文圖/《中國醫(yī)葒科學(xué)》 蘇 暄

病因入手，用精準(zhǔn)醫(yī)療“顛覆”腦動脈粥樣硬化診療模式——訪北京清華長庚醫(yī)院院長助理、神經(jīng)內(nèi)科主任武劍

文圖/《中國醫(yī)葒科學(xué)》 蘇 暄

我國腦卒中的發(fā)病率正以每年8.7%的速度上升，已成為我國國民第一位的死亡原因。近日，國家衛(wèi)生計生委腦防委中青年專家委員會副主任委員，北京清華長庚醫(yī)院院長助理、神經(jīng)內(nèi)科主任武劍教授向記者詳細(xì)介紹了腦動脈病變的病因和卒中機(jī)制?！皠用}粥樣硬化是很多疾病的共同病理基礎(chǔ)，腦動脈作為全身循環(huán)的一部分，同樣遭受粥樣硬化的侵害，所以腦動脈粥樣硬化也會出現(xiàn)這個病理過程，并且會產(chǎn)生很多不良結(jié)果。其主要結(jié)果就是引起神經(jīng)系統(tǒng)的缺氧缺血，導(dǎo)致血管閉塞和腦卒中的發(fā)生。通常來講，腦動脈粥樣硬化在缺血性腦卒中病例中所占比例高達(dá) 80%，腦動脈粥樣硬化的患者根據(jù)病情進(jìn)展的不同程度，最后導(dǎo)致腦卒中的風(fēng)險也是不一樣的?！?/p>

他指出，腦動脈硬化是腦卒中的主要病因。血管壁病變可以由動脈硬化（動脈粥樣硬化、高血壓動脈硬化、遺傳性)，動脈炎（風(fēng)濕、肺結(jié)核、梅毒、結(jié)締組織病、鉤端螺旋體）、先天異常（動脈瘤、A-V血管畸形），血管損傷（外傷、手術(shù)、導(dǎo)管、穿刺）、腫瘤等引起。

腦動脈病變的病因和卒中機(jī)制

大動脈粥樣硬化性卒中占所有缺血性卒中的40%～50%（Pierre Amarenco，et al，Stroke，2008，39：1142-1147），占缺血性卒中20%～30%的小血管性卒中也與動脈硬化有關(guān)（Pierre Amarenco，et al，Stroke，2009，40：713～718），因此，在所有缺血性卒中當(dāng)中60%～80%與動脈硬化有關(guān)（趙性泉，2009中國ICAS報告）。

為何要集中研究顱內(nèi)動脈硬化？全球流行病學(xué)調(diào)查和臨床注冊登記結(jié)果顯示，顱內(nèi)動脈硬化性狹窄（ICAS）在中國人種中更加突出，占中國卒中人口的33%～50%，短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的50%以上；ICAS占亞洲卒中人口的30%～50%，占北美白種人卒中人口的8%～10%。歐美白種人顱外動脈粥樣硬化（ECAS）發(fā)病率高，而亞洲人、非洲裔美國人及西班牙白人則以顱內(nèi)動脈粥樣硬化（ICAS）最為常見。

在顱內(nèi)動脈粥樣硬化的各種病因當(dāng)中，遺傳是不是最主要的原因？其他的動脈粥樣硬化（AS）危險因素或獲得性的病因是否與顱外的其他大血管病變不太一樣？這些都還需進(jìn)一步的研究。但在病理上可以看到，整個動脈粥樣硬化的過程對于顱內(nèi)血管而言和顱外的大血管差別不大。從脂質(zhì)沉積到斑塊形成到狹窄，這一過程幾乎相同，但顱內(nèi)動脈與顱外動脈硬化的危險因素排序還是不太一樣。在ICAS中，高血壓、糖尿病和吸煙的影響更多，而在ECAS中，高脂血癥、缺血性心臟病和高同型半胱氨酸的風(fēng)險因素更大一些（Stroke，2010，41:1636-1640）。然而，顱內(nèi)的每條血管單獨(dú)分開看時，大腦中動脈、大腦前動脈和后循環(huán)動脈每一條血管的危險因素都有差異，所以也很難說是危險因素造成的動脈粥樣硬化差異。

□武劍：腦動脈硬化診療體系建設(shè)可使預(yù)防關(guān)口提前

腦動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的重要病因，而腦動脈粥樣硬化特別是顱內(nèi)動脈硬化的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，還有很多原因尚未研究清楚，具體到每一位患者的病因、治療狀況等，情況十分復(fù)雜，這些都是目前診療工作中面臨的難題。另外，有的人會發(fā)生腦動脈粥樣硬化，而有的人卻并不發(fā)生，風(fēng)險因素具體有哪些，最后導(dǎo)致腦卒中的機(jī)制究竟是什么，是遺傳因素還是血液動力學(xué)原因等，都是需要去解決的問題。

武劍教授表示，在顱內(nèi)動脈病因和發(fā)病機(jī)制研究方面以及預(yù)防手段，我們團(tuán)隊一直在探索，建立了腦血管病遺傳樣本庫和數(shù)據(jù)庫，通過大樣本對腦動脈粥樣硬化的致病機(jī)制和發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了探討。在分子機(jī)制方面，通過遺傳學(xué)方法開展了顱內(nèi)動脈粥樣硬化的分子分型研究（北京市科委和清華自主課題支撐），想找到一條通道來發(fā)現(xiàn)腦動脈粥樣硬化導(dǎo)致腦卒中的致病機(jī)制。比如探索有癥狀性的和無癥狀性的顱內(nèi)動脈狹窄的分子機(jī)制和分型有何不同，以便指導(dǎo)臨床工作。

另外，煙霧?。∕MD）、法布里病（Fabry disease）等疾病所涉及的遺傳背景或基因，是否與顱內(nèi)動脈硬化有同樣的致病機(jī)理或通道？對此，我們也進(jìn)行了腦缺血/再灌注后外周白細(xì)胞基因組學(xué)變化及腦保護(hù)機(jī)制研究，法布里病GLA基因突變與缺血性青年卒中關(guān)系的研究（兩個國家自然科學(xué)基金面上課題支撐），探索煙霧病、法布里病等對顱內(nèi)血管病變的影響。

顱內(nèi)動脈粥樣硬化的分子分型研究

我們開展了癥狀性與無癥狀性青年人大腦中動脈狹窄患者外周血microRNA表達(dá)譜研究，煙霧病相關(guān)的指環(huán)蛋白213（RNF213）基因c.14576G＞A突變與國人顱內(nèi)動脈狹窄/閉塞相關(guān)性研究，以及中國人法布里病及GLA基因變異與缺血性青年卒中關(guān)系的研究。研究GLA基因突變與法布里病單獨(dú)相關(guān)還是與缺血性卒中也有關(guān)。

研究設(shè)計：2015年1月至4月成立課題組，討論、制定初步研究方案，同年4月至6月進(jìn)行預(yù)實驗；2016年3月，收集病例資料、標(biāo)本100例，給部分標(biāo)本測序，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及初步分析，召開課題中期總結(jié)會。2016年4月至12月，完成病例資料、標(biāo)本200例收集。2017年4月將完成標(biāo)本測序，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入分析，召開課題結(jié)題總結(jié)會，完成論文并推廣研究成果。

課題組主要從以下幾個方面展開研究。一是癥狀性與無癥狀性青年人大腦中動脈狹窄患者外周血microRNA表達(dá)譜研究。通過Taqman低通量芯片篩選方法，檢測其血清miRNA表達(dá)譜及含量，初步分析癥狀性和非癥狀性（各6例）青年大腦中動脈中重度狹窄兩組人群血清miRNA的共性和特性，篩選差異表達(dá)miRNA以備進(jìn)一步大樣本獨(dú)立驗證。通過靶點(diǎn)預(yù)測軟件如TargetScan、miRanda和PicTar等篩選出的血清miRNA進(jìn)行對應(yīng)靶點(diǎn)的預(yù)測，尋找大腦中動脈狹窄出現(xiàn)臨床癥狀可能的調(diào)控通路。

二是RNF213基因c.14576G＞A突變與國人顱內(nèi)動脈狹窄/閉塞相關(guān)性研究。課題組通過研究發(fā)現(xiàn)，非煙霧病單側(cè)動脈粥樣硬化性頸內(nèi)動脈狹窄或閉塞（Non-MMD ICASO）組RNF213c基因.14576G＞A突變率高于對照組但低于MMD組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。RNF213基因型純合子突變可以預(yù)測non-MMD ICASO臨床預(yù)后。隨訪驗證non-MMD ICASO是MMD的早期階段，RNF213可作為MMD早期篩查指標(biāo)，與動脈粥樣硬化的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

三是中國人法布里病及GLA基因變異與缺血性青年卒中關(guān)系的研究。本研究在國內(nèi)首次報道c.-10C＞T突變可能作為中國人缺血性青年卒中其他及不明原因卒中的一個易感位點(diǎn)。顱內(nèi)動脈與顱外動脈粥樣硬化的機(jī)制應(yīng)該是一樣的，包括狹窄動脈遠(yuǎn)端低灌注、動脈-動脈栓塞和載體動脈阻塞穿支，此外更重要的一個機(jī)制是，側(cè)支循環(huán)的代償功能及腦血流儲備受損對顱內(nèi)血管也很關(guān)鍵，也參與了缺血性事件的發(fā)生。

因此，腦動脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦卒中的重要原因，早期篩查和診斷能夠及早發(fā)現(xiàn)高危人群，將預(yù)防關(guān)口提前。我們需要對腦動脈粥樣硬化和最后發(fā)生腦卒中的關(guān)系腦動脈粥樣硬化研究，看看哪些患者在不同程度、不同性質(zhì)腦動脈粥樣硬化的過程中會發(fā)生卒中。我們還需要對風(fēng)險機(jī)制、預(yù)警機(jī)制進(jìn)行深入的臨床研究和探討，干預(yù)腦動脈硬化形成能夠明顯降低腦卒中的發(fā)生。腦動脈硬化專業(yè)及診療體系建設(shè)對防治缺血性腦卒中非常關(guān)鍵，而這一體系的建設(shè)應(yīng)包括四個方面：腦動脈硬化高危人群篩查評估；腦動脈硬化精準(zhǔn)評估診斷；腦動脈硬化個體卒中風(fēng)險評估（預(yù)警模式）；腦動脈硬化患者大數(shù)據(jù)信息管理。

腦動脈粥樣硬化，開啟精準(zhǔn)評估模式

武劍指出，以往腦動脈粥樣硬化有很多傳統(tǒng)評估方法，可從不同程度和角度反映腦動脈粥樣硬化的程度和結(jié)果?，F(xiàn)在又出現(xiàn)了更新的手段，比如通過高清核磁、三維核磁等進(jìn)行精準(zhǔn)評估。腦動脈硬化早期識別內(nèi)容包括危險因素、臨床癥狀和體征、血液學(xué)指標(biāo)、頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、斑塊、狹窄、閉塞和側(cè)枝代償。從腦動脈硬化早期識別技術(shù)上看，腦動脈硬化風(fēng)險評估主要采用風(fēng)險評估量表。關(guān)鍵性的腦動脈硬化評估技術(shù)有超聲檢查、TCD（TCD-MES）、CT（A）、MRI（A）、數(shù)字減影血管造影（DSA）等。為了建立腦動脈粥樣硬化的早期識別體系，由武劍教授牽頭制定了《腦動脈粥樣硬化篩查與診斷規(guī)范2014版》（北京市腦卒中診療質(zhì)量控制和改進(jìn)中心印發(fā)），可對腦動脈粥樣硬化性腦卒中高危人群進(jìn)行合理有效的篩查，規(guī)范腦動脈粥樣硬化的評估診斷標(biāo)準(zhǔn)。

腦動脈粥樣硬化的各種評估方法各有利弊。經(jīng)顱多普勒超聲檢查（TCD）、經(jīng)顱彩色雙功能超聲檢查（TCCD）的準(zhǔn)確度（敏感度36%、特異度86%）有限，優(yōu)勢是無創(chuàng)、廉價、可床旁使用、易重復(fù)操作，缺點(diǎn)是顳窗治療受限，與操作者技術(shù)密切相關(guān)，可用于顱內(nèi)高度狹窄或閉塞性血管的篩查和診斷。CT血管造影（CTA）的準(zhǔn)確度相對較高，敏感度達(dá)97.1%，特異度達(dá)99.5%，優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)，可同時評估心臟、頸內(nèi)、顱內(nèi)血管和側(cè)支循環(huán)。缺點(diǎn)是造影劑和放射線損傷，用于顱內(nèi)外血管的評估。多層螺旋CT門靜脈血管成像（CTP）的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)，缺點(diǎn)是對多發(fā)性血管狹窄診斷價值不明確，局限于單側(cè)顱內(nèi)大動脈閉塞性病變的應(yīng)用。

時間飛躍法磁共振血管造影（TOF-MRA）的敏感度0%，特異度84%；增強(qiáng)磁共振血管造影（CE-MRA）的準(zhǔn)確度更高。磁共振血管造影（MRA）的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)和無射線損傷，聯(lián)合彌散加權(quán)成像（DWI）則更好評價。缺點(diǎn)是多數(shù)醫(yī)院不能提供急診服務(wù)，TOF-MRA可能過度估計顱內(nèi)動脈狹窄度，可用于隨訪或動態(tài)觀察顱內(nèi)外血管對藥物療效的評估。DSA是金標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)確度高，缺點(diǎn)是有創(chuàng)，易發(fā)生并發(fā)癥，只有介入治療才考慮。

臨床需要精確評價腦動脈的影像學(xué)技術(shù)要求有：一是能清晰顯示血管壁結(jié)構(gòu)，而不是間接顯示；二是在顱內(nèi)血管檢查中可鑒別病因，比如，是動脈粥樣硬化還是非動脈粥樣硬化，是否由夾層、血管炎、煙霧病引起等；三是可以輔助判斷斑塊的成分、性質(zhì)及活動性；四是可為下一步治療提供更精準(zhǔn)的診斷和預(yù)測。

而在相應(yīng)的腦卒中中心或高級中心，應(yīng)建設(shè)腦動脈硬化精準(zhǔn)評估診斷平臺，并配備相應(yīng)的技術(shù)對腦動脈粥樣硬化進(jìn)行評估。目前基于新型磁共振成像技術(shù)的腦動脈硬化的精準(zhǔn)評估技術(shù)中，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院影像中心較常應(yīng)用高分辨磁共振成像技術(shù)（HR-MRI）和多對比磁共振血管壁三維成像技術(shù)。目前應(yīng)用廣泛的HR-MRI能清晰顯示血管壁結(jié)構(gòu)，可輔助判斷斑塊的成分及性質(zhì)、判斷及活動性，鑒別非動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄，如夾層、血管炎，其技術(shù)限制在于不能對全腦每個血管進(jìn)行評估。多對比磁共振血管壁三維成像技術(shù)是清華自主創(chuàng)新技術(shù)，在HR-MRI技術(shù)的基礎(chǔ)上，首次將全景影像技術(shù)用于臨床診療，可顯示全腦血管，狹窄管腔、病變性質(zhì)和程度，對每個斑塊大?。娣e、體積）、成分（斑塊內(nèi)出血、富含脂質(zhì)的壞死核和鈣化）、纖維帽完整性（纖維帽厚度、纖維帽破裂、表面潰瘍）、分布、位置、負(fù)荷和炎癥反應(yīng)狀態(tài)（Ktrans值）進(jìn)行評估，首次應(yīng)用MR管壁成像技術(shù)，并首次將3D打印技術(shù)用于走行復(fù)雜的顱內(nèi)顱外血管重建?！澳壳拔以簯?yīng)用這項技術(shù)已完成30多例精準(zhǔn)評估，效果良好，結(jié)合側(cè)枝循環(huán)檢查，能對腦動脈粥樣硬化卒中預(yù)警起到很好的作用?！蔽鋭淌诒硎?。

值得注意的是，對腦動脈粥樣硬化的研究目前還存在一些問題，比如，對其病因及病理生理認(rèn)識尚存在不足，缺乏可預(yù)測其血管事件的分子標(biāo)記物，側(cè)枝代償評估手段和技術(shù)受限，用于評估其臨床風(fēng)險的預(yù)測因子及風(fēng)險分層方法尚未統(tǒng)一等。精準(zhǔn)評估和治療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的精髓，是運(yùn)用現(xiàn)代科技手段，同時結(jié)合傳統(tǒng)方法來進(jìn)行診斷和治療。

判斷腦動脈粥樣硬化的性質(zhì)和程度以及與卒中的關(guān)系，做好預(yù)防，這就需要進(jìn)行精準(zhǔn)評估和治療，而精準(zhǔn)評估和治療則需要臨床大數(shù)據(jù)的支撐和長時間的隨訪。大數(shù)據(jù)來源于臨床研究和大規(guī)模數(shù)據(jù)收集，需要運(yùn)用最新的科技方法才能實現(xiàn)。醫(yī)學(xué)專家通過基因分析，找到不同的基因類型所對應(yīng)的精準(zhǔn)藥物，從而對不同的個體選擇他們所需要的治療方式，比如藥物治療、介入治療和手術(shù)治療。不同病因和風(fēng)險因素造成的腦動脈粥樣硬化，治療方式也不一樣。而每一種治療方法都需要進(jìn)行長期研究，通過大量的證據(jù)來提供可靠性和安全性，而通過這些方法和手段，我們就會找到腦動脈粥樣硬化的精準(zhǔn)治療模式。

專家素描

武劍，現(xiàn)任北京清華長庚醫(yī)院院長助理，神經(jīng)內(nèi)科主任，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。2012年首都醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)（神經(jīng)病學(xué)）臨床醫(yī)學(xué)博士畢業(yè)，先后在美國杰克森研究所和田納西大學(xué)進(jìn)行訪問與研究。2007年至2015年5月任首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行政副主任。兼任衛(wèi)生部腦卒中防治工程委員會中青年專家委員會副主任委員，中國老年學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會副主任委員。

主要從事神經(jīng)病學(xué)腦血管病和神經(jīng)遺傳病領(lǐng)域的研究工作，目前負(fù)責(zé)科研項目5項，其中國家級項目（863、973等）2項，省部級科研項目3項。近5年來以第一作者和通訊作者發(fā)表論文69篇，其中SCI收錄9篇，被引30次，發(fā)表學(xué)術(shù)專著8部，主編3部。