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復(fù)方利血平氨苯蝶啶片臨床應(yīng)用中國專家共識
中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會高血壓分會 中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會通訊作者:華琦,電子信箱:huaqi5371@medmail.com.cn;孫寧玲,電子信箱:sunnl@263.net
高血壓; 診療準(zhǔn)則; 復(fù)方利血平氨苯蝶啶片
高血壓是最常見的慢性病,也是心腦血管病最重要的危險因素,我國每年因血壓升高導(dǎo)致的過早死亡人數(shù)高達(dá)204萬,中國衛(wèi)生總費用為31 869億元,其中高血壓直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占6.61%[1]。《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015年)》 顯示,我國高血壓患者中41.0%接受了藥物治療,血壓達(dá)標(biāo)的患者占13.8%,較2002年的24.7%和6.1%有了明顯提高[2]。然而,在整體范圍內(nèi),與發(fā)達(dá)國家仍然有著明顯的差距[3-4],特別是我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較低的農(nóng)村或邊遠(yuǎn)地區(qū)情況尤為嚴(yán)重。
《中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》強(qiáng)調(diào),高血壓的治療應(yīng)考慮患者的經(jīng)濟(jì)承受力,選擇適合的藥物。同時指出,我國傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑降壓效果明確且價格低廉,可作為基層降壓藥的一種選擇[5]。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(0號),曾用名北京降壓0號,是傳統(tǒng)的固定劑量的單片復(fù)方降壓藥[5],自問世以來,在我國人群中積累了大量的使用經(jīng)驗。在當(dāng)前眾多新藥涌入市場的情況下,復(fù)方利血平氨苯蝶啶片仍然是基層醫(yī)療單位治療輕中度高血壓的常用藥物之一,在中國高血壓防治工作中發(fā)揮著重要的作用。在此基礎(chǔ)上,中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會高血壓分會和中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會為了更好地推動我國自主研發(fā)的固定復(fù)方制劑的規(guī)范應(yīng)用,特邀請高血壓領(lǐng)域的專家,討論、起草《復(fù)方利血平氨苯蝶啶片臨床應(yīng)用中國專家共識》。共識回顧了該藥相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),并據(jù)此對藥物的安全性、有效性、適用人群和使用方法進(jìn)行了總結(jié)、推薦和建議。希望藉此共識為臨床醫(yī)生在高血壓防治中提供指導(dǎo)和幫助,也為中國高血壓防治提供助力。
復(fù)方利血平氨苯蝶啶片每片含氫氯噻嗪12.5 mg、氨苯蝶啶12.5 mg、硫酸雙肼屈嗪12.5 mg和利血平0.1 mg共4種藥物成分。氫氯噻嗪和氨苯蝶啶為利尿劑。氫氯噻嗪初期降壓機(jī)制為作用于遠(yuǎn)曲小管及髓袢升支皮質(zhì)部,抑制鈉離子的重吸收,有排鈉、排鉀利尿作用,減少水鈉潴留,使血漿和細(xì)胞外液容量減少,血壓降低;長期降壓機(jī)制主要與降低外周血管阻力有關(guān),這可能因其排鈉而降低血管平滑肌內(nèi)Na+的濃度,并通過Na+-Ca2+交換機(jī)制,使胞內(nèi)Ca2+減少,從而降低血管平滑肌對血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性,以及增強(qiáng)對舒張血管物質(zhì)的敏感性[6]。氨苯蝶啶為保鉀利尿劑,與氫氯噻嗪合用可以增強(qiáng)利尿效果,并能減少低鉀的不良反應(yīng)。硫酸雙肼屈嗪為血管擴(kuò)張劑,能進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致血管擴(kuò)張而起到降壓作用。利血平是一種具有中樞和外周雙重作用的交感神經(jīng)抑制劑,通過影響中樞神經(jīng)和外周交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的儲存和釋放而起到降壓作用,效果持久。各組分的藥代動力學(xué)特點見表1。
復(fù)方利血平氨苯蝶啶片低劑量的4種成分具有協(xié)同作用:(1)氨苯蝶啶可減少氫氯噻嗪導(dǎo)致的低血鉀癥。(2)利尿劑可抵消利血平和血管擴(kuò)張劑引起的水鈉潴留。(3)排鈉可以使血管壁鈉離子濃度降低,血管對兒茶酚胺類物質(zhì)及血管緊張素的反應(yīng)性減弱,引起血管擴(kuò)張和外周血管阻力降低,增加其
表1 復(fù)方利血平氨苯蝶啶片各組分的藥代動力學(xué)
他降壓藥物的降壓效果。(4)利血平可對抗血管擴(kuò)張劑和利尿劑引起的交感神經(jīng)興奮、心率加快。
2.1 降壓療效
大量證據(jù)顯示,降壓治療可有效降低心血管風(fēng)險,其獲益主要來自于血壓的降低[7-12]。多項臨床研究以我國高血壓患者為觀察對象,對復(fù)方利血平氨苯蝶啶片的作用進(jìn)行了評價,結(jié)果證實,該藥具有良好的短期和長期降壓療效。
一項多中心研究入選全國14個城市社區(qū)醫(yī)院的原發(fā)性高血壓患者11 861例,基線收縮壓和舒張壓分別為(148±14)mm Hg和(91±10)mm Hg,服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片2周時平均收縮壓和平均舒張壓分別降至(137±12)mm Hg和(85±10)mm Hg;單藥治療4周時,輕、中、重度高血壓患者的達(dá)標(biāo)(<140/90 mm Hg)比例分別為80.9%、68.2%和54.6%[13]。北京大學(xué)人民醫(yī)院等10家醫(yī)療中心入選舒張壓95~114 mm Hg且收縮壓<180 mm Hg的原發(fā)性高血壓患者,單獨使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片治療12個月后,血壓<140/90 mm Hg和<130/85 mm Hg的患者比例分別為84.6%和52.6%[14]。在一項國家“十五”科技攻關(guān)項目中,采用整群抽樣方法對1 799例社區(qū)高血壓患者按社區(qū)分別采用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片為基礎(chǔ)的降壓治療方案和常規(guī)降壓治療方案(自主選擇就醫(yī)方式和服藥種類)連續(xù)治療3年并進(jìn)行常規(guī)的隨訪對比,結(jié)果復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組的收縮壓和舒張壓下降幅度均大于常規(guī)治療組,兩組的血壓達(dá)標(biāo)率分別為90.0%和79.5%[15]。另一項老年單純收縮期高血壓以及75歲以上人群亞組分析顯示,接受復(fù)方利血平氨苯蝶啶片為基礎(chǔ)的治療方案的患者1年時的血壓達(dá)標(biāo)率分別為92.1%和91.7%[16]。
2.2 降壓治療的平穩(wěn)性
復(fù)方利血平氨苯蝶啶片的動態(tài)血壓測量研究顯示:收縮壓谷峰比88.9%,舒張壓谷峰比73.3%[17];收縮壓和舒張壓平滑指數(shù)分別為4.1與3.8,每日一次服藥可以平穩(wěn)地降低血壓,并維持24 h療效[18-19]。此外,清晨或夜間服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片均能夠明顯改善非杓型原發(fā)性高血壓患者的診室偶測血壓和動態(tài)監(jiān)測血壓,有效降低夜間血壓[20-21]及抑制血壓晨峰現(xiàn)象。
2.3 靶器官保護(hù)
臨床研究發(fā)現(xiàn),復(fù)方利血平氨苯蝶啶片治療6~18個月可以顯著降低室間隔厚度、左心室后壁厚度和左心室質(zhì)量指數(shù)[18,22-23]。一項動物實驗顯示,復(fù)方利血平氨苯蝶啶片治療4個月,能夠減輕腎小球纖維化和腎血管硬化[24]。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片對心、腦、腎的保護(hù)作用來自于對血壓的有效控制,更多的證據(jù)有待于進(jìn)一步研究積累。
2.4 與其他常用降壓藥物的比較
一項薈萃分析系統(tǒng)評價了復(fù)方利血平氨苯蝶啶片與常用降壓藥物(包括鈣拮抗劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和其他復(fù)方制劑)的降壓療效,共有19項研究的2 434例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)[25]。結(jié)果證實,復(fù)方利血平氨苯蝶啶片與常規(guī)降壓藥物的療效相當(dāng)。來自社區(qū)和農(nóng)村的有關(guān)高血壓的研究顯示,以復(fù)方利血平氨苯蝶啶片為基礎(chǔ)的治療方案可以達(dá)到良好的血壓控制[25-29]。
2.5 聯(lián)合用藥
復(fù)方利血平氨苯蝶啶片與其他常用降壓藥物具有良好的協(xié)同作用,聯(lián)合用藥可以進(jìn)一步降低血壓[15-16,28]。一項入選國內(nèi)9家醫(yī)院共461例原發(fā)性高血壓患者的研究,基線平均血壓水平為156.8/92.9 mm Hg,起始用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片治療,若不達(dá)標(biāo)則聯(lián)用其他降壓藥,治療6個月時,有62.9%的患者接受了聯(lián)合用藥,其中鈣拮抗劑108例(38.6%),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑82例(29.3%),血管緊張素受體拮抗劑30例(10.7%),β受體阻滯劑60例(21.4%),血壓達(dá)標(biāo)率>87%[30]。因此,對于單藥治療難以控制的高血壓,復(fù)方利血平氨苯蝶啶片與其他常用降壓藥物聯(lián)用能夠提高達(dá)標(biāo)率。
2.6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)
對兩社區(qū)分別應(yīng)用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片及通過自主就醫(yī)方式來決定降壓藥物的2 505例高血壓患者進(jìn)行為期1年的治療,復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組和常規(guī)治療組的成本效果比分別為418.1和1 057.7,在達(dá)到相同的血壓達(dá)標(biāo)率時,復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組節(jié)省639.6元。增量分析顯示,提高1%的血壓達(dá)標(biāo)率常規(guī)治療組較復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組需多花費200元,并且血壓達(dá)標(biāo)率的提高并不隨著費用的增加而保持線性增加[31]。該研究說明,復(fù)方利血平氨苯蝶啶片能達(dá)到與其他常規(guī)降壓藥相同的降壓效果,且所需的費用僅為常規(guī)降壓藥的40%。因此,在高血壓人群中推廣應(yīng)用該制劑將獲得良好的成本效果。
高血壓患者需要終生服用降壓藥物進(jìn)行治療,因此,藥物的安全性與耐受性一直受到醫(yī)務(wù)人員和患者的密切關(guān)注?,F(xiàn)有證據(jù)表明,復(fù)方利血平氨苯蝶啶片的安全性和耐受性良好。
3.1 常見的不良反應(yīng)
復(fù)方利血平氨苯蝶啶片的不良反應(yīng)發(fā)生率與其他常用降壓藥相似。常見的不良反應(yīng)為乏力、頭痛、頭暈、頭脹、鼻塞等。這些不良反應(yīng)并非復(fù)方利血平氨苯蝶啶片藥物成分特異性。一項涵蓋全國14個省會城市共11 861例社區(qū)原發(fā)性高血壓患者的研究使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片治療4周,上述不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9%[13]。一項對1 799例社區(qū)高血壓患者進(jìn)行3年隨訪的研究顯示,復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.6%[15]。將19項研究共2 434例高血壓患者的資料進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示復(fù)方利血平氨苯蝶啶片組與常規(guī)治療組(包括鈣拮抗劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、其他復(fù)方制劑或中成藥)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.8%和10.9%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,因不良反應(yīng)退出治療的比例與常規(guī)治療組相似[25]。
3.2 對血電解質(zhì)水平、糖脂代謝和血尿酸的影響
利尿劑是治療高血壓的主要藥物之一,長期大量服用利尿劑可能對電解質(zhì)水平和代謝造成不良影響。近年來,高血壓的治療中通常采用小劑量氫氯噻嗪(6.25~25 mg/d),且多與其他降壓藥配伍使用,降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。近期的PATHWAY-3(effect of amiloride, or amiloride plus hydrochlorothiazide, versus hydrochlorothiazide on glucose tolerance and blood pressure)研究中,一半劑量的氫氯噻嗪(12.5 mg)與保鉀利尿劑(阿米洛利)合用,不僅降壓療效比單獨使用全量氫氯噻嗪或阿米洛利更佳,血糖和血鉀也能夠保持穩(wěn)定[32]。
已有幾項多中心研究對服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片后電解質(zhì)水平和代謝指標(biāo)的變化進(jìn)行了觀察。其中一項研究報道1 162例高血壓患者服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片1年,血鉀降低0.05 mmol/L,血鈉升高1.00 mmol/L,血尿酸下降27 μmol/L[33]。另一項研究中,1 799例高血壓患者服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片3年,該制劑對血電解質(zhì)水平、糖脂代謝和血尿酸水平無顯著不良影響[34]。這與該藥中利尿劑的劑量較低有關(guān),同時各組分的不同作用在一定程度上抵消了對電解質(zhì)和代謝的不良影響。
3.3 對肝、腎功能和血小板的影響
多數(shù)短期和長期研究未報道復(fù)方利血平氨苯蝶啶片對肝腎功能和血液系統(tǒng)有不良影響。個別研究顯示,復(fù)方利血平氨苯蝶啶片服用8周可見一過性血肌酐升高和血小板減少,但變化均在正常范圍內(nèi)[26]。
3.4 對精神狀態(tài)和神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能的影響
復(fù)方利血平氨苯蝶啶片每片含利血平僅為0.1 mg,使用小劑量利血平的不良反應(yīng)發(fā)生率極低。一項研究采用Zung量表評價服藥8周、6個月、12個月時患者的精神狀態(tài),未見抑郁傾向[14]。幾項多中心研究和薈萃分析未發(fā)現(xiàn)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片對精神狀態(tài)有不良影響[14-16]。此外,復(fù)方利血平氨苯蝶啶片及其各個組分在基礎(chǔ)研究和臨床研究中均未見引起癡呆等影響認(rèn)知功能的相關(guān)報道。
3.5 其他
大劑量的雙肼屈嗪(>200 mg/d)[35]可能引起狼瘡綜合征、心率增快并誘發(fā)心絞痛。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片中的雙肼屈嗪含量小,僅為12.5 mg/片,利血平具有拮抗血管擴(kuò)張劑引起的反射性心動過速的作用。因此,臨床研究中上述不良反應(yīng)罕見。此外,幾項多中心研究和薈萃分析中,服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片后消化道出血的發(fā)生率未見顯著增加[25]。
4.1 適應(yīng)證及用量用法
用于輕、中度高血壓的治療,對重度高血壓需與其他降壓藥合用。推薦劑量為0.5~1.0片/d,一般為清晨用藥,也可以根據(jù)血壓節(jié)律調(diào)整用藥時間。
4.2 聯(lián)合用藥
(1)對于重度高血壓或單藥血壓控制不佳者,可考慮與其他降壓藥物聯(lián)用,以增加降壓效果。(2)聯(lián)合用藥前,應(yīng)了解各成分的藥理作用和禁忌證,避免不良反應(yīng)。(3)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片可以與鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)用,具有良好的協(xié)同降壓作用。(4)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片與減慢心率藥物(如β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑)聯(lián)合使用時,應(yīng)密切關(guān)注心率變化。(5)與利尿劑或含利尿劑的固定復(fù)方制劑聯(lián)用時應(yīng)謹(jǐn)慎。
4.3 特殊人群用藥建議
(1)難治性高血壓患者,其他藥物血壓控制不佳時,可聯(lián)合復(fù)方利血平氨苯蝶啶片。(2)本藥物適用于老年單純收縮期高血壓患者;高齡(≥80歲)高血壓患者服用本藥時,建議減量應(yīng)用。(3)輕度腎功能不全的患者應(yīng)用本藥時,建議初始劑量0.5片/d,服藥后根據(jù)腎功能變化調(diào)整治療方案。(4)合并糖脂代謝紊亂和尿酸升高的患者,使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片時密切觀察代謝指標(biāo)變化。(5)既往有胃、十二指腸潰瘍病史的患者,慎用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片。(6)不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死或嚴(yán)重心律失常(包括心動過緩和心動過速)的患者,慎用本藥。(7)運動員慎用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片。(8)兒童使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片,目前尚無相關(guān)資料支持。
4.4 禁忌證及其他注意事項
對本藥過敏者、活動性消化道潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、抑郁癥、嚴(yán)重腎功能障礙、孕婦和哺乳期婦女不適合應(yīng)用本藥。服用該藥后偶見乏力、頭暈、鼻塞等不適,多為一過性,若上述不適持續(xù)存在,減量或停藥即可消失。長期使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片降壓療效明確且無不良反應(yīng)的患者可繼續(xù)維持治療,不必改換其他藥物。
復(fù)方利血平氨苯蝶啶片是我國自主研發(fā)和生產(chǎn)的一種長效低劑量單片復(fù)方制劑,降壓療效明確,使用方便,價格低廉,不良反應(yīng)較少,可作為降壓治療的選擇之一。目前,以復(fù)方利血平氨苯蝶啶片為基礎(chǔ)治療方案的CHINOM研究(中國正常高值血壓伴心血管病危險因素者的干預(yù)研究)已經(jīng)入選受試者10 689人,該研究隨訪期為5年,預(yù)計2018年公布研究結(jié)果。該研究結(jié)果的公布將有助于進(jìn)一步證實復(fù)方利血平氨苯蝶啶片的療效和安全性,奠定其在我國高血壓預(yù)防和治療中的地位。
共識顧問:劉力生(中國高血壓聯(lián)盟);范利(中國人民解放軍總醫(yī)院)
共識執(zhí)筆: 李靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)
共識專家組成員(按姓氏筆畫排序):馬志毅(北京大學(xué)人民醫(yī)院);馬淑平(河北省人民醫(yī)院);方寧遠(yuǎn)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院);王文(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院);王青(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院);王艷玲(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院);王鴻懿(北京大學(xué)人民醫(yī)院);王森林(密云區(qū)醫(yī)院);王增武(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院);叢洪良(天津市胸科醫(yī)院);皮林(北京垂楊柳醫(yī)院);劉力生(中國高血壓聯(lián)盟);劉東霞(河北省人民醫(yī)院);劉亞娟(密云區(qū)醫(yī)院);華琦(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院);吉訓(xùn)明(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院);孫寧玲(北京大學(xué)人民醫(yī)院);曲鵬(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院);許立慶(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院);何青(衛(wèi)生部北京醫(yī)院);吳海英(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院);張小玲(安徽省立醫(yī)院);張宇清(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院);張維君(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院);張新軍(四川大學(xué)華西醫(yī)院);張源明(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院);張馥敏(江蘇省人民醫(yī)院);李為民(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院);李艷芳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院);李靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院);楊天倫(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院);楊躍進(jìn)(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院);陳偉偉(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院);陳步星(首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院);陳曉平(四川大學(xué)華西醫(yī)院);陳魯原(廣東省人民醫(yī)院);陳源源(北京大學(xué)人民醫(yī)院);苑曉燁(河北省人民醫(yī)院);范利(中國人民解放軍總醫(yī)院);范振興(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院);鄭楊(吉林大學(xué)第一醫(yī)院);洪昭光(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院);祝之明(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院);胡亦新(中國人民解放軍總醫(yī)院);胡喜田(石家莊市第一醫(yī)院);趙興山(北京積水潭醫(yī)院);趙興勝(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院);趙洛沙(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院);趙雪燕(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院);唐海沁(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院);唐新華(浙江醫(yī)院);徐成斌(北京大學(xué)人民醫(yī)院);徐耕(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院);袁洪(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院);郭藝芳(河北省人民醫(yī)院);高海青(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院);崔煒(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院);黃振文(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院);程曉曙(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院);董波(山東省立醫(yī)院);謝良地(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院);蔡軍(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院);譚靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)
利益沖突:無
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(本文編輯:周白瑜)
HuaQi,Email:huaqi5371@medmail.com.cn;SunNingling,Email:sunnl@263.net
Hypertension; Practice guideline; Compound reserpine and triamterene tablets
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