痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但初步研究已證實這一理念——更深入的疼痛癥狀評估可能會提高治療效果。例如，辛祖巴的臨床試驗中，盡管該團(tuán)隊招募的患者具有不同的神經(jīng)性創(chuàng)傷，但是該團(tuán)隊采用QST量表預(yù)測不同患者對藥物產(chǎn)生響應(yīng)時所具有的共同特點。研究人員發(fā)現(xiàn)，“易感傷害感受器”型患者（對溫度和物理刺激過度敏感）對抗驚厥藥物奧卡西平產(chǎn)生響應(yīng)的概率比“非易感傷害感受器”型患者高兩倍以上。這種差異從機(jī)制上也說得過去，辛祖巴等人指出，奧卡西平阻斷了負(fù)責(zé)發(fā)送神經(jīng)信號的鈉通道蛋白，易感傷害感受器型患者的這一蛋白很可能過于活躍。

這項研究是為數(shù)不多的根據(jù)患者疼痛特點進(jìn)行分型的研究之一，但其他研究也使用了類似的技術(shù)。通過使用一個A型肉毒毒素（一種抑制疼痛神經(jīng)激活的藥物）試驗患者的QST量表數(shù)據(jù)和皮膚活檢數(shù)據(jù)，阿爾塔等人發(fā)現(xiàn)，痛覺超敏患者和表皮疼痛感覺神經(jīng)較多的患者更可能對A型肉毒毒素產(chǎn)生良好療效。阿爾塔的同事迪迪埃·博哈斯（Didier Bouhassira）的小組正準(zhǔn)備發(fā)表一份研究報告。他們回顧分析了一項失敗的、包括1 200名患者的臨床試驗的數(shù)據(jù)，這些患者參與試驗一種經(jīng)過大量研究的神經(jīng)性疼痛藥物的療效。這些發(fā)現(xiàn)有望提供患者與藥物的“匹配性”，也憑借這些發(fā)現(xiàn)，研究者們能根據(jù)癥狀特點設(shè)計更加高明的臨床試驗，也能幫助醫(yī)生為不同患者開處有效性更高的治療方案。

整合多種診斷方法的數(shù)據(jù)有助于病人分型。馬薩諸塞州波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的神經(jīng)學(xué)家羅伊·費曼（Roy Freeman）等人，分析了過去臨床試驗中的QST和NPSI數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)了四種似乎可以將病人進(jìn)行分型的疼痛癥狀模式。這些特征可以作為特定種類的神經(jīng)病性損傷的線索，例如，通過把冷、熱激發(fā)的疼痛與刺痛的感覺聯(lián)系起來，以此提供疼痛模式的線索。

研究人員希望，這種相關(guān)性能揭示疼痛的病理學(xué)根源。DFNS和自主創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺（IMI）運營的歐洲病人登記平臺能夠提供更有力的手段來尋找這些疼痛癥狀模式。該平臺歐洲項目的數(shù)據(jù)分析負(fù)責(zé)人邁爾指出，他們的試驗包含了約4 000個病人，收集的信息包括體感信息、臨床數(shù)據(jù)、QST數(shù)據(jù)、顯微數(shù)據(jù)和皮膚活檢數(shù)據(jù)，在一些情況下，甚至包括基因數(shù)據(jù)。

盡管只有少數(shù)幾個試驗支持該理念，很多團(tuán)隊——包括美國臨床試驗方法、測定及疼痛評估組織（IMMPACT）——都計劃在臨床試驗中使用這些表型分型工具。目前，最熱情的支持者來自學(xué)術(shù)界；制藥公司在加大投入之前仍在觀望更具說服力的證據(jù)。出現(xiàn)這種情況的其中一個原因是更精細(xì)的分型會縮小制藥公司新藥物的消費群體。萊思指出，新藥可能只被批準(zhǔn)用于治療皰疹后神經(jīng)痛患者的痛覺超敏，而非適用于所有皰疹后神經(jīng)痛患者。

克魯庫表示，盡管如此，越來越多的試驗開始使用快速調(diào)查問卷，因為這樣既不增加成本，又能提高成功率。即使一個試驗看似不成功，但是這些數(shù)據(jù)都可用于尋找對該藥物可能產(chǎn)生響應(yīng)的亞群體。邁爾則表示，辛祖巴等人的試驗結(jié)果表明，失敗的試驗背后似乎隱藏著成功：少數(shù)對某個藥物有效的患者會被無數(shù)因疼痛癥狀與治療不匹配的同期受試者的結(jié)果所掩蓋。

目前，現(xiàn)有的診斷工具只能為一線神經(jīng)性疼痛的診治提供神經(jīng)疼痛的基本方向。鑒于有效療法的匱乏，即使是很小的進(jìn)步都會帶來巨大的改變——尤其是新一代止痛藥問世的時候。萊思指出，如果有辦法能找到對藥物產(chǎn)生響應(yīng)的亞群體，并在臨床試驗中集中關(guān)注這一點，那么神經(jīng)性疼痛的治療效果將會有極大改善。

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：彥隱]