英君伍，羅 煥，宋玉泉，李 斌，楊輝斌

（沈陽中化農藥化工研發(fā)有限公司，新農藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室，沈陽 110021）

Cyclaniliprole的合成與殺蟲活性

英君伍，羅 煥，宋玉泉，李 斌，楊輝斌*

（沈陽中化農藥化工研發(fā)有限公司，新農藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室，沈陽 110021）

以鄰硝基苯甲酸為起始原料，經酯化、還原、氯化、溴化、水解、酰化以及縮合反應制得關鍵中間體2-氨基-3-溴-5-氯-N-（1-環(huán)丙基乙基）苯甲酰胺，該中間體進一步與3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酰氯反應合成cyclaniliprole。目標化合物結構經MS和1H NMR確證。殺蟲活性測試結果表明，cyclaniliprole對小菜蛾及黏蟲具有優(yōu)異的殺蟲活性，在10 mg/L質量濃度下對小菜蛾和黏蟲的防效分別為88.2%和100%。

cyclaniliprole；2-氨基-3-溴-5-氯-N-（1-環(huán)丙基乙基）苯甲酰胺；合成；殺蟲活性

Cyclaniliprole是日本石原產業(yè)株式會社開發(fā)的雙酰胺類殺蟲劑，具有廣譜的殺蟲活性，對小菜蛾、斜紋夜蛾、粉虱、蚜蟲、薊馬、家蠅、斑潛蠅、白蟻等具有很好的殺死效果，且具有很好的內吸活性，對刺吸式口器害蟲有效［1］。本文對cyclaniliprole的合成路線進行了探索，并對其殺蟲活性進行了研究。

Cyclaniliprole試驗代號IKI-3106，分子式C21H17Br2Cl2N5O2，相對分子質量600.91，化學結構式如右所示。

1 合成路線

Cyclaniliprole的合成路線主要有2條，均由日本石原產業(yè)株式會社報道［2-5］。

路線1［2］：以2-氨基-5-氯苯甲酸為起始原料，經過取代、酯化、環(huán)合、溴化、氧化等10步反應制得目標物。該合成路線較長，反應條件苛刻，原料不易得。

a：二氧六環(huán)，回流；b：MeOH，H2SO4；c：AcONa，Ac2O，MeOH；d：1-環(huán)丙基乙胺鹽酸鹽，Et3N，MeCN，室溫；e：N2H4·H2O，EtOH，回流；f：2，3-二氯吡啶，DMF，NaOH，70℃；g：2-硝基苯-1-磺酰胺，Et3N，CHCl3，室溫；h：HBr，AcOH；i：H2O2，AcOEt，回流；j：NaOH，Br2，AcOEt

路線2［3-5］：以環(huán)丙甲酮為原料制備1-環(huán)丙基乙胺，以2-硝基-5-氯苯甲酸制備2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸，再與另一中間體3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酰氯通過嗪酮開環(huán)方式制備目標物。該路線收率較低，原料浪費嚴重，同時中間體2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸提純困難，對下步收率影響較大。

a：H2O，Na2CO3，回流；b：PtO2，AcONa，HCl；c：NaOH；d：Fe，HCl；e：NaOH，Br2，DMF；f：CH3SO2Cl，Et3N，MeCN；g：1-環(huán)丙基乙胺，Et3N，THF，回流

本研究在現有文獻基礎上，綜合考慮原料、實驗操作及反應條件等方面，以鄰硝基苯甲酸為起始原料，經過酯化、還原、氯化、溴化、水解等8步反應制得目標物。結構經核磁、質譜確證。由核磁數據可知，目標產物的環(huán)丙基4個氫為多重峰，化學位移在0.13～0.36之間；甲基3個氫與叔碳上的氫耦合為雙峰，化學位移為1.05；苯環(huán)2個氫化學位移為7.43；吡啶3個氫化學位移分別為8.45，8.08，7.57；吡唑4位氫為單峰，化學位移為7.86。合成路線如下圖所示。

a：H2SO4，EtOH，回流；b：Zn，HCl，THF，室溫；c：NCS，DMF，80℃；d：NBS，DMF，80℃；e：NaOH，室溫；f：SOCl2，甲苯，回流；g：1-環(huán)丙基乙胺鹽酸鹽，Et3N，THF，室溫；h：乙腈，回流

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

所用試劑為市售化學純或分析純。

Mercury 300（Varian）核磁共振儀（溶劑為DMSO或CDCl3，內標為TMS）；RY-1型熔點儀，天津分析儀器廠；Agilent 1100高效液相色譜儀。

2.2 鄰硝基苯甲酸乙酯（中間體1）的合成

將鄰硝基苯甲酸10 g（0.060 mol）加入反應瓶中，再加入50 mL乙醇、1 mL濃硫酸，回流反應2 h，點板監(jiān)測，TLC顯示反應完全。脫溶得到6 g紅色油狀液體，殘余物加入飽和碳酸氫鈉水溶液50 mL、乙酸乙酯150 mL分液萃取，有機相用飽和食鹽水100 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶。殘余物經柱色譜提純得到3.9 g黃色油狀物中間體1，粗收率32.5%。

1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ：7.62-7.92（m，4H，Ph-H），4.42-4.35（m，2H，CH2），1.38-1.33（t，3H，CH3）。

2.3 鄰氨基苯甲酸乙酯（中間體2）的合成

將16.0 g（0.082 mol）中間體1加入反應瓶中，再加入80mL四氫呋喃、20mL水，冰浴下加入鋅粉37.0g （0.566 mol），緩慢滴加濃鹽酸59.8 g（0.574 mol），滴畢冰浴下反應1 h，TLC顯示反應完畢。反應液用10%氫氧化鈉水溶液調至堿性，加入200 mL乙酸乙酯，攪拌1 h，過濾，濾餅用50 mL乙酸乙酯洗滌，分液，有機相脫溶，得到中間體2紅色油狀物13 g，粗收率96%。

2.4 2-氨基-5-氯苯甲酸乙酯（中間體3）的合成

將14.9 g（0.090 mol）中間體2、30 mL N，N-二甲基甲酰胺分別加入到反應瓶中，加熱至80℃，緩慢加入NCS 12.0 g（0.090 mol），保溫反應2 h，TLC顯示反應完畢。將反應液倒入100 mL冰水中，乙酸乙酯200 mL分液萃取，有機相用飽和食鹽水100 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶。殘余物經柱色譜提純得到9.8 g黃色固體（中間體3），粗收率54.4%。

2.5 2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸乙酯（中間體4）的合成

將9.8 g（0.049 mol）中間體3、50 mL N，N-二甲基甲酰胺分別加入到三口瓶中，40℃緩慢加入NBS 9.6 g（0.054 mol），升溫至80℃，反應1 h，TLC顯示反應完畢。冷卻，反應液倒入200 mL冰水中，加入乙酸乙酯300 mL分液萃取，有機相用飽和食鹽水100 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶。殘余物經柱色譜提純得到12.5 g紅色固體（中間體4），質量分數98%，收率90%，熔點68～70℃。

1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ：7.83（d，1H，Ph-H），7.55（d，1H，Ph-H），6.34（s，2H，NH2），4.37-4.31（m，2H，CH2），1.41-1.36 （t，3H，CH3）。

2.6 2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸（中間體5）的合成

將100 mL乙醇、12.5 g（0.045 mol）中間體4分別加入到反應瓶中，緩慢滴入氫氧化鈉3.6 g（0.090 mol）制備的10%水溶液，室溫攪拌4 h，TLC顯示反應完畢。脫除溶劑，加入50 mL水，緩慢滴入20%鹽酸水溶液，調節(jié)pH值小于3，充分攪拌1 h，過濾，干燥得到中間體5的白色固體10.5 g，質量分數為99%，收率為93%。

2.7 2-氨基-3-溴-5-氯-N-（1-環(huán)丙基乙基）苯甲酰胺（中間體6）的合成

將2.5 g（0.010 mol）中間體5、10 mL甲苯、2.1 mL （0.030 mol）二氯亞砜分別加入反應瓶中，回流反應3 h，脫除溶劑，加入5 mL四氫呋喃備用。將上述備用液滴入加有10 mL四氫呋喃、4 mL（0.029 mol）三乙胺、1.0 g（0.082 mol）1-環(huán)丙基乙胺鹽酸鹽的反應瓶中，室溫攪拌0.5 h，TLC顯示反應完畢。脫溶，殘余物加入水50 mL、乙酸乙酯200 mL分液萃取，有機相用飽和食鹽水100 mL洗滌、無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶。殘余物經柱色譜提純得到2.3 g白色固體（中間體6），質量分數為95%，收率為71%，熔點為191～193℃。

MS（m/z）：318.9［M+H］+。

1H NMR（300 Hz，DMSO）δ：8.37（d，1H，Ph-H），7.59（d，1H，Ph-H），7.53（s，1H，NH），6.47（s，2H，NH2），3.46-3.39（m，1H，CH），3.46-3.39（m，1H，CH），1.22（d，2H，CH3），1.01-0.95 （m，1H，CH），0.48-0.16（m，4H，C2H4）。

2.8 cyclaniliprole的合成

將2.3 g（0.007 mol）中間體6、50 mL乙腈分別加入反應瓶中，緩慢滴入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酰氯2.3 g（0.007 mol）的乙腈溶液，回流反應2 h，TLC顯示反應完畢。加入飽和碳酸氫鈉水溶液100 mL、乙酸乙酯200 mL分液萃取，有機相用飽和食鹽水100 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶。殘余物經柱色譜提純得到2 g白色固體，質量分數97.8%，收率47%，熔點162～164℃。

MS（m/z）：計算值，C21H17Br2Cl2N5O2，600.91；實測值，［M+H］+，601.9。

1H NMR（300 Hz，DMSO）δ：10.42（s，1H，NH），8.45-8.44 （d，1H，Py-H），8.19（s，1H，NH），8.09-8.07（d，1H，Py-H），7.86 （s，1H，pyrazole-H），7.59-7.55（dd，1H，Py-H），7.43（m，2H，Ph-H），3.28-3.27（m，1H，CH），1.05（d，3H，CH3），0.87-0.79（m，1H，CH），0.36-0.13（m，4H，C2H4）。

3 生物活性測定

3.1 室內殺蟲活性篩選試驗材料與方法

取2.5 mL丙酮+甲醇（體積比1∶1）的混合溶劑加入到盛有3 mg cyclaniliprole（質量分數以100%計）的稱量瓶中，攪拌使其充分溶解，加入2.5 mL含有2‰吐溫80的自來水，攪拌均勻后得600 mg/L供試藥液5 mL。

空白對照以丙酮+甲醇+水（體積比1∶1∶2，含1‰吐溫80）處理。

Cyclaniliprole殺蟲活性普篩參照殺蟲劑微量篩選標準操作程序，采用Airbrush噴霧法，鱗翅目幼蟲處理后逐日觀察取食和死亡情況，若試蟲將藥劑處理的飼料食盡，補充未處理的新鮮飼料，根據試蟲死亡率對化合物的殺蟲活性進行記錄。

3.2 實驗結果

Cyclaniliprole對小菜蛾、黏蟲的室內活性篩選結果見表1。Cyclaniliprole在10 mg/L劑量下對小菜蛾的防效達到88.2%，對黏蟲的防效達到100%。

表1 生物活性篩選結果

4 結果與討論

本文簡要闡述了cyclaniliprole的合成與生物活性研究。Cyclaniliprole以鄰硝基苯甲酸為起始原料，經過8步反應制得。目標物結構通過核磁、質譜確證。此路線中的酯化水解方法，解決了鄰氨基苯甲酸在鹵素取代過程中較難提純的問題。該方法具有原料易得，操作方便，條件溫和等特點，適宜于實驗室操作。對目標化合物進行的初步生物活性測定結果表明，該化合物對小菜蛾及黏蟲具有優(yōu)異的防治效果，在10 mg/L劑量下對小菜蛾的防效達到88.2%，對黏蟲的防效達到100%。本文對雙酰胺類化合物的研究具有重要意義。

［1］Koyanagi T，Morita M. Anthranilamides，Process for the Production Thereof，and Pest Controllers Containing the Same：WO，2005077934［P］. 2005-08-25.

［2］Yamamoto，K，Yoneda T，Kanamori F，et al. Process for Producing an Anthranilamide Compound：WO，2009128408［P］. 2009-10-22.

［3］Koyanagi T，Hisamatsu A. Method for Producing Anthranilamide Compound by Using Novel Pyrazole Compound as Intermediate：WO，2008072743［P］. 2008-06-19.

［4］Koyanagi T，Nakamoto K. Method for Preparing Anthranilamide Compound：WO，2008155990［P］. 2008-12-24.

［5］Koyanagi T，Yamamoto K，Yoneda T，et al. Process for Production of Anthranilamide Compound：WO，2008072745［P］. 2008-06-19.

Synthesis and Insecticidal Activity of Cyclaniliprole

YING Jun-wu，LUO Huan，SONG Yu-quan，LI Bin，YANG Hui-bin*
（State Key Laboratory of the Discovery and Development of Novel Pesticide，Shenyang Sinochem Agrochemicals Research and Development Co.，Ltd.，Shenyang 110021，China）

The synthetic method of cyclaniliprole was introduced in this paper. First，2-amino-3-bromo-5-chloro-N-（1-cyclopropyl-ethyl）benzamide was synthesized using 2-nitrobenzoic acid as starting material，by steps of esterification，reduction，chlorination，bromination，hydrolysis，acylation and condensation. Then，cyclaniliprole was prepared from 2-amino-3-bromo-5-chloro-N-（1-cyclopropyl-ethyl）benzamide and 3-bromo-1-（3-chloro-2-pyridinyl）-1H-pyrazole-5-carbonyl chloride. The structure of the target compound was confirmed by MS and1H NMR. Indoor insecticidal activity test showed that cyclaniliprole had excellent insecticidal activities against diamond back moth and army worm，with the control effects of 88.2%and 100%at the concentration of 10 mg/L.

cyclaniliprole；2-amino-3-bromo-5-chloro-N-（1-cyclopropyl-ethyl）benzamide；synthesis；insecticidal activity

TQ 453.2+99

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2016.02.007

2015-10-14

“十二·五”國家科技支撐計劃項目（2011BAE06B01）

英君伍（1984—），男，沈陽市人，碩士。研究方向：新農藥創(chuàng)制。E-mail：yingjunwu@sinochem.com

楊輝斌（1981—），男，沈陽市人，碩士。研究方向：新農藥創(chuàng)制。E-mail：yanghuibin@sinochem.com

顧林玲）

◆研究與開發(fā)◆