姜曉利，茍冬梅，張雨燕，趙立志

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心腦病科，四川瀘州 646000)

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·經(jīng)驗交流·

慢性腎臟病患者應(yīng)用瑞舒伐他汀的療效和安全性的Meta分析

姜曉利，茍冬梅，張雨燕，趙立志△

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心腦病科，四川瀘州 646000)

目的 系統(tǒng)評價瑞舒伐他汀治療慢性腎臟病的療效和安全性。方法 計算機(jī)檢索 Pubmed、Embase、Medline、Cochrane 圖書館臨床對照試驗資料庫、萬方、維普、知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，納入隨機(jī)對照試驗，并按 Jadad 質(zhì)量評分進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。結(jié)果 納入6篇文獻(xiàn)。試驗組為瑞舒伐他汀治療，對照組為非瑞舒伐他汀治療。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組的全因死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[相對風(fēng)險比(RR)：0.92， 95%置信區(qū)間(CI)：0.85～1.00，P=0.050]。在非透析患者中，試驗組全因死亡率較對照組顯著降低(RR：0.56，95%CI：0.37～0.84，P=0.005)。瑞舒伐他汀對心肌梗死、中風(fēng)影響的比較，試驗組和對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(心肌梗死RR：0.64，95%CI：0.32～1.31，P=0.220；中風(fēng)RR：1.06， 95%CI：0.75～1.51，P=0.730)。瑞舒伐他汀能顯著地改善腎功能(均數(shù)差：2.47，95%CI：0.17～4.76，P=0.040)。在嚴(yán)重不良反應(yīng)、肌肉骨骼障礙、橫紋肌溶解、新發(fā)糖尿病等方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 瑞舒伐他汀能降低非透析患者的全因死亡率，顯著改善腎小球濾過率，并具有良好的安全性。

慢性??；腎疾病；降血脂藥；瑞舒伐他??；系統(tǒng)評價；Meta分析

羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，即他汀類，在心血管事件的一級和二級預(yù)防中至關(guān)重要。最近的研究表明他汀類能預(yù)防慢性腎臟病患者的心血管事件[1-3]。它的腎臟保護(hù)作用機(jī)制不僅僅體現(xiàn)在降脂方面，同時還可抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、改善內(nèi)皮功能、抑制血小板激活和聚集、穩(wěn)定冠狀動脈斑塊、減輕足細(xì)胞損傷、調(diào)節(jié)干細(xì)胞功能等[3]。瑞舒伐他汀是世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的一種高效他汀，與其他他汀相比，能更好地降低致粥樣斑塊的脂蛋白和三酰甘油，增加高密度脂蛋白。多個大型臨床試驗證明瑞舒伐他汀顯著減少了造影劑腎病的風(fēng)險，改善了短期臨床預(yù)后[4-6]。Savarese等[7]的研究表明阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在高心血管病風(fēng)險人群中具有相同的腎臟保護(hù)作用，使用常規(guī)劑量時具有相似的新發(fā)尿蛋白的不良反應(yīng)。慢性腎病者使用瑞舒伐他汀相對較少，因為沒有充足的臨床證據(jù)表明常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀在慢性腎病患者中使用是安全的。一些研究發(fā)現(xiàn)他汀類能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險。本研究對國內(nèi)外有關(guān)瑞舒伐他汀治療慢性腎臟病的隨機(jī)對照試驗 (RCT) 進(jìn)行了 Meta 分析， 旨在為臨床工作者提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 前瞻性RCT。

1.1.2 研究對象 慢性腎病患者，包括腎小球濾過率估測值(eGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2和透析的患者，排除eGFR>60 mL·min-1·1.73 m-2和腎移植患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組采用瑞舒伐他汀治療，對照組為非瑞舒伐他汀的治療。隨訪至少2個月。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 全因死亡率、心肌梗死、中風(fēng)和eGFR。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索 Pubmed、Embase、Medline、Cochrane 圖書館臨床對照試驗資料庫、萬方、維普、知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索時限為1990年1月至2014年12月 ，中文檢索詞包括“慢性腎病”、“瑞舒伐他汀”，英文檢索詞包括“kidney disease”,“renal disease”,“nephropathy”,“nephrosis”,“CKD”和“rosuvastatin”。

1.2.2 文獻(xiàn)獲取和質(zhì)量評價 由2 名評價員互相獨立地對文獻(xiàn)進(jìn)行納入和排除，遇到意見不一致時通過討論或由第3位研究者解決分歧。通過Jadad評分評價納入研究的質(zhì)量，評價內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方法、 隨機(jī)方案隱藏、 盲法，以及報告撤除與退出病例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 對入選的研究文獻(xiàn)利用統(tǒng)計軟件RevMan 5.3進(jìn)行分析，按照數(shù)據(jù)的類型分為計量資料和計數(shù)資料，對各研究效應(yīng)量作異質(zhì)性檢驗(Q檢驗) ，當(dāng)各研究效應(yīng)量為異質(zhì)時，即P<0.10,I2>50%,對計數(shù)資料采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之采用固定效應(yīng)模型。對于二分類資料采用記錄其合并相對風(fēng)險比(RR)和95%可信區(qū)間(CI)；對計量資料采用均數(shù)差(MD)和95%CI進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般特征和質(zhì)量評價 初步檢索共發(fā)現(xiàn) 259 篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過閱讀標(biāo)題和摘要共篩除230篇文獻(xiàn)，包括綜述、個案報導(dǎo)，以及重復(fù)發(fā)表、非RCT或不相關(guān)的文獻(xiàn)。通過閱讀剩余29篇全文，最后有6項臨床研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖 1,納入RCT基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 各納入研究的一般特征和質(zhì)量評價

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 結(jié)局指標(biāo) 5篇文獻(xiàn)[8,10-13]提供了全因死亡的數(shù)據(jù)。固定效應(yīng)模型分析顯示患者全因死亡率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR：0.92， 95%CI：0.85～1.00，P=0.050)，入選文獻(xiàn)無異質(zhì)性(P=0.130，I2=44%)。在對非透析患者進(jìn)行亞組分析時顯示非透析患者中，試驗組全因死亡率較對照組顯著降低(RR：0.56，95%CI：0.37～0.84，P=0.005)。兩項研究[11-12]報道了瑞舒伐他汀對心肌梗死的影響，在這兩項研究間存在異質(zhì)性(P=0.090，I2=66%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR：0.64，95%CI：0.32～1.31，P=0.220)。瑞舒伐他汀治療中風(fēng)的評價可在兩項研究[11-12]中發(fā)現(xiàn)。兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR：1.06， 95%CI：0.75～1.51，P=0.730)，無異質(zhì)性(P=0.270，I2=17%)。3篇文獻(xiàn)[8-9,13]描述了eGFR，入選者均為非透析患者。瑞舒伐他汀能改善eGFR率(MD：2.47，95%CI：0.17～4.76，P=0.040)，無異質(zhì)性(P=0.360，I2=3%)。

2.2.2 不良反應(yīng) 兩項研究[11-12]報道了嚴(yán)重不良事件，試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR：0.98，95%CI：0.94～1.02，P=0.240)，未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性(P=0.960，I2=0%)。5個研究[8,10-13]報道肌肉骨骼障礙,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR：0.93，95%CI：0.85～1.03，P=0.180)，無異質(zhì)性(P=0.290，I2=19%)。橫紋肌溶解和新發(fā)糖尿病可在2項研究[11-12]中發(fā)現(xiàn)。與對照組比較，瑞舒伐他汀的不良反應(yīng)橫紋肌溶解(RR：1.79，95%CI：0.38～8.38，P=0.460)和新發(fā)糖尿病(RR：0.96，95%CI：0.69～1.35，P=0.830)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，無異質(zhì)性，見圖2。

3 討 論

慢性腎臟病是一種患病率和病死率均較高的疾病，臨床上慢性腎臟病合并心血管疾病也很常見，而血脂異常是慢性腎臟病患者心血管疾病的一個獨立危險因素，血脂異常本身也能加快慢性腎臟病的進(jìn)展。他汀類藥物是一種有效的降脂藥物，通過抑制羥甲基戌二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶降低膽固醇含量，發(fā)揮血管保護(hù)作用，還可通過非降脂效應(yīng)發(fā)揮治療的多效性。他汀類基因多效性的概念已經(jīng)得到了大量的細(xì)胞培養(yǎng)、動物實驗和轉(zhuǎn)化研究的證實[14]。

多項研究提示他汀類藥物治療慢性腎臟病可以取得心、腎、腦等多器官獲益。Barylski等[15]的Meta分析納入11個RCT(21 295例患者)，結(jié)果顯示非透析患者全因死亡率、心血管事件、中風(fēng)顯著減少(P<0.05),透析患者中全因死亡率及中風(fēng)發(fā)生率降低不明顯(P>0.05)，心血管事件發(fā)生率降低顯著 (P<0.05)。Palmer等[16]、Nikolic等[17]的Meta分析也支持他汀類藥物改善慢性腎臟病患者的病死率和延緩eGFR下降。但上述Meta分析干預(yù)選用的他汀不統(tǒng)一，并非所有他汀效益及安全性都一樣。瑞舒伐他汀是目前證實降脂效果最強(qiáng)的他汀類藥物，Han等[5]的研究觀察了2 998例慢性腎臟病患者經(jīng)血管造影，結(jié)果顯示瑞舒伐他汀組的造影劑腎病較對照組明顯降低。但瑞舒伐他汀使用時間較其他他汀短，安全性一直是心血管醫(yī)師所關(guān)心的問題。本文對慢性腎臟病患者使用瑞舒伐他汀進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示瑞舒伐他汀治療非透析患者可顯著降低全因死亡率(P=0.005)，GPR改善明顯，對心肌梗死及中風(fēng)的影響兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn),瑞舒伐他汀具有良好的安全性,無明顯的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng),如肌肉骨骼障礙,橫紋肌溶解、新發(fā)糖尿病。 JUPITE[12]試驗和3個Meta分析[18-20]表明瑞舒伐他汀會增加新發(fā)糖尿病的發(fā)病率。然而，AURORA研究并未表明有新發(fā)糖尿病的風(fēng)險[11]。JUPITE試驗二次分析時，在eGFR<60 mL·min-1·73 m-2組也發(fā)現(xiàn)了與AURORA研究類似的結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者使用瑞舒伐他汀后增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險。與其他他汀類藥物相比,瑞舒伐他汀有良好的藥物相互作用，可能是因為不依賴于細(xì)胞色素P450 3A4進(jìn)行代謝[21]。

本研究的局限性：個體患者數(shù)據(jù)和原始數(shù)據(jù)無法獲得,這可能會讓一些通過統(tǒng)計方法算得的數(shù)據(jù)不精確。異質(zhì)性存在的原因可能是因為慢性腎臟病的嚴(yán)重性和隨訪持續(xù)時間的不同，因此需要高質(zhì)量、更具體的研究進(jìn)一步證實此結(jié)果。本研究納入的試驗數(shù)較少，對慢性腎臟病患者未進(jìn)行分期后的亞組分析。

綜上所述,瑞舒伐他汀在慢性腎臟病治療中降低全因死亡率，改善eGFR，具有較好的療效，在心肌梗死、中風(fēng)的防治方面改善不明顯。瑞舒伐他汀不良反應(yīng)少，是一種安全有效的治療方法。

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姜曉利(1989-)，在讀碩士，主要從事心力衰竭方面研究。△

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.23.036

R542.2+2；S941.42+7

B

1671-8348(2016)23-3270-03

2016-04-01

2016-07-10)