李因濤(綜述) 趙楊勇 許雅麗 于金明(審校)

(1山東省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,4放療科 濟南 250117; 2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2010級臨床醫(yī)學(xué)七年制 濟南 250012;3山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院病理科 濟南 250021)

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促微管聚合蛋白家族的研究進展

李因濤1(綜述) 趙楊勇2許雅麗3于金明4 △(審校)

(1山東省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,4放療科 濟南 250117;2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2010級臨床醫(yī)學(xué)七年制 濟南 250012;3山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院病理科 濟南 250021)

促微管聚合蛋白(tubulin polymerization promoting proteins,TPPPs)家族是一類能與微管蛋白結(jié)合,從而促使微管聚集、維持微管系統(tǒng)穩(wěn)定性和完整性的蛋白質(zhì),其在細胞有絲分裂紡錘體組裝中發(fā)揮重要作用。目前已知該家族在人類基因組中有3個成員:TPPP/p25、TPPP2/p18和TPPP3/p20,其共同點是在C末端都包含一個保守的p25-α序列。TPPP1主要與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān),如多發(fā)性硬化和多系統(tǒng)萎縮;TPPP3在許多腫瘤細胞中表達,與腫瘤的增殖密切相關(guān);而TPPP2的研究相對較少。本文將主要闡述TPPP家族成員及其相關(guān)疾病的最新研究進展。

促微管聚合蛋白; 微管; 神經(jīng)系統(tǒng)疾病; 腫瘤

微管是一種具有極性的細胞骨架,是真核細胞特有的組分,多存在于細胞質(zhì)中,基本單位是由α 和β 微管蛋白組成的異二聚體結(jié)構(gòu)。微管參與細胞的各種生理功能,包括構(gòu)成細胞骨架、維持細胞形態(tài)、參與物質(zhì)運輸及細胞器的轉(zhuǎn)運、形成紡錘體及參與染色體的運動等[1]。微管蛋白已成為臨床治療腫瘤的有效靶點之一,如作用于微管蛋白的抗腫瘤藥紫杉醇類,可用于治療乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌等[2]。促微管聚合蛋白(tubulin polymerization promoting proteins,TPPPs)是一類能和微管蛋白單體結(jié)合,促使微管蛋白聚集且能使微管穩(wěn)定化的蛋白質(zhì)家族,屬于微管相互作用蛋白(microtubule associated proteins,MAPs)家族。本文就TPPPs家族成員的生物學(xué)特性及其相關(guān)疾病的最新進展進行綜述和探討。

TPPP家族廣泛存在于真核生物中,在人類基因組中有3個成員:TPPP/p25、TPPP2/p18和TPPP3/p20,根據(jù)相對分子質(zhì)量的大小簡稱為TPPP1、TPPP2和TPPP3,分別位于第5、14和16號染色體上,編碼的蛋白分質(zhì)分別包含219、170和176個氨基酸。其共同點是在C末端都包含一個保守的p25-α序列,在TPPP1蛋白中位于第55～219個氨基酸區(qū)域,通過比對蛋白質(zhì)中氨基酸序列發(fā)現(xiàn)有53%的同源性[3-4]。

TPPP1 又稱為TPPP/p25、p25或p25-α,包含5個外顯子,由219個氨基酸組成,是最早被發(fā)現(xiàn)的TPPPs家族成員,最初發(fā)現(xiàn)只在腦組織中表達,因此稱為腦特異性蛋白[5]。

TPPP1的生物學(xué)特性 在氨基酸和核苷酸水平比對其同源性發(fā)現(xiàn),TPPP1作為一個新的蛋白質(zhì)家族成員,是一個易彎曲的動態(tài)蛋白質(zhì),根據(jù)其生理功能命名為TPPP。其特征是在N端有一個較長的無特殊結(jié)構(gòu)的序列,由約50個氨基酸無序排列組成,在TPPP2和TPPP3中這一序列缺失[3]。2007年Acevedo等[6]通過Western blot和免疫組化研究發(fā)現(xiàn),TPPP1不僅在小鼠腦組織中高表達,在全身其他組織中亦廣泛表達,如心、肺、肝、脾、胃、骨骼肌等,且TPPP1在細胞質(zhì)和細胞核中均有表達。

有研究表明,TPPP1主要表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘形成細胞——少突膠質(zhì)細胞中,并在少突膠質(zhì)細胞的分化成熟中發(fā)揮重要作用,使用siRNA靶向抑制TPPP1,少突膠質(zhì)細胞的分化受到抑制,生長加快。其機制可能是通過微管系統(tǒng)的重排來實現(xiàn)的,同時運用生物信息學(xué)預(yù)測,并在HeLa細胞中通過熒光素酶活性檢測,驗證了miR-206通過下調(diào)含有TPPP1基因3′UTR熒光素酶活性,來調(diào)控TPPP1的轉(zhuǎn)錄后水平[7]。通過體內(nèi)、外實驗研究發(fā)現(xiàn),TPPP1功能主要是促進微管蛋白聚集,維持微管系統(tǒng)的穩(wěn)定性和完整性,并在細胞有絲分裂紡錘體組裝和細胞核膜的分解中發(fā)揮重要作用[3,8]。在小鼠胚胎成纖維細胞3T3細胞系中,利用siRNA特異性抑制TPPP1的表達,微管穩(wěn)定性降低;相反,利用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染過表達TPPP1,微管穩(wěn)定性增強。將TPPP1注射到果蠅分裂期的胚胎細胞中,其濃度可超過亞化學(xué)劑量濃度(160μmol/L),阻礙細胞有絲分裂中紡錘體的組裝和微管超微結(jié)構(gòu)改變[9]。

TPPP1的調(diào)節(jié) TPPP1調(diào)節(jié)微管的功能受到激酶的磷酸化調(diào)控。人單絲氨酸蛋白激酶1(LIM kinase,LIMK1)是一種絲氨酸蛋白激酶,可以磷酸化絲切蛋白,TPPP1是其新的底物蛋白,TPPP1被LIMK1磷酸化后,促進微管蛋白聚合的功能受到抑制,從而促進微管解聚;反之,去磷酸化后其促進微管聚集的功能得以恢復(fù)[5]。TPPP1蛋白還受細胞外信號調(diào)節(jié)激酶2 (extracellular signal-regulated kinases 2,ERK2)、細胞周期素依賴激酶5(cyclin-dependent kinase 5,CDK5)和cAMP依賴的蛋白激酶A(cAMP-dependent protein kinase,PKA)磷酸化的調(diào)控。通過質(zhì)譜研究發(fā)現(xiàn)ERK2介導(dǎo)的TPPP1磷酸化位點為Ser18和Ser160,CDK5介導(dǎo)的TPPP1磷酸化位點為Thr14、Ser18和Ser160,PKA介導(dǎo)的TPPP1磷酸化位點在Ser32。這一翻譯后修飾可調(diào)節(jié)TPPP1活性和微管系統(tǒng)的穩(wěn)定性[7]。此外,有文獻報道TPPP1可以和鳥苷三磷酸[10]、糖原合酶激酶3、有絲分裂原激活蛋白激酶1[11]、甘油醛-3-磷酸脫氫酶[10]等直接發(fā)生相互作用,從而影響其生理功能。

TPPP1與細胞增殖 體外實驗發(fā)現(xiàn),TPPP1和組蛋白去乙?；? (histone deacetylase 6,HDAC6)可直接結(jié)合并抑制HDAC6的去乙酰化活性,導(dǎo)致細胞核內(nèi)微管乙?；鰪?影響微管動力學(xué),阻礙細胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)變,使細胞停滯在G1期,細胞增殖速度減慢[12]。TPPP1調(diào)節(jié)細胞增殖的功能受其磷酸化狀態(tài)影響,Rho相關(guān)含卷曲螺旋蛋白激酶1(Rho-associated coiled-coil kinase 1,ROCK1)使TPPP1磷酸化后,抑制了TPPP1與HDAC6的相互結(jié)合,對HDAC6活性的抑制作用減弱,HDAC6活性增強,微管系統(tǒng)的乙?；瘻p弱,使細胞從G1期迅速進入S期,從而增強細胞遷移和侵襲能力[13]。Schofield等[14]研究發(fā)現(xiàn),TPPP1受細胞周期素依賴激酶 1的調(diào)節(jié),TPPP1被其磷酸化后,細胞增殖速度加快,為進一步證明過表達TPPP1后對細胞增殖功能的影響,在骨肉瘤細胞系U2OS中過表達TPPP1后,細胞增殖速度減慢;反之,抑制TPPP1的表達,細胞增殖速度減弱。

TPPP1與人類免疫缺陷病毒 2008年,John Young和Sumit Chanda共同發(fā)現(xiàn)在人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的293T細胞內(nèi),利用siRNA靶向抑制TPPP1后,細胞內(nèi) HIV早期復(fù)制過程被抑制,提示TPPP1在HIV DNA合成的起始階段發(fā)揮作用,從而促進HIV的感染速度[15]。

TPPP1與阿爾茨海默癥 阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是最常見的癡呆類型,其特征性病理變化是患者大腦中細胞外β淀粉樣蛋白出現(xiàn)異常蓄積和神經(jīng)纖維束中出現(xiàn)異常磷酸化的Tau蛋白。最近的研究顯示,約50%的AD患者中有α-突觸核蛋白聚集成Lewy小體,β淀粉樣蛋白和Lewy小體相互作用導(dǎo)致線粒體功能衰竭等一系列細胞毒性。Patrick[16]等發(fā)現(xiàn),在AD晚期患者腦組織中TPPP1聚集增加,與正常人相比,TPPP1增加了20～40倍,同時TPPP1/CDK5復(fù)合物可以誘導(dǎo)原代神經(jīng)元細胞骨架斷裂、變性和凋亡,提示TPPP1可能參與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。2011年Engmann等[17]研究發(fā)現(xiàn),對野生型雌性小鼠進行記憶訓(xùn)練后TPPP1的表達增加(生理性反應(yīng)),在TPPP轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)TPPP1表達增加可使突觸可塑性升高,突觸可塑性降低是AD學(xué)習(xí)和記憶功能障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。對患有AD的死亡患者進行尸檢,利用Western blot和免疫組化研究發(fā)現(xiàn),TPPP1在早期AD的腦組織海馬和顳上回中表達量是下降的,提示TPPP1可能在AD疾病的早期進展中發(fā)揮了重要作用。同年,Oláh等[18]發(fā)現(xiàn),在AD患者中TPPP1可以和可溶性的β淀粉樣蛋白(尤其是Aβ42寡聚體)相互結(jié)合,從而影響其結(jié)構(gòu)和功能特性,這種緊密結(jié)合導(dǎo)致β淀粉樣蛋白異常聚集,β淀粉樣蛋白Aβ42有效刺激α-突觸核蛋白寡聚體形成;同時α-突觸核蛋白也可促進β淀粉樣蛋白寡聚體的形成,從而導(dǎo)致AD病變。

TPPP1與多發(fā)性硬化 2010年,一項研究發(fā)現(xiàn),對25例多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)患者和5例對照的尸檢發(fā)現(xiàn),TPPP1在多發(fā)性硬化的脫髓鞘斑塊的少突膠質(zhì)細胞中表達減少甚至缺失;在髓鞘再生中,TPPP1首先表達于成熟的少突膠質(zhì)細胞,后期在髓鞘形成中表達量增加;繼而,在MS患者中,與周圍形態(tài)正常的白質(zhì)和斑塊相比,TPPP1在少突膠質(zhì)細胞內(nèi)的免疫活性明顯增加,活性增加程度與疾病持續(xù)時間成反比[19]。上述研究提示TPPP1在MS中的特殊表達方式有望成為潛在的預(yù)后和診斷標記物。2011年,Vincze等[20]通過臨床研究發(fā)現(xiàn),TPPP1含量在MS和臨床孤立綜合征患者的腦脊液中明顯高于對照組,分別為62.8、64.7和27.9μg/L,而且TPPP1含量與年齡、性別、腰椎穿刺的時間和復(fù)發(fā)無關(guān),提示TPPP1可能成為診斷MS患者的實驗室指標。

TPPP1與多系統(tǒng)萎縮 多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)是少見的散發(fā)性、進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,臨床主要表現(xiàn)為帕金森綜合征、錐體束損害、小腦共濟失調(diào)、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等不同癥狀的組合。MSA病因尚不清楚,從病理學(xué)角度看,在神經(jīng)膠質(zhì)細胞(特別是少突膠質(zhì)細胞)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)α-突觸核蛋白陽性包涵體是其特征性改變。Hasegawa等[21]研究發(fā)現(xiàn),TPPP1在少突膠質(zhì)細胞內(nèi)是潛在的促進α-突觸核蛋白聚集的因子。研究人員在293T細胞和少突膠質(zhì)細胞系KG1C細胞內(nèi)表達α-突觸核蛋白和TPPP1,通過共聚焦顯微鏡觀察到TPPP1可以促進α-突觸核蛋白寡聚體的形成,通過免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn),TPPP1和α-突觸核蛋白特異性結(jié)合,而且α-突觸核蛋白的Ser-129磷酸化促進TPPP1介導(dǎo)的α-突觸核蛋白寡聚體形成,同時在以上兩個細胞系中,TPPP1促進α-突觸核蛋白陽性細胞質(zhì)中包涵體的形成。

在MSA患者少突膠質(zhì)細胞的胞質(zhì)內(nèi)包涵體形成之前,TPPP1從髓鞘遷移到少突膠質(zhì)細胞內(nèi)。在正常人大腦組織中,TPPP1與髓鞘標志蛋白——髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)相互結(jié)合,且在成熟的少突膠質(zhì)細胞核的比例達到60%,在線粒體中也有表達。研究分析了家族性MSA患者(攜帶輔酶Q2基因純和突變),與對照組死亡患者的尸檢大腦標本相比,在對照組中,TPPP1不僅表達在少突膠質(zhì)細胞的細胞質(zhì)中,也同時表達在細胞核中,且表達比例為62.4%;在MSA患者大腦標本中,TPPP1在未形成包涵體的少突膠質(zhì)細胞的細胞核中表達比例為48.6%,進而在含有α-突觸核蛋白陽性包涵體的少突膠質(zhì)細胞核中表達進一步減少,該比例降低至19.6%,在細胞質(zhì)的髓鞘、線粒體中均有所減少[22]。研究同時分析了多系統(tǒng)硬化、膠質(zhì)瘤和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者,發(fā)現(xiàn)TPPP1在細胞核中特異性減少僅發(fā)生在MSA患者中[22]。

TPPP1與骨肉瘤 ROCK參與細胞有絲分裂黏附、細胞骨架調(diào)整、腫瘤細胞增殖等,最新研究發(fā)現(xiàn),在骨肉瘤U2OS細胞系中,ROCK活化后可磷酸化TPPP1,使HDAC6活性增加并結(jié)合到原癌基因β-catenin順勢作用元件中,使其乙?；潭葴p弱,防止蛋白質(zhì)降解,引起β-catenin表達增加,促進骨肉瘤細胞的增殖[23]。

TPPP1與膠質(zhì)瘤 TPPP1是少突膠質(zhì)細胞瘤的免疫組化標記物,在早期腦透明細胞瘤的分類和診斷中意義不大。在某些情況下,如少突膠質(zhì)細胞瘤所致的慢性顳葉癲,TPPP1免疫染色對診斷有所幫助[24]。

TPPP2 又稱為p18、p25β或CT152,由170個氨基酸組成,染色體定位在第14號染色體上(14q11.2),包含8個外顯子,TPPP2主要表達在細胞質(zhì)中[3]。 在結(jié)構(gòu)上缺乏N末端的無序序列,主要表達在精子細胞中。有研究發(fā)現(xiàn)TPPP2在肝癌組織中表達,而在癌旁組織中無表達,可能是一個癌基因[25]。目前對其生理功能了解甚少,但明確的是,TPPP2并不具有促進微管聚集的作用[4]。

TPPP3 又稱為p20、CGI-38、TPPP/p20或p25-γ,由176個氨基酸組成,定位在第16號染色體上(16q22.1),包含8個外顯子。TPPP3在機體大部分組織中表達,如腦、垂體、子宮、心、肺、肌肉等,主要表達在細胞質(zhì)中,細胞核中也有表達。TPPP3是本課題組2000年首次從人腦垂體組織中克隆得到的一個新基因(GenBank編號AF078846),命名為腦特異性蛋白(brain specific protein),屬于TPPP家族的新成員[26]。TPPP3功能和TPPP1類似,在體內(nèi)外特異性與微管結(jié)合,并在促微管聚集成束、細胞增殖和有絲分裂中可能發(fā)揮作用[3]。

目前對TPPP3的研究主要集中在:(1) 2000年,臺灣科學(xué)家Lai等[27]在秀麗隱桿線蟲發(fā)現(xiàn)了一個在進化上高度保守的人類基因,命名為CGI-38,后證實為TPPP3蛋白。(2) 2009年,Staverosky等[28]研究發(fā)現(xiàn),在骨骼肌的發(fā)育中,TPPP3蛋白是一個特征性的標記物,主要聚集在腱鞘,可以作為這些組織發(fā)育是否良好的標志。同年利用大腦前額葉皮層的蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示,TPPP3在精神分裂患者中高表達,但其具體功能不明[29]。(3) 研究發(fā)現(xiàn)TPPP3在趾屈肌腱修復(fù)中表達升高,提示具有促進瘢痕愈合的作用[30]。(4) 2014年,Meyer等[31]通過原位雜交實驗發(fā)現(xiàn),TPPP3在脊髓灰質(zhì)前角廣泛表達,可能和運動神經(jīng)元病變有關(guān),如肌萎縮側(cè)索硬化癥(俗稱“漸凍人癥”)。

最近研究表明,TPPP3和腫瘤的發(fā)生有密切聯(lián)系。Zhou等[32]研究發(fā)現(xiàn)TPPP3在宮頸癌HeLa細胞中高表達,通過RNAi抑制其表達,HeLa細胞的增殖受到了阻滯,細胞凋亡增加,細胞周期被阻滯在G2/M期;并且細胞出現(xiàn)異常的有絲分裂象:未干預(yù)的細胞進入有絲分裂時,微管蛋白能組裝形成兩極紡錘體,從而保證細胞的正常分裂;但抑制TPPP3表達后,細胞在分裂過程中出現(xiàn)多極紡錘體,并且染色體不能正確地排列在赤道板上,出現(xiàn)染色體碎片;此外,在分裂末期出現(xiàn)了染色體橋。這一系列染色體分離的錯誤導(dǎo)致細胞分裂異常而死亡。隨后,Zhou等[33]建立了裸鼠移植瘤模型來進一步研究TPPP3功能,選擇小鼠Lewis肺腺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)細胞,將TPPP3沉默后的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染LLC細胞注入裸鼠皮下,結(jié)果顯示,抑制了TPPP3表達的LLC細胞在小鼠皮下形成的腫瘤較陰性對照組小,并且生長緩慢。以上結(jié)果說明,抑制TPPP3表達能干擾細胞有絲分裂和細胞周期的進程,從而阻遏腫瘤細胞的增殖。

2013年,Pastor等[34]從60例患者(15例COPD、15例肺癌、15例COPD合并肺癌、15例正常對照組)的支氣管肺泡灌洗液中獲得蛋白,進行二維電泳,發(fā)現(xiàn)肺癌患者中TPPP3含量明顯增加。2016年,Li等[35]通過76例人非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)組織芯片檢測發(fā)現(xiàn),TPPP3在肺癌組織中的表達較癌旁組織高,且與患者總體生存率呈負相關(guān)。體外實驗發(fā)現(xiàn),在肺癌細胞A549和H1299中干擾TPPP3表達,細胞增殖速度減慢,體內(nèi)實驗也證實干擾其表達后裸鼠皮下成瘤能力降低[35]。探討其調(diào)控機制,TPPP3可能通過磷酸化STAT3調(diào)控下游信號通路蛋白cyclin D1和bcl-2的表達促進NSCLC細胞的增殖和侵襲,提示TPPP3可以作為NSCLC治療的靶點。

結(jié)語 自TPPP蛋白質(zhì)家族被發(fā)現(xiàn)以來,其結(jié)構(gòu)和功能逐步得到證實。TPPP1是最早發(fā)現(xiàn)的家族成員,在人腦成熟的少突膠質(zhì)細胞中含量較高,對其分化成熟發(fā)揮重要作用,目前研究證實TPPP1在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中可能扮演重要角色,其在腦脊液中的定量檢測有望成為評價MS病程進展的實驗室指標;TPPP1磷酸化之后可以促進骨肉瘤細胞的增殖,可能成為骨肉瘤治療的作用靶點。目前對TPPP2和TPPP3的研究較少,TPPP3具有促進微管聚合的功能;在體外實驗中可靶向抑制TPPP3表達,細胞增殖速度明顯減慢,提示TPPP3在腫瘤的惡性生物學(xué)行為中扮演著重要的角色,但其具體調(diào)控機制及相關(guān)信號通路尚不明確。對于TPPP家族的生物學(xué)功能及機制的研究依然任重而道遠。

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Research progress of tubulin polymerization promoting proteins family

LI Yin-tao1, ZHAO Yang-yong2, XU Ya-li3, YU Jin-ming4 △

(1DepartmentofMedicalOncology,4DepartmentofRadiotherapy,ShandongCancerHospital,Jinan250117,ShandongProvince,China;2Seven-yearProgramofClinicalMedicine,Gradeof2010,SchoolofMedicine,=ShandongUniversity,Jinan250012,ShandongProvince,China;3DepartmentofPathology,=ProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250021,ShandongProvince,China)

Tubulin polymerization promoting proteins (TPPPs) can promote tubulin polymerization into microtubules and induce their bundling.They also function as the stabilization of microtubular network and play a crucial role in mitotic spindle formation.There are TPPP paralogs in the human genome:TPPP/p25,TPPP2/p18 and TPPP3/p20.The common C-terminal part of the 3 proteins is named as p25-α domain.TPPP1 is involved in the neurodegenerative disorders,such as multiple sclerosis and multiple system atrophy.TPPP3 is expressed in some tumor cells,and closely related to tumor cell proliferation,while TPPP2 is almost unknown so far.In this review,TPPPs and its related diseases is discussed in detail.

tubulin polymerization promoting protein; microtubule; nervous system disease;tumor

國家自然科學(xué)基金(81402288,81471057);山東省優(yōu)秀中青年科學(xué)家科研獎勵基金(BS2015YY028,BS2014YY040)

Q71

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.018

2016-01-12;編輯:段佳)

△Corresponding author E-mail:jinmingyujn@sina.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81402288,81471057) and Promotive Research Fund for Young and Middle-aged Scientists of Shandong Province,China (BS2015YY028,BS2014YY040).