文/王碩 舒鵬 劉巖松

開(kāi)啟人體“時(shí)光倒流”之謎的鑰匙——記福建農(nóng)林大學(xué)、閩江學(xué)者特聘教授林同香

文/王碩 舒鵬 劉巖松

編者按：21世紀(jì)是科學(xué)時(shí)代，也是為人類健康長(zhǎng)壽創(chuàng)造世界奇跡的時(shí)代。未來(lái)經(jīng)濟(jì)的主導(dǎo)將是信息技術(shù)和生物技術(shù)，其中干細(xì)胞研究是生物醫(yī)藥的關(guān)鍵領(lǐng)域之一。

《西游記》來(lái)自于中國(guó)近千年神話傳說(shuō)，成書(shū)于五百多年前，寄托著中國(guó)古代人們美好的愿望和想象?！段饔斡洝分械凝R天大圣孫悟空，不僅有七十二般變化，更重要的是具有拔毛再造無(wú)數(shù)孫悟空的神通。然而，古人的神話傳說(shuō)能否真正實(shí)現(xiàn)呢？閩江學(xué)者特聘教授林同香給出了肯定的回答。

林教授表示，每一個(gè)生命的起始，都源于性細(xì)胞的融合，由此產(chǎn)生的受精卵及其早期胚胎細(xì)胞是全能干細(xì)胞。幾天后，細(xì)胞分裂分化形成了囊胚，其中含有萬(wàn)能干細(xì)胞。此后進(jìn)一步分化，出現(xiàn)多能干細(xì)胞、寡能干細(xì)胞、單能干細(xì)胞等。繼續(xù)分化，最終形成再也沒(méi)有干細(xì)胞特性的各種特定成體細(xì)胞，構(gòu)成了不同的人體器官。正常發(fā)育分化過(guò)程，不可能逆轉(zhuǎn)方向。

如果能從成體細(xì)胞逆向重編程，誘導(dǎo)具有胚胎干細(xì)胞類似的全能干細(xì)胞（至少是所有身體細(xì)胞潛能的萬(wàn)能干細(xì)胞），通過(guò)這個(gè)誘導(dǎo)的萬(wàn)能干細(xì)胞，就能將沒(méi)有干細(xì)胞特性的人類成體細(xì)胞作為“種子”，體外培育出人的所有組織器官，就可以實(shí)現(xiàn)再造人體的夢(mèng)想，也就是說(shuō)孫悟空拔毛再生就可以成為現(xiàn)實(shí)。這正是神話傳說(shuō)拔毛再生成為生物科學(xué)現(xiàn)實(shí)的關(guān)鍵問(wèn)題。

體外再生成為可能

實(shí)現(xiàn)體外再生十分復(fù)雜，關(guān)鍵的是需要具備兩大基本條件：1.體外自我復(fù)制干細(xì)胞；2.體外誘導(dǎo)干細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)成體細(xì)胞分化方向，重編程成為全能干細(xì)胞。其中，1981年小鼠胚胎干細(xì)胞體外培養(yǎng)的成功和1998年人類胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)的成功為第一個(gè)條件提供了基礎(chǔ)。但那時(shí)還無(wú)法實(shí)現(xiàn)更為關(guān)鍵的逆向重編程誘導(dǎo)干細(xì)胞。

2004年底，在美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）國(guó)際著名干細(xì)胞專家Yang Xu教授實(shí)驗(yàn)室，林同香博士作為第一作者發(fā)表了一篇研究報(bào)告（Nature Cell Biology，2005，7：165-171），首次發(fā)現(xiàn)p53及其相關(guān)基因調(diào)控系統(tǒng)，可以使小鼠胚胎干細(xì)胞（萬(wàn)能干細(xì)胞）發(fā)育分化過(guò)程經(jīng)調(diào)控發(fā)生逆轉(zhuǎn)，被稱為“Stem Cell Switch，干細(xì)胞開(kāi)關(guān)”。這一發(fā)現(xiàn)，從理論上提示，成體細(xì)胞逆向誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞（誘導(dǎo)萬(wàn)能干細(xì)胞）的可能性；從實(shí)踐上，有效促成了成體細(xì)胞體外逆向重編程，獲得誘導(dǎo)萬(wàn)能干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)技術(shù)的最終成功。

2006年，林同香博士的研究成果被首篇誘導(dǎo)萬(wàn)能干細(xì)胞（iPSC）研究論文（（Takahashi & Yamanaka，Cell，2006，126(4)：663-676），該論文2012年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）引用為關(guān)鍵機(jī)理之一。到2009年，5個(gè)研究小組和其它多項(xiàng)重要研究進(jìn)一步證實(shí)，這個(gè)干細(xì)胞開(kāi)關(guān)也是最重要的誘導(dǎo)萬(wàn)能干細(xì)胞（iPSC）的最關(guān)鍵的限制因子，并被中外科學(xué)家的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)所證實(shí)。由于人類的iPSC技術(shù)與小鼠的iPSC技術(shù)相同，因此也間接證明人類的iPSC具有全能性。也就是說(shuō)，孫悟空拔毛再造能夠獲得成功。

2007年，兩項(xiàng)類似但是不相同的研究幾乎同時(shí)報(bào)道，人類誘導(dǎo)萬(wàn)能干細(xì)胞的誘導(dǎo)效率只有0.01%，是極為偶然的小概率事件；而且不同基因組合可以互相替代。這兩項(xiàng)事實(shí)提示，所有誘導(dǎo)因素都不是最為重要的限制性因素。2009年，5篇Nature研究論文同時(shí)闡明，iPSC誘導(dǎo)必定要克服的關(guān)卡是p53。進(jìn)一步證明他們?cè)?004年底發(fā)現(xiàn)2005年初印刷的研究論文，p53是關(guān)鍵關(guān)卡。如果這個(gè)關(guān)卡存在，4個(gè)因子聯(lián)合作用的iPSC誘導(dǎo)效率，只是極為偶然的0.01%。相反，如果沒(méi)有這個(gè)關(guān)卡，誘導(dǎo)效率完全可以達(dá)到100倍以上，達(dá)到的10%的高效率（統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著性，也就是說(shuō)這種情況下成體細(xì)胞與iPSC沒(méi)有差異）；同時(shí)被證明先前的4個(gè)因子中至少有2個(gè)因子并不是必須的。

另外，4個(gè)基因組合OSKM在內(nèi)的所有iPSC誘導(dǎo)成功，均需要打開(kāi)p53為核心的開(kāi)關(guān)系統(tǒng)，包括其上游的p19和下游p16、p21。當(dāng)然，這些研究結(jié)果均表明，iPSC誘導(dǎo)因子和開(kāi)關(guān)系統(tǒng)，與人類癌癥發(fā)生的相應(yīng)系統(tǒng)十分相似，提示人們必須十分慎重對(duì)待iPSC技術(shù)的安全性。

可以說(shuō)，干細(xì)胞無(wú)限再生的能力，為科學(xué)家研究人類嚴(yán)重疾病和解析生命之謎，提供了重要工具?？紤]到誘導(dǎo)干細(xì)胞與人類癌癥發(fā)生的相似性，避免腫瘤發(fā)生成為關(guān)鍵議題。林同香教授目前著重研究安全、高效、可控、低成本的干細(xì)胞技術(shù)，用于藥物篩選，移植治療，闡明生命之謎。希望能更好地為人類健康事業(yè)服務(wù)。

中醫(yī)藥學(xué)亟待發(fā)展

眾所周知，干細(xì)胞研究屬于西醫(yī)范圍，也許有人會(huì)認(rèn)為，林同香教授作為該領(lǐng)域的研究專家，應(yīng)該與中醫(yī)沒(méi)有什么聯(lián)系。然而，事實(shí)卻不然。他在研究中發(fā)現(xiàn)，傳承了幾千年的中醫(yī)藥學(xué)，只能通過(guò)望、聞、問(wèn)、切進(jìn)行表象的診斷，人體內(nèi)部的情況很難看清楚。這讓復(fù)雜的人體和中醫(yī)兩者都是如同黑箱子，很多時(shí)候診斷疾病都需要醫(yī)生的想象和猜測(cè)，給患者以不踏實(shí)的感覺(jué)。另一方面，中醫(yī)藥類目繁多，一些中醫(yī)藥機(jī)理一直是千年未解之謎，總給人一種云山霧罩之感。

對(duì)此，林同香教授表示，干細(xì)胞技術(shù)將成為撥開(kāi)中醫(yī)藥千年迷霧的“神器”。他表示，干細(xì)胞技術(shù)不僅可以追朔到最早的生命階段，而且具有條件可控、數(shù)量無(wú)限、逼真再現(xiàn)等優(yōu)點(diǎn)。這就可以幫助中醫(yī)在人體“黑箱”上打開(kāi)一扇窗口，了解人體狀況。讓干細(xì)胞作為模型，不再局限于醫(yī)師個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)。通過(guò)干細(xì)胞模型，既可以深入到細(xì)胞，再到單個(gè)關(guān)鍵分子，由整體到細(xì)微進(jìn)行研究；反之，也可以由細(xì)微再現(xiàn)統(tǒng)一的整體狀態(tài)。這些均為中醫(yī)診斷、預(yù)防和治療的提高提供可靠保證。

2007-2011年在美國(guó)Scripps 研究院（The Scripps Research Institute），林博士與國(guó)際著名藥物專家、干細(xì)胞領(lǐng)域杰出科學(xué)家Sheng Ding教授等人一起完成了一系列藥物調(diào)控和誘導(dǎo)干細(xì)胞分化和發(fā)育的速度、方向和再生的重要理論和系列發(fā)明創(chuàng)造。基于這些理論和技術(shù)，林同香教授已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了體外追朔最早期的疾病起始，并且在培養(yǎng)皿上再現(xiàn)正常發(fā)育和疾病發(fā)展的過(guò)程。另外，他們開(kāi)展了一些天然產(chǎn)物影響干細(xì)胞維持和分化的研究工作，將避免過(guò)去因?yàn)槿梭w本身和中醫(yī)藥兩者都是復(fù)雜系統(tǒng)極難研究的問(wèn)題，同時(shí)揭開(kāi)天然藥物的未解之謎。

如今，林同香教授帶領(lǐng)課題組已經(jīng)建立帕金森病人的干細(xì)胞研究系統(tǒng)，包括誘導(dǎo)的萬(wàn)能干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞，將有助于揭開(kāi)中醫(yī)藥治療神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的謎底。采用這個(gè)研究系統(tǒng)體外模擬疾病狀態(tài)，已經(jīng)取得疾病發(fā)生發(fā)展、藥物篩選和干細(xì)胞治療等系列理論和技術(shù)的重要進(jìn)展，正在做中藥復(fù)方增效減毒的優(yōu)化研究，已經(jīng)獲得一些數(shù)據(jù)，將有助于提高中醫(yī)藥理論和臨床療效。

林同香教授的這些研究將充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢(shì)，避免中醫(yī)藥存在的一些局限性，也有利于確保我國(guó)在中醫(yī)藥領(lǐng)域的國(guó)際優(yōu)勢(shì)。

林同香教授坦言，應(yīng)用“時(shí)光倒流”的干細(xì)胞技術(shù)，結(jié)合中醫(yī)藥幾千年的理論和技術(shù)，將極大促進(jìn)疾病發(fā)生學(xué)、藥物篩選和干細(xì)胞治療等基礎(chǔ)和應(yīng)用的發(fā)展。同時(shí)，還能再造人體正常的甚至年輕的組織器官，從而替換自身病變的或衰老的組織器官?；蛟S將來(lái)有一天，“天山童姥”都不再是想象。