楊花，王妍春，廣東藥科大學(xué)，廣東廣州50006；中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣東廣州5000

霉酚酸酯治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展

楊花1，王妍春1，21廣東藥科大學(xué)，廣東廣州510006；2中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣東廣州510010

糖尿病腎病是糖尿病代謝異常引起的腎臟疾病，是全身微血管病的一部分，也是許多發(fā)展中國(guó)家終末期腎病的常見(jiàn)病因。近些年來(lái)，伴隨著各項(xiàng)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，有效控制了許多疾病，但是糖尿病腎病這種疾病仍舊尚未得到有效治療，與其相關(guān)的發(fā)病率和死亡率有逐年上升的趨勢(shì)。目前，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，新型免疫抑制劑霉酚酸酯對(duì)糖尿病腎病具有一定的治療作用。本文就新型免疫抑制劑霉酚酸酯對(duì)糖尿病腎病治療的研究進(jìn)展作一綜述。

糖尿病腎??；霉酚酸酯；免疫抑制劑；研究進(jìn)展

隨著許多發(fā)展中國(guó)家人民生活水平的全面提高、人口的老齡化和生活方式的改變，糖尿病的患病率在全球正逐年增加，糖尿病腎病的發(fā)病率也日趨增高，正成為發(fā)展中國(guó)家終末期腎病的主要病因之一。研究表明，隨著全球糖尿病腎病發(fā)病率及其治療所需費(fèi)用的不斷增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)十年后，全世界治療糖尿病的費(fèi)用將達(dá)380百萬(wàn)美元［1］。因此研究和探討糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制，尋找有效的診斷和防治措施，具有跨時(shí)代的意義。

目前糖尿病腎病確切的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚。以往將其歸因于代謝異常和血流動(dòng)力學(xué)及其相互作用［2］，目前研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病是由包括遺傳和環(huán)境在內(nèi)的多因素相互作用引起的一系列復(fù)雜的病理生理變化結(jié)果［3-4］。越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料均表明糖尿病腎病往往存在炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)水平上升，為抗炎治療在糖尿病腎病中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)和新的突破口［5-6］。

新一代高效型免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF）目前已廣泛應(yīng)用于臨床，MMF能有效地抑制B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的分裂和增殖［7］，并能抑制異種抗原所誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的形成，另外MMF可降低細(xì)胞核因（NF-κB）的活性，從而抑制多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，使炎癥得以控制［8］。MMF在多種腎臟疾病研究方面取得了重大進(jìn)展，例如IgA腎病、狼瘡腎炎、腎間質(zhì)纖維化、腎病綜合征等［9-10］。本文就MMF治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展作一綜述。

1　霉酚酸酯的特性與優(yōu)點(diǎn)

MMF是霉酚酸（MPA）的2-乙基酯類(lèi)衍生物，現(xiàn)通稱(chēng)嗎替麥考酚酯（商品名：驍悉CellCept）。在體內(nèi)脫脂化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA，MPA通過(guò)抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關(guān)鍵限速酶—次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶（IMPDH），使鳥(niǎo)嘌呤核苷酸合成減少，因此能選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的分裂、增殖和功能［7］。MPA也可以降低淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集在慢性炎癥部位；另外降低NF-κB的活性，從而抑制多種炎癥介質(zhì)和炎癥因子的釋放，使炎癥得以抑制［8］。而且與糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等免疫抑制藥物相比，MMF對(duì)腎臟、肝臟等造成的毒副作用非常小。MMF的這些特性和優(yōu)點(diǎn)使其廣泛應(yīng)用于臨床。

2　糖尿病腎病的免疫抑制治療

目前，糖尿病腎病的治療強(qiáng)調(diào)一體化綜合治療的原則，概括起來(lái)有以下幾個(gè)方面：嚴(yán)格控制血糖、血壓、逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗、減少蛋白尿、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)、保護(hù)腎功能和積極防治并發(fā)癥。雖然以上措施可以減少蛋白尿的增加、減緩腎功能減退和降低病死率，但尚沒(méi)有有效的治療措施能夠預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生。發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)和治療措施干預(yù)糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制有重要的臨床和現(xiàn)實(shí)意義。近年來(lái)，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究［11-14］表明炎癥過(guò)程是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，抗炎治療也成為目前糖尿病腎病治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。通過(guò)干預(yù)各種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子治療糖尿病腎病已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，尤其是新型免疫抑制劑MMF的應(yīng)用受到越來(lái)越多的關(guān)注和重視。

MMF作為一種新型、高效的免疫抑制劑已廣泛應(yīng)用于腎移植領(lǐng)域，近年來(lái)，隨著不斷深入研究其藥理作用，MMF正逐歩被應(yīng)用于非移植腎臟疾病。

3　霉酚酸酯治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展

3.1研究進(jìn)展

申鵬霄等［15］將MMF灌胃入糖尿病腎病大鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMF治療組與糖尿病腎病模型組相比24 h尿蛋白水平、血糖、血肌酐、胱抑素C水平明顯降低，表明MMF對(duì)糖尿病腎病有一定的治療作用。Zhang等［16］研究也證實(shí)，MMF能減緩腎小球硬化、減輕腎臟肥大、減少系膜基質(zhì)及基底膜厚度，改善大鼠糖尿病腎病的腎臟損害。王明生［17］的研究證明用苯那普利和MMF與單用苯那普利治療糖尿病腎病患者相比平均動(dòng)脈壓、尿白蛋白排泄率、內(nèi)生肌酐清除率、血清肌酐降低明顯，尤其是尿白蛋白排泄率降低明顯，證明了MMF的安全性和臨床可行性。以上學(xué)者的研究結(jié)果均證明了MMF可以治療糖尿病腎病。

3.2霉酚酸酯對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)機(jī)制

目前MMF治療糖尿病腎病的具體機(jī)制尚不明確，但經(jīng)過(guò)歸納國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道和研究結(jié)果，可以將MMF治療糖尿病腎病的機(jī)制歸納為以下幾點(diǎn)：（1）抑制T、B淋巴細(xì)胞的分裂和增殖［7］，減少淋巴細(xì)胞在腎臟的浸潤(rùn)，減輕腎臟局部的炎癥反應(yīng)；（2）抑制血管平滑肌單核細(xì)胞和系膜細(xì)胞增殖。系膜細(xì)胞是產(chǎn)生ECM的主要細(xì)胞，因此系膜細(xì)胞被抑制后ECM沉積減少，從而可以減少腎小球硬化和間腎質(zhì)纖維化的程度［18］；（3）減少成纖維細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。Zhang等［19］的研究顯示，MMF可減少腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的活化、單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和膠原沉積，延緩腎纖維化的進(jìn)展；（4）減輕足細(xì)胞損傷。Zhang等［16］研究證實(shí)，MMF能通過(guò)減輕足細(xì)胞損傷，減輕腎小球硬化，減輕腎臟肥大、減少系膜基質(zhì)及基底膜厚度，改善大鼠糖尿病腎?。唬?）減少一氧化氮合成。MPA能使四氫生物蝶呤合成減少，進(jìn)而使一氧化氮合酶及一氧化氮合成受抑，使活化的巨噬細(xì)胞合成一氧化氮和過(guò)氧化亞酸鹽受抑，減輕由氧化應(yīng)激引起的腎臟損害［20］；（6）降低NF-κB的活性，從而抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，使炎癥得以抑制［8］。

4　霉酚酸酯治療其他類(lèi)型腎病疾病的研究現(xiàn)狀

Luo等［21］建立大鼠慢性移植腎病模型并隨機(jī)分成三組，證明MMF組與安慰劑組和他克莫司組相比，可以改善移植腎的功能和結(jié)構(gòu)，減少纖維化相關(guān)基因的表達(dá)，減慢腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程，從而有效減緩慢性移植腎病的進(jìn)展。Ginzler等［22］進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了140名重型狼瘡性腎炎（LN）患者，分別給予MMF或靜脈環(huán)磷酰胺（CTX）沖擊治療進(jìn)行誘導(dǎo)緩解24周，結(jié)果顯示MMF治療組比CTX組有更高的緩解率，而且CTX組出現(xiàn)感染等不良反應(yīng)的比率顯著高于MMF組。劉麗紅［23］將46名原發(fā)難治性腎病綜合征患者隨機(jī)分為兩組，分別給予MMF或CTX治療，結(jié)果顯示MMF組的改善情況優(yōu)于CTX組，而且CTX組出現(xiàn)胃部不適等不良反應(yīng)的比率顯著高于MMF組。

5　小結(jié)

綜上所述，霉酚酸酯可能成為糖尿病腎臟疾病治療中新的策略和靶點(diǎn)，在糖尿病腎病的臨床治療中有一定的應(yīng)用前景，但其不良反應(yīng)及劑量與時(shí)效的選擇、治療糖尿病腎病的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究和探討，以期為未來(lái)應(yīng)用于臨床提供可靠依據(jù)。

［1］Kaul K，Hodgkinson A，Tarr JM，et al.Is inflammation a common retinal-renal-nerve pathogenic Link in diabetes［J］.Curr Diabetes Rev，2010，6（5）:294-303.

［2］Martini S，Eichinger F，Nair V，et al.Defining human diabetic nephropathy on the molecular level:integration of transcriptomic profiles with biological knowledge［J］.Rev Endocr Metab Disord，2008，9（4）:267-74.

［3］Juan F.Navarro-Gonzalez CM，de fuentes&javier Garcia-Perez MM. inflammatory molecules and pathways in the pathog-enesis of diabetic nephropathy［J］.Nat Rev Nephrol，2011（7）:327-40.

［4］Bellush LL，Doublier S，Holland AN，et al.Protection against diabetes-induced nephropathy in growth hormone receptor/binding protein gene-disrupted mice［J］.Endocrinology，2000，141（1）:163-8.

［5］Wu J，Guan TJ，Zheng S，et al.Inhibition of inflammation bypentosan polysulfate impedes the development and progression of severe diabetic nephropathy in aging C57B6 mice［J］.Lab Invest，2011，91（10）:1459-71.

［6］Navarro JF，Mora C，Maca M，et al.Inflammatory parameters are independently associated with urinary albumin in type 2 diabetes mellitus［J］.Am J Kidney Dis，2003，42（1）:53-61.

［7］Villarroel MC，Hidalgo M，Jimeno A.Mycophenolate mofetil:An update［J］.Drugs Today（Barc），2009，45（7）:521-32.

［8］Huang HD，Liu ZH，Zhu XJ，et al.Inhibition of mycophenolate acid on NF-KappaB act ivity in human endothelial cells［J］.Acta Pharmaeol Sin，2002，23（7）:649-53.

［9］Tang SC，Tang AW，Wong SS，et al.Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy［J］.Kidney Int，2010，77（6）:543-9.

［10］F L，Y T，X P，et al.A prospective multicentre study of mycophenolate mofetil combined with prednisolone as induction therapy in 213 patients with active lupus nephritis［J］.Lupus，2008，17（7）:622-9.

［11］劉東，倫立德，鄭曉勇.炎癥在2型糖尿病患者腎功能損害中的作用［J］.臨床內(nèi)科雜志，2005，22（2）:98-100.

［12］Navarro-González JF，Mora-Fernández C，Muros de Fuentes M，et al.Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy［J］.Nat Rev Nephrol，2011，7（6）:327-40.

［13］Lee FT，Cao Z，Long DM，et al.Interactions between angiotensin II and NF-kappaB-dependent pathways in modulating macrophage infiltration in experimental diabetic nephropathy［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15（8）:2139-51.

［14］Han SY，Kim CH，Kim HS，et al.Spironolactone prevents diabetic nephropathy through an anti-inflammatory mechanism in type 2 diabetic rats［J］.JAm Soc Nephrol，2006，17（5）:1362-72.

［15］申鵬霄，王建生，趙瑛瑛.霉酚酸酯對(duì)糖尿病腎病大鼠腎組織TLR4、IL-18表達(dá)的影響［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2014，49（6）:808-11.

［16］Zhang Y，Chen B，Hou XH，et al.Effects of mycophenolate mofetil，valsartan and their combined therapy on preventing podocyte loss in early stage of diabetic nephropathy in rats［J］.Chin Med J，2007，120（11）:988-95.

［17］王明生.苯那普利聯(lián)合霉酚酸酯治療早期糖尿病腎病的療效觀察［J］.湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2006，3（2）:46-8.

［18］余堂宏，賈汝漢，丁國(guó)華，等.霉酚酸酯對(duì)2型糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004，9（10）:1119-22.

［19］Zhang C，Zhu Z，Wang G，et al.E f fects of mycoph enolate mofetil on renal interst itial f ibros is after unilateral u-reteral obst ru ct ion in rats［J］.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2003，23（3）: 269-70.

［20］Allison AC.Mechanisms of action of mycophenolate mofetil［J］. Lupus，2005，14（Suppl 1）:s2-8.

［21］Luo L，Sun Z，Wu W，et al.Mycophenolate mofetil and FK506 have different effects on kidney allograft fibrosis in rats that underwent chronic allograft nephropathy［J］.BMC Nephrol，2012，13（6）:53-5.

［22］Ginzler EM，Dooley M，Aranow C，et al.Mycophenolatemofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis［J］.N Engl J Med，2005，353（4）:2219-28.

［23］劉麗紅.霉酚酸酯治療原發(fā)難治性腎病綜合征的臨床效果［J］.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（21）:97-8，101.

The progress in research of mycophenolate mofetil in treatment of diabetic kidney disease

YANG Hua1，WANG Yanchun1，21Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China；2Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command，Guangzhou 510010，China

Diabetic kidney disease（DKD）is a kidney disease caused by metabolic abnormalities，with is a part of systemic microangiopathy，and also the common causes for end stage renal disease（ESRD）in many developing countries.With the develop-ment of medical treatment technique，lots of diseases have been controlled effectively in recent years.However，no effective therapy modes have been created to DKD，which keeps unimproved death rate and increased attack rate year by year. At present，the curative effect of Mycophenolate mofetil（MMF），a new type of immunosuppressant，on DKD has been reported by researchers.This paper reviews the progress in research of MMF in treatment of Diabetic kidney disease.

diabetic kidney disease；mycophenolate mofetil；immunosuppressant；research progress

2016-03-14

楊花，E-mail:15515259275@163.com

王妍春，博士，副主任醫(yī)師，E-mail:gz623@163.com