周文濤(綜述) 王單松(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科 上海 200032)

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胰腺癌中STAT3信號(hào)通路作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

周文濤(綜述) 王單松△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科 上海 200032)

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是介導(dǎo)細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子。異常活化的STAT3信號(hào)通路通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡、加速炎癥進(jìn)展、誘導(dǎo)血管生成等方式參與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展。阻斷該信號(hào)通路的活性能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。本文就STAT3信號(hào)通路在胰腺癌中的作用機(jī)制作一綜述,以期為胰腺癌的臨床治療提供新思路。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3; 信號(hào)通路; 胰腺癌; 機(jī)制

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤,中位生存期僅為4～6個(gè)月,五年生存率不足6%[1]。手術(shù)聯(lián)合輔助性放化療是目前治療胰腺癌的主要方法。但是,大多數(shù)患者在就診時(shí)已屬局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,僅10%的患者具有手術(shù)切除的可能,且術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也導(dǎo)致胰腺癌的預(yù)后極差。因此,探討胰腺癌的發(fā)病機(jī)制,并從中尋找有效的治療靶點(diǎn),以期能減緩甚至逆轉(zhuǎn)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,將是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是介導(dǎo)細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要轉(zhuǎn)錄因子,參與細(xì)胞分化、免疫應(yīng)答、胚胎發(fā)育等多種生理過(guò)程。近年來(lái),大量研究顯示,STAT3在多種惡性腫瘤中異?；罨?并與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為緊密相關(guān)[2]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,STAT3信號(hào)通路在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用,將其作為靶點(diǎn)有望為臨床治療提供新思路。本文將圍繞STAT3信號(hào)通路在胰腺癌發(fā)病機(jī)制及治療中的作用進(jìn)行綜述。

STAT3的結(jié)構(gòu) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription,STATs)是由7種同源蛋白質(zhì),即STAT1-STAT4,STAT5a,STAT5b及STAT6組成的高度保守的蛋白質(zhì)家族。其中,STAT3與腫瘤的關(guān)系最為密切。人類(lèi)編碼STAT3的基因位于第17號(hào)染色體(q21)。其蛋白質(zhì)存在α、β、γ、δ 4種亞型,其中STAT3α是最主要的表達(dá)形式,行使STAT3絕大部分功能,其他3種亞型的作用尚不明確。STAT3具有STAT家族典型的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),即由N-端結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域、Src2同源物(Src-homology 2,SH2)結(jié)構(gòu)域以及C-端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域組成,其中SH2結(jié)構(gòu)域是幫助STAT3活化及穩(wěn)定STAT3二聚體入核發(fā)揮作用的重要功能部分[3]。

STAT3信號(hào)通路的調(diào)控方式 STAT3信號(hào)通路存在多種激活途徑,STAT3第705位酪氨酸殘基(Tyr705)、第727位絲氨酸殘基(Ser727)及第685位賴(lài)氨酸殘基(Lys685)的化學(xué)修飾是其獲得活性的關(guān)鍵步驟,尤以Tyr705位點(diǎn)磷酸化最重要。生長(zhǎng)因子如表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等可通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合并使其發(fā)生二聚化而活化,后者利用內(nèi)源性酪氨酸激酶活性直接結(jié)合并磷酸化STAT3(p-STAT3)。細(xì)胞因子如IL-6、IL-10等與受體結(jié)合后,由于后者不具備內(nèi)源性酪氨酸激酶活性,需先招募JAK激酶(janus kinase,JAK),使受體的酪氨酸殘基磷酸化,繼而募集STAT3并借助JAK使STAT3的Tyr705位點(diǎn)磷酸化[4]。此外,胞質(zhì)內(nèi)還存在非受體型酪氨酸激酶,如Src激酶家族(Src family of kinases,SFK)等,能直接磷酸化STAT3。除了Tyr705位點(diǎn)的磷酸化,STAT3的Ser727殘基也能被MAPK、PKC等絲氨酸激酶磷酸化,延長(zhǎng)p-STAT3在核內(nèi)的滯留時(shí)間并進(jìn)一步增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性,而Lys685位點(diǎn)的乙?；瘎t與促進(jìn)靶基因啟動(dòng)子甲基化及抑制其相關(guān)表達(dá)[5]。

STAT3的磷酸化形式在正常細(xì)胞中僅能維持?jǐn)?shù)分鐘到幾小時(shí)。這主要受控于廣泛存在的內(nèi)源性負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白,如細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling proteins,SOCS)、活化STATs抑制蛋白(protein inhibitor of activated STATs,PIAS)及蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases,PTPs)等[6]。SOCS家族通過(guò)結(jié)合JAK或受體阻斷STAT3的磷酸化,形成對(duì)STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。PIAS是一類(lèi)小泛素化修飾體(small ubiquitin-like modifier,SUMO)連接酶,PIAS3可以使SUMO與STAT3共價(jià)連接,對(duì)STAT3進(jìn)行翻譯后修飾,從而抑制STAT3活性。而SHP-2等酪氨酸磷酸酶則通過(guò)對(duì)p-STAT3及其上游激酶去磷酸化來(lái)抑制STAT3信號(hào)通路[7]。

STAT3信號(hào)通路在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用正常胰腺組織中,STAT3 信號(hào)通路受到嚴(yán)密調(diào)控。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),IL-6R/JAK2/STAT3通路在胰腺癌中被異常激活,且p-STAT3的表達(dá)量是影響胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gray等[8]研究發(fā)現(xiàn),低氧環(huán)境能增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞中Src的活性從而上調(diào)STAT3的磷酸化水平并促進(jìn)p-STAT3的入核定位。Scholz等[9]利用EGFR特異性阻斷劑AG1517及中和抗體處理胰腺癌細(xì)胞后,發(fā)現(xiàn)STAT3的DNA結(jié)合活性被明顯抑制,表明細(xì)胞分泌的EGFR刺激因子是STAT3活化的主要上游信號(hào)。此外,SOCS-1的表達(dá)缺失從而減弱對(duì)STAT3的負(fù)反饋抑制也是后者在胰腺癌中異常活化的重要原因。上述研究表明,STAT3信號(hào)通路在胰腺癌中存在多種激活方式,從而也提示該信號(hào)通路可能在胰腺癌的進(jìn)展過(guò)程中具有重要作用。

STAT3信號(hào)通路與胰腺癌的發(fā)生 腺泡-導(dǎo)管化生(acinar-to-ductal metaplasia,ADM)及胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)均是胰腺癌重要的早期病理學(xué)改變。Corcoran等[10]運(yùn)用雨蛙素誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠(Pdx1-Cre;LSL-KRASG12D)觀察胰腺癌發(fā)生過(guò)程發(fā)現(xiàn),p-STAT3在ADM、PanIN及各期胰腺癌病變中均有異?；罨?而正常對(duì)照組織中未檢測(cè)到p-STAT3信號(hào)。在上述小鼠模型中進(jìn)一步敲除STAT3基因發(fā)現(xiàn),胰腺組織內(nèi)ADM及PanIN病灶均顯著減少且病變細(xì)胞增殖活性被明顯抑制。此外,胰腺間質(zhì)組織中也能發(fā)現(xiàn)STAT3的活化,提示STAT3信號(hào)通路可能在上皮及間質(zhì)中共同作用促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生。

STAT3信號(hào)通路與胰腺癌的發(fā)展 腫瘤細(xì)胞的異常增殖及抗凋亡是腫瘤進(jìn)展及治療失敗的重要原因。STAT3通過(guò)對(duì)BCL-2、FAS、survivin及Cyclin D1等靶基因的調(diào)控促進(jìn)多種腫瘤的異常增殖。其中,BCL-2家族是胰腺癌中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的STAT3信號(hào)抗凋亡靶點(diǎn)。STAT3通過(guò)作用于BCL-XL基因啟動(dòng)子促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄,阻斷STAT3信號(hào)通路能明顯減少BCL-XL的表達(dá)并推動(dòng)FAS介導(dǎo)的凋亡過(guò)程[11]。MCL1是BCL-2家族又一重要成員,Huang等[12]在敲低STAT3后,發(fā)現(xiàn)MCL1的表達(dá)減少且胰腺癌細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)的敏感性顯著增加。Glienke等[13]利用姜黃素抑制STAT3的磷酸化可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡,同時(shí)抗凋亡蛋白survivin的表達(dá)明顯下調(diào),說(shuō)明survivin可能是STAT3發(fā)揮抗凋亡作用的重要靶點(diǎn)。此外,STAT3通路能增強(qiáng)細(xì)胞周期蛋白活性,加速細(xì)胞周期進(jìn)程而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。Cyclin D1是調(diào)控細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子,通過(guò)與細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶(cyclin dependent kinase,CDK)4、6形成活酶復(fù)合物調(diào)節(jié)下游基因表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期。Toyonaga等[14]通過(guò)JAK特異性阻斷劑AG490抑制STAT3通路活性后,發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞增殖活性顯著降低且Cyclin D1的表達(dá)量明顯減少。

STAT3信號(hào)通路與胰腺癌的血管生成新生血管是腫瘤細(xì)胞獲取營(yíng)養(yǎng)及發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要通路。在眾多血管生成因子中,VEGF與腫瘤的血管生成較為密切。胰腺組織血供豐富,在正常胰腺的胰島中存在大量VEGF,而胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞中則相對(duì)較少。Itakura等[15]發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌存在VEGF的異常高表達(dá)。Wei等[16]通過(guò)異位移植瘤小鼠模型發(fā)現(xiàn)阻斷STAT3能減少胰腺癌組織中微血管的形成,且STAT3的活性與VEGF的表達(dá)量具有明顯相關(guān)性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),p-STAT3能顯著激活VEGF啟動(dòng)子,提示p-STAT3在胰腺癌中可直接調(diào)控VEGF轉(zhuǎn)錄而誘導(dǎo)新生血管的形成。近來(lái),有報(bào)道指出STAT3也能調(diào)節(jié)血管生成因子bFGF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移,但其在胰腺癌中的作用還有待研究。

STAT3信號(hào)通路與胰腺癌的轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胰腺癌預(yù)后不良最為關(guān)鍵的因素,但目前對(duì)轉(zhuǎn)移機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚未完全清楚。多種癌基因的突變、抑癌基因和轉(zhuǎn)移抑制基因的失活、生長(zhǎng)因子及其受體的異常表達(dá)等均是腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程中的重要分子機(jī)制。STAT3作為生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵位點(diǎn),參與了多種腫瘤轉(zhuǎn)移的調(diào)控。研究顯示,p-STAT3的表達(dá)水平與胰腺癌患者的血管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理參數(shù)顯著相關(guān),提示STAT3信號(hào)通路可能參與胰腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),STAT3的活性與胰腺癌細(xì)胞體外侵襲能力呈明顯正相關(guān),阻斷STAT3的磷酸化能減弱胰腺癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的黏附能力[17]。Qiu等[18]利用裸鼠模型研究發(fā)現(xiàn),沉默STAT3可明顯減弱胰腺癌細(xì)胞的體內(nèi)侵襲和轉(zhuǎn)移能力。此外,通過(guò)免疫組化分析胰腺癌肺轉(zhuǎn)移組織發(fā)現(xiàn),STAT3、VEGF及基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metallo-proteinases inhibits-2,MMP-2)均呈高表達(dá),而在干擾STAT3表達(dá)的胰腺癌細(xì)胞中VEGF和MMP-2的mRNA水平均降低,提示VEGF及MMP-2可能是STAT3信號(hào)通路參與胰腺癌轉(zhuǎn)移的重要靶點(diǎn)。最近,Huang等[19]發(fā)現(xiàn)STAT3通過(guò)調(diào)控snail基因參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,這也是胰腺癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要機(jī)制。

STAT3信號(hào)通路與炎癥 胰腺炎是胰腺癌公認(rèn)的危險(xiǎn)因素,能顯著加速胰腺上皮內(nèi)瘤變進(jìn)展為胰腺癌,而炎性腫瘤微環(huán)境在推動(dòng)胰腺癌發(fā)展中也具有重要作用。Fukuda等[20]在KRAS突變的胰腺炎小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn),STAT3的缺失可以明顯減少PanIN病變的形成以及炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。進(jìn)一步在胰腺癌小鼠中敲除STAT3后發(fā)現(xiàn),腫瘤微環(huán)境中炎性細(xì)胞數(shù)量及細(xì)胞因子IL-6、IL-1β及炎性介質(zhì)ICAM1、COX2等的表達(dá)均明顯減少。Lesina等[21]研究表明,炎性細(xì)胞釋放IL-6激活STAT3信號(hào)通路是促進(jìn)炎癥相關(guān)胰腺癌發(fā)生的關(guān)鍵因素。此外,胰腺癌基質(zhì)中的巨噬細(xì)胞可分泌大量IL-6,與可溶性IL-6受體結(jié)合后使腫瘤細(xì)胞表面跨膜受體gp130形成同源二聚體,活化下游的JAK,從而激活STAT3通路發(fā)揮生物學(xué)作用。上述研究結(jié)果表明,炎癥在胰腺癌的進(jìn)展過(guò)程中扮演重要角色,而“抗炎”治療可能使胰腺癌患者獲益。

胰腺癌中STAT3信號(hào)通路與其他信號(hào)通路的關(guān)系 腫瘤的發(fā)生發(fā)展涉及多條信號(hào)通路的異?；罨?STAT3作為轉(zhuǎn)錄因子,與眾多促癌因子及抑癌因子間存在相互作用,從而使STAT3信號(hào)通路與其他信號(hào)通路交互影響,共同參與腫瘤的調(diào)控。

STAT3信號(hào)通路和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子信號(hào)通路 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor β,TGF-β)信號(hào)通路是廣泛認(rèn)可的介導(dǎo)胰腺癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,促進(jìn)其侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵信號(hào)通路。該信號(hào)通路通過(guò)Smad4依賴(lài)途徑及非依賴(lài)途徑參與下游轉(zhuǎn)錄因子對(duì)靶基因的調(diào)控。Zhao等[22]在回復(fù)Smad4表達(dá)的胰腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),TGF-β信號(hào)通路能顯著抑制STAT3 Tyr705位點(diǎn)的磷酸化并可阻斷IL-6介導(dǎo)的STAT3活化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),該抑制作用主要通過(guò)Smad4依賴(lài)途徑介導(dǎo)的ERK1/2的激活,后者能直接下調(diào)STAT3 Tyr705位點(diǎn)的磷酸化。此外,在Smad4缺失的胰腺癌細(xì)胞中敲低STAT3表達(dá)后,TGF-β信號(hào)通路調(diào)控的腫瘤細(xì)胞侵襲能力明顯減弱。由于Smad4在多數(shù)胰腺癌組織中表達(dá)缺失,失去對(duì)STAT3信號(hào)通路的抑制作用,導(dǎo)致TGF-β信號(hào)通路與STAT3信號(hào)通路共同促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展。

STAT3信號(hào)通路和Wnt信號(hào)通路 Wnt信號(hào)通路在胰腺早期發(fā)育中具有關(guān)鍵作用,而其異?；罨瘎t與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。β-catenin是Wnt通路的關(guān)鍵調(diào)控因子,其在胞質(zhì)中積聚并轉(zhuǎn)運(yùn)入核,與TCF結(jié)合后轉(zhuǎn)化為T(mén)CF/β-catenin轉(zhuǎn)錄激活因子,最終調(diào)控特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄。Pramanik等[23]研究表明,用IL-6激活STAT3或過(guò)表達(dá)STAT3均能上調(diào)β-catenin與TCF的水平并促進(jìn)其靶基因Cyclin D1及c-Myc的表達(dá),從而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。糖原合酶激酶3β (glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)是Wnt通路的重要負(fù)調(diào)控因子,Baumgart等[24]發(fā)現(xiàn)GSK-3β通過(guò)介導(dǎo)p-STAT3與活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子c2(nuclear factor of activated T cells c2,NFATc2)形成穩(wěn)定復(fù)合物進(jìn)而維持胰腺癌細(xì)胞的增殖活性,提示針對(duì)GSK-3β靶點(diǎn)的單一Wnt通路靶向藥物可能無(wú)法獲得理想療效。

STAT3信號(hào)通路與核因子信號(hào)通路 大量研究顯示,核因子(nuclear factor-κB,NF-κB)信號(hào)通路在胰腺癌中處于持續(xù)活化狀態(tài),并且與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、侵襲等多種惡性生物學(xué)行為相關(guān)。Gong等[25]發(fā)現(xiàn),NF-κB與STAT3在胰腺癌細(xì)胞胞質(zhì)中存在相互作用,敲低STAT3表達(dá)可提高NF-κB啟動(dòng)子的活性并促進(jìn)NF-κB在胞核中積聚。Zhang等[26]在研究吉西他濱誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞多能性中發(fā)現(xiàn),前者通過(guò)增加NF-κB核轉(zhuǎn)位而活化NF-κB信號(hào)通路,抑制NF-κB活性則明顯下調(diào)STAT3的磷酸化水平及其靶基因Bmi1、Sox2等的表達(dá),同時(shí)胰腺癌細(xì)胞的多能性減弱,上述表明NF-κB信號(hào)通路與STAT3信號(hào)通路在吉西他濱誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞多能性中發(fā)揮協(xié)同促進(jìn)作用。

STAT3信號(hào)通路與胰腺癌的治療 STAT3信號(hào)通路在胰腺癌的發(fā)病機(jī)制中起到了重要作用,因此,該通路有望成為治療胰腺癌的潛在靶點(diǎn)。已有文獻(xiàn)報(bào)道,酪氨酸激酶抑制劑、小分子化合物、RNA干擾等可顯著抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)STAT3活性,但都尚未應(yīng)用于臨床,其安全性和有效性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

酪氨酸激酶抑制劑 Tyr705位點(diǎn)磷酸化是STAT3獲得轉(zhuǎn)錄活性的重要步驟,因此,通過(guò)阻斷上游酪氨酸激酶能明顯抑制該通路的活性。AG-490是JAK2特異性抑制劑,研究顯示,AG-490能顯著降低STAT3磷酸化水平,進(jìn)而減少VEGF、MMP-2的表達(dá),同時(shí)胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移活性也被削弱[17]。最近,Gilabert等[27]利用胰腺癌小鼠研究發(fā)現(xiàn),AG-490能改善胰腺癌所導(dǎo)致的惡病質(zhì)。進(jìn)一步研究表明,其主要是通過(guò)減少I(mǎi)L-6的產(chǎn)生進(jìn)而阻斷IL-6/JAK2/STAT3的正反饋環(huán)路。葫蘆素是提取自葫蘆科和十字花科植物的另一常見(jiàn)酪氨酸酶抑制劑。研究發(fā)現(xiàn),葫蘆素B、E能抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖且呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性,同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞向G2/M期轉(zhuǎn)化及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,其機(jī)制主要是抑制了STAT3信號(hào)通路[28]。

小分子化合物 小分子化合物主要通過(guò)在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平干擾STAT3表達(dá)以及在蛋白水平影響STAT3功能而發(fā)揮作用。Lin等[29]最近研發(fā)了針對(duì)胰腺癌的新型化合物FILL31及FILL32,其能在體外抑制STAT3的磷酸化、DNA結(jié)合能力以及轉(zhuǎn)錄活性而阻斷多種癌基因參與的胰腺癌進(jìn)程。同時(shí),FILL32也能在體內(nèi)抑制腫瘤增殖、血管生成以及誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡。此外,AUH-6-96、STA-21、P-V等化合物也被證實(shí)可以通過(guò)不同機(jī)制干擾STAT3信號(hào)通路活性,但其在胰腺癌中的作用還有待研究。

RNA干擾 RNA干擾(RNA interference,RNAi)作為轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)的分子生物學(xué)技術(shù),早已廣泛運(yùn)用于生命科學(xué)領(lǐng)域,其有效性及可行性也在多種腫瘤的研究中被充分證明。Huang等[30]利用短發(fā)卡RNA(short hairpin RNA,shRNA)沉默STAT3基因后發(fā)現(xiàn),CyclinD1、Bcl-XL等靶基因的表達(dá)明顯下調(diào),同時(shí)胰腺癌細(xì)胞體內(nèi)外增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力被顯著抑制。這說(shuō)明RNAi技術(shù)可以有效干擾STAT3信號(hào)通路活性而改善胰腺癌的生物學(xué)行為。此外,為了獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定的RNAi效應(yīng),還需借助逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、慢病毒等表達(dá)載體,其中慢病毒載體可以安全有效地作用于人體。Yang等[31]通過(guò)構(gòu)建STAT3小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)序列的慢病毒并感染細(xì)胞后,得到穩(wěn)定敲低STAT3表達(dá)的胰腺癌細(xì)胞。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),干擾STAT3表達(dá)能抑制VEGF及MMP-2等靶基因的轉(zhuǎn)錄從而明顯減弱胰腺癌的侵襲能力。RNAi技術(shù)給胰腺癌的治療提供了新的策略,然而該技術(shù)并不能徹底敲除目的基因以及存在脫靶效應(yīng)導(dǎo)致其干擾效率差異較大。另外,siRNA會(huì)觸發(fā)機(jī)體固有免疫應(yīng)答,因而其安全性還有待論證。最近,CRISPR/Cas9技術(shù)給腫瘤的基因治療提供了新方法,它將明顯提高靶基因的敲除效率,在胰腺癌的治療領(lǐng)域擁有廣闊前景。

其他除了上述幾種常見(jiàn)的方法外,已有研究發(fā)現(xiàn),反義寡核苷酸和誘餌寡核苷酸能在mRNA水平調(diào)控STAT3的表達(dá),磷酸肽可以有效抑制STAT3的轉(zhuǎn)錄活性,但其在胰腺癌中的治療作用鮮有報(bào)道,有待進(jìn)一步研究。

胰腺癌缺乏明顯的前期癥狀,進(jìn)展迅速,因而手術(shù)切除率低。此外,術(shù)后的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致其療效不佳。大量證據(jù)顯示,STAT3信號(hào)通路在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用,而阻斷STAT3信號(hào)通路可以顯著改善胰腺癌細(xì)胞的生物學(xué)行為,使STAT3信號(hào)通路有可能成為治療胰腺癌的藥物靶點(diǎn)。綜上所述,對(duì)STAT3信號(hào)通路進(jìn)行更深入的研究,不僅能對(duì)胰腺癌的發(fā)病機(jī)制有更深入的認(rèn)識(shí),還能為胰腺癌的治療提供新的方法。

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Advances in the role of STAT3 signaling pathway and its mechanisms in pancreatic cancer

ZHOU Wen-tao, WANG Dan-song△

(DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is a classic transcription factor that mediates intracellular signal transduction.Aberrant activation of STAT3 signaling pathway takes a vital part in the initiation and progression of pancreatic cancer via inhibiting apoptosis,promoting inflammation,inducing angiogenesis and so on.Blocking this signaling pathway may suppress the malignant biologic behaviors of tumor cells.In this review,we discussed recent advances in the role of STAT3 signaling pathway and its mechanisms in pancreatic cancer,which would provide novel clinical strategies for the treatments.

signal transducer and activator of transcription 3; signaling pathway; pancreatic cancer; mechanism

R735.9

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.020

2016-03-28;編輯:沈玲)

△Corresponding author E-mail:wang.dansong@outlook.com