曹智潔　孫其凱 (綜述)　馬春蕾 (審校)

濱州醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所，山東省腦中風(fēng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室　煙臺(tái)　264003

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·綜述·

水楊酸鈉引發(fā)耳鳴的機(jī)制研究

曹智潔孫其凱 (綜述)馬春蕾 (審校)

濱州醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所，山東省腦中風(fēng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室煙臺(tái)264003

【關(guān)鍵詞】水楊酸鈉；耳鳴；下丘核；NMDA受體

耳鳴是在無(wú)外界聲源刺激情況下，人耳主觀感受到聲音。隨著人口老齡化，耳鳴的發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者帶來(lái)極大的痛苦，引起社會(huì)和醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。阿司匹林是臨床上應(yīng)用廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥物，有抗凝作用，臨床報(bào)道大劑量應(yīng)用阿司匹林可引起耳鳴，但其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。水楊酸是阿司匹林的代謝產(chǎn)物，也是阿司匹林主要的有效成分。水楊酸聽(tīng)覺(jué)毒性是多方面的，對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)不同層面都有影響。本文著重綜述水楊酸對(duì)聽(tīng)覺(jué)通路下丘核的影響及可能導(dǎo)致耳鳴的機(jī)制作一綜述。

水楊酸是阿司匹林發(fā)揮藥理作用的有效成分，是非甾體類抗炎藥。一般認(rèn)為水楊酸的抗炎機(jī)制為：前列腺素前提物質(zhì)花生四烯酸(AA)在環(huán)氧合酶(COX1，COX2)的作用下生成致炎物質(zhì)前列腺素(PGs),水楊酸通過(guò)抑制COX2而減少炎癥介質(zhì)PGs的生成因發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用?；ㄉ南┧釓V泛分布于動(dòng)物的中性脂肪中，是人體中含量最高，分布最廣泛的一種不飽和脂肪酸，尤其在腦和神經(jīng)組織中。COX是催化AA轉(zhuǎn)化成前列腺素的關(guān)鍵酶，COX1為結(jié)構(gòu)型，主要存在于血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)。COX2為誘導(dǎo)型，各種損傷性化學(xué)、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解細(xì)胞膜磷脂，后者生成AA經(jīng)COX2催化生成前列腺素[1]。研究證明，在巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞中COX2均可被誘導(dǎo)表達(dá)。生理狀態(tài)下絕大部分組織不表達(dá)COX2，而在炎癥、腫瘤等病變狀態(tài)下受炎性刺激物損傷，有絲分裂原和致癌物質(zhì)等促炎介質(zhì)誘導(dǎo)后，呈表達(dá)增高趨勢(shì)，參與多種病理生理過(guò)程。具體是細(xì)胞膜磷脂通過(guò)磷脂酶A2途徑被水解釋放出AA，在COX2的催化下合成PGs，最后產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，并通過(guò)瀑布式級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與機(jī)體各生理病理過(guò)程。水楊酸鈉抑制COX2，引起AA在腦內(nèi)堆積，而AA能夠增強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的電流，進(jìn)而增強(qiáng)耳蝸內(nèi)NMDA依賴的興奮性水平[2，3]。大劑量水楊酸可以在動(dòng)物模型中可靠地誘發(fā)出耳鳴樣行為[4～6]，且血漿中水楊酸的含量與聽(tīng)力損失和耳鳴的程度呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)[7]，因此，水楊酸常被用于制造耳鳴動(dòng)物模型。

1水楊酸鈉對(duì)外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的影響

以往認(rèn)為耳鳴是由于外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)(耳蝸、聽(tīng)神經(jīng)等)的異常神經(jīng)電活動(dòng)形成的。關(guān)于耳鳴神經(jīng)機(jī)制的研究多在外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為耳鳴的產(chǎn)生機(jī)制在內(nèi)耳，有研究證據(jù)表明水楊酸鈉通過(guò)激活耳蝸NMDA受體引起耳鳴[8，9]，并在外淋巴液中灌注NMDA受體拮抗劑能夠去除水楊酸鈉導(dǎo)致的耳鳴生物行為學(xué)的改變[2]；也有學(xué)者認(rèn)為水楊酸鈉是通過(guò)促進(jìn)內(nèi)源性強(qiáng)啡肽的釋放及耳蝸中谷氨酸的興奮引起的[10]。水楊酸鈉在耳蝸內(nèi)誘導(dǎo)耳鳴是通過(guò)抑制COX2途徑使AA增多，增加NMDA受體介導(dǎo)的電流[2，3]。豚鼠腹腔注射水楊酸鈉(200 mg/kg)后,對(duì)耳蝸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)活化的caspase-3進(jìn)行免疫染色發(fā)現(xiàn)，注射水楊酸鈉后耳蝸神經(jīng)節(jié)胞質(zhì)免疫反應(yīng)增強(qiáng)，提示水楊酸鈉引起的內(nèi)耳毒性是通過(guò)caspase途徑。相對(duì)高劑量ZDEVD-FMK(caspase-3特異性抑制劑)抑制caspase的表達(dá)可減少水楊酸鈉誘導(dǎo)的耳蝸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，所以水楊酸鈉誘導(dǎo)耳蝸神經(jīng)節(jié)的凋亡與caspase-3的激活有關(guān)[11]。

2水楊酸鈉對(duì)中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的影響

手術(shù)切除內(nèi)耳傳入到聽(tīng)覺(jué)中樞的大部分聽(tīng)神經(jīng)纖維并沒(méi)有改變耳鳴患者的情況，因此耳鳴可能源于中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)[12]。關(guān)于水楊酸鈉影響中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的研究多數(shù)集中于耳蝸核、下丘核和聽(tīng)覺(jué)皮層。有學(xué)者認(rèn)為耳鳴是在聽(tīng)覺(jué)中樞部位被覺(jué)察并感知的[13]，最近研究發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉引起耳鳴后，中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)也有所改變。聽(tīng)覺(jué)中樞包括耳蝸核、橄欖核、外側(cè)丘系核、下丘、內(nèi)側(cè)膝狀體和顳葉聽(tīng)覺(jué)皮層。除了負(fù)責(zé)聲音的上行傳遞外，中繼核團(tuán)還接受來(lái)自上級(jí)核團(tuán)的下行調(diào)控，如下丘的背側(cè)核，這對(duì)信息處理的精確性有著重要的調(diào)控功能，下丘核是聽(tīng)覺(jué)中樞的重要中繼站，在聽(tīng)覺(jué)信息處理和傳遞中起到了重要的作用。因此，在了解耳鳴中樞機(jī)制時(shí)，下丘是被考慮到的重要核團(tuán)[14，15]。但對(duì)于它出現(xiàn)了怎樣的變化而引起耳鳴，對(duì)此我們并不清楚。所以研究其產(chǎn)生的機(jī)制，可以找到新的耳鳴治療方法。

2.1水楊酸鈉改變了中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的抑制/興奮平衡，使中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)過(guò)度興奮引起耳鳴下丘核中存在GABA能神經(jīng)元，GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，聽(tīng)覺(jué)中樞GABA能的抑制對(duì)聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)元的反應(yīng)特性有著重要的影響，水楊酸鈉能通過(guò)血腦屏障，并且在具有耳鳴行為學(xué)表現(xiàn)的模型動(dòng)物腦脊液中達(dá)到較高濃度。有學(xué)者用免疫反應(yīng)的方法發(fā)現(xiàn)在一些下丘神經(jīng)元中有GABAAa1，它的分布與GABA能神經(jīng)元的一致，又用RT-PCR的方法檢測(cè)應(yīng)用大劑量水楊酸鈉后GABAAa1和谷氨酸脫羧酶(GAD)mRNA表達(dá)的變化，結(jié)果顯示應(yīng)用水楊酸鈉以后GABAAa1和谷氨酸脫羧酶(GAD)mRNA表達(dá)明顯減少，導(dǎo)致下丘到內(nèi)側(cè)膝狀體的抑制性傳遞減弱，并使下丘核過(guò)度興奮[16]。還有學(xué)者用免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)到腹腔注射水楊酸鈉后小鼠下丘核神經(jīng)遞質(zhì)GABA的表達(dá)減少[17]。用全細(xì)胞膜片鉗方法在下丘腦片上檢測(cè)了水楊酸鈉對(duì)抑制性突觸傳遞的影響，灌注1.4 mM的水楊酸鈉后，下丘神經(jīng)元GABA能sIPSCs減小，水楊酸鈉抑制中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)GABA能的抑制性突觸傳遞[18]，并研究了神經(jīng)調(diào)質(zhì)5-羥色胺對(duì)GABA能神經(jīng)元的影響，腹腔注射水楊酸鈉后大鼠下丘5-羥色胺顯著升高[19]，GABA能神經(jīng)元受神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的影響，水楊酸鈉壓抑5-羥色胺對(duì)下丘神經(jīng)元GABA能sIPSCs的增強(qiáng)作用[20]。中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的抑制/興奮平衡收到破壞，去抑制導(dǎo)致的興奮性升高是水楊酸鈉誘發(fā)耳鳴的神經(jīng)機(jī)制之一。

2.2水楊酸鈉使下丘神經(jīng)元的代謝活動(dòng)增強(qiáng)給大鼠注射代謝追蹤劑FDG，Mirz等[21]用正電子成像技術(shù)(PET)展示注射水楊酸鈉后大鼠下丘神經(jīng)元代謝活動(dòng)增強(qiáng)，通過(guò)PET評(píng)估下丘的代謝活動(dòng)可以作為耳鳴后神經(jīng)元激活的代替指標(biāo)。下丘神經(jīng)元代謝活動(dòng)增強(qiáng)的結(jié)果與應(yīng)用水楊酸鈉后小鼠下丘自發(fā)性活動(dòng)增強(qiáng)相一致[22，23]。用微透析技術(shù)檢測(cè)神經(jīng)核團(tuán)內(nèi)葡萄糖和乳酸的含量變化，是研究活體動(dòng)物的局部腦組織神經(jīng)元活動(dòng)情況的有效手段。小鼠腹腔注射水楊酸鈉后用微透析技術(shù)檢測(cè)下丘部位的葡萄糖和乳酸水平均有顯著升高，下丘內(nèi)葡萄糖水平升高表明下丘神經(jīng)元活動(dòng)和局部腦血流量增加，從而引起血液中葡萄糖的供給增加。近年來(lái)研究表明局部腦組織細(xì)胞間透析出來(lái)的乳酸水平可以作為檢測(cè)神經(jīng)元功能性活動(dòng)的特定指標(biāo)，所以下丘乳酸水平升高進(jìn)一步證實(shí)下丘神經(jīng)元的活動(dòng)增強(qiáng)[19]。Sasaki等[24]用放射標(biāo)記2-脫氧葡萄糖(2-DG)的方法測(cè)定耳鳴模型動(dòng)物大腦特定部位代謝情況，也證實(shí)水楊酸鈉能使動(dòng)物聽(tīng)覺(jué)中樞核團(tuán)代謝活動(dòng)增加，以下丘核和耳蝸核最為明顯。

2.3水楊酸鈉增加下丘神經(jīng)元的自發(fā)放電率腹腔注射水楊酸鈉后，采用活體細(xì)胞外單位記錄法觀察豚鼠用藥前后下丘外側(cè)核神經(jīng)元單位自發(fā)放電率的變化，結(jié)果顯示水楊酸鈉注射后2 h，下丘外側(cè)核自發(fā)放電率明顯增加[25]；Jastreboff等[26]也記錄到了注射水楊酸鈉后的動(dòng)物下丘核的自發(fā)放電率增加，因此，水楊酸鈉所致下丘自發(fā)放電頻率增加可能與耳鳴有關(guān)。所以，下丘神經(jīng)元的過(guò)度興奮可能是水楊酸鈉導(dǎo)致耳鳴的主要部位。

2.4水楊酸鈉使下丘谷氨酸水平升高小鼠腹腔注射水楊酸鈉后用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)下丘神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸(Glu)的表達(dá)，以陽(yáng)性細(xì)胞染色的積分光密度值表示抗原的表達(dá)量，結(jié)果顯示應(yīng)用水楊酸鈉后下丘核神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)Glu水平顯著升高[17]。正常情況下，Glu主要存在于谷氨酸能神經(jīng)元末梢的突觸囊泡內(nèi)，缺血、缺氧時(shí)Glu釋放增加，重?cái)z取減少，細(xì)胞間隙Glu濃度很快增加，Glu持續(xù)強(qiáng)烈地作用于細(xì)胞膜上的NMDA受體，導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生興奮性損傷。其主要損傷機(jī)制是NMDAR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載引起腦缺血后期神經(jīng)細(xì)胞退變、壞死[27]。水楊酸鈉在外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)激活耳蝸內(nèi)的NMDA受體，使NMDAR介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)傳遞增高引起耳鳴[8]。所以推測(cè)水楊酸鈉在下丘核也可能是通過(guò)過(guò)度激活NMDA受體而導(dǎo)致耳鳴。應(yīng)用水楊酸鈉后下丘中Glu升高，這種升高是由于Glu的釋放增加還是重?cái)z取減少引起目前尚無(wú)確切答案。

2.5水楊酸鈉能使下丘部位的NR2B mRNA表達(dá)增加在下丘核中有谷氨酸和谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)說(shuō)明下丘核的興奮性聽(tīng)覺(jué)傳遞是通過(guò)興奮性氨基酸。AMPA和NMDA受體是下丘核中參與突觸興奮性反應(yīng)的主要受體。NMDA受體相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的激活和衰減，能提供一個(gè)對(duì)聲音最適合的聚集傳入和最靈敏感覺(jué)的分析整合窗口。有研究表明耳鳴是由于興奮性突觸傳遞的增強(qiáng)，這與NMDAR的活性有關(guān)。在水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴發(fā)生過(guò)程中，水楊酸抑制環(huán)氧化酶(COX2)引起花生四烯酸的積累，可以增強(qiáng)內(nèi)耳毛細(xì)胞和耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)樹(shù)突中NMDA受體的電流[2，3]。小鼠腹腔注射水楊酸鈉(300 mg/Kg)后4天，用PCR方法檢測(cè)用藥前后NR2B mRNA水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用水楊酸鈉后下丘部位的NR2B mRNA水平升高[28]，也檢測(cè)到NR2B基因表達(dá)升高。NR2B 基因表達(dá)的變化有助于進(jìn)一步理解水楊酸鈉引起耳鳴的病理生理過(guò)程。水楊酸鈉使小鼠下丘NR2B mRNA水平升高后NMDAR水平是否增加？回答這一問(wèn)題可進(jìn)一步了解水楊酸鈉引起耳鳴與突觸可塑性變化有否關(guān)系，NR2B的表達(dá)增加是否與耳鳴和下丘神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)和耳鳴有關(guān)。

3水楊酸鈉引起耳鳴時(shí)情緒變化的神經(jīng)機(jī)制

耳鳴給患者帶來(lái)的心理問(wèn)題比機(jī)體自身的病理?yè)p傷更為嚴(yán)重，其中最為突出的是患者的情緒變化。隨著耳鳴患者對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，未來(lái)耳鳴研究應(yīng)著重解決患者的負(fù)面情緒問(wèn)題，幫助其重新過(guò)上正常的生活。

耳鳴患者常伴有焦慮、抑郁或其他精神障礙，影像學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多情緒腦區(qū)在耳鳴患者中活性增強(qiáng)。例如，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)耳鳴患者的杏仁核及海馬的區(qū)域性腦血流量明顯增加，提示神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)[29]。由于杏仁核與恐懼加工密切相關(guān)，而海馬是記憶編碼的重要腦區(qū)，因此我們可以推斷，耳鳴出現(xiàn)后，耳鳴的感知通過(guò)杏仁核使個(gè)體產(chǎn)生了恐懼情緒，并促使海馬對(duì)耳鳴形成恐懼的情緒記憶。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)提取恐懼記憶時(shí)，杏仁核和海馬會(huì)同步活動(dòng)，提示患者對(duì)于耳鳴的恐懼也可能是既往經(jīng)歷所誘發(fā)的，如耳鳴負(fù)面信息的過(guò)度宣染。

綜上所述，水楊酸鈉可引起聽(tīng)覺(jué)通路不同水平功能異常，但其詳細(xì)的機(jī)制尚不明了。水楊酸鈉引起的聽(tīng)覺(jué)功能損傷，包括耳鳴是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，可能與聽(tīng)覺(jué)信息的加工處理、大腦皮層的分析和感知以及學(xué)習(xí)和記憶等相應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路均有關(guān)系。

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(收稿日期：2016-01-06)

【中圖分類號(hào)】R339.16

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1001-9510(2016)02-0126-04

通訊作者：馬春蕾，E-mail:Machl@163.com