劉賀欽陸曉菡賀玉林(.華北制藥新藥研究開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司、微生物藥物國(guó)家工程中心, 河北省工業(yè)微生物代謝工程技術(shù)研究中心， 河北 石家莊 05005 ；.華北制藥華勝有限公司， 河北 石家莊 0560)

Lifitegrast的制備工藝及市場(chǎng)分析

劉賀欽1陸曉菡2賀玉林1(1.華北制藥新藥研究開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司、微生物藥物國(guó)家工程中心, 河北省工業(yè)微生物代謝工程技術(shù)研究中心， 河北 石家莊 050015 ；2.華北制藥華勝有限公司， 河北 石家莊 052160)

本文對(duì)lifitegrast滴眼液進(jìn)行了簡(jiǎn)要概述，包括了原料與制劑基本信息、原料藥合成工藝、制劑處方組成、流行病學(xué)以及市場(chǎng)預(yù)測(cè)。

lifitegrast；工藝；干眼癥；市場(chǎng)

Lifitegrast 是XiidraTM(ZYE-druh)的活性成分，是美國(guó)Sunesis 公司開(kāi)發(fā)的一種用于治療干眼病的小分子藥物。2016年7月11日美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于干眼病的LFA-1拮抗劑藥物中的首款藥物。由于Xiidra藥物是Shire眼科部門的一項(xiàng)重要成果，該公司在開(kāi)發(fā)中已將Lifitegrast認(rèn)定為一種重磅炸彈藥物。

1 lifitegrast滴眼液信息

1.1 原料藥信息

Lifitegrast的CAS登記號(hào)：1025967-78-5，化學(xué)名為(S)-2-[2-(苯 并 呋 喃-6-羰 基)-5,7-二 氯-1,2,3,4-四 氫異喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸，分子量為615.5，lifitegrast(SAR118)存在一個(gè)手性中心，固體存在無(wú)定型及A、B、C、D、E五種晶型，其原料藥是白色至類白色粉末、密度為1.479g/cm3。

1.2 制劑信息

XiidraTM制劑[1]為無(wú)菌、澄清、無(wú)色至淺棕黃色、pH值7.0～8.0等滲溶液，滲透壓力范圍在200～330mOsmol/kg。保存條件：室溫20℃～25℃，鋁箔袋避光保存。用法用量為每日兩次，每次每只眼睛一滴。不良反應(yīng)有刺激眼睛、眼部不適、視力模糊、味覺(jué)障礙。由于兒童不經(jīng)常發(fā)生干眼病，17歲以下的兒童患者的安全性和有效性還沒(méi)有研究。

2 制備工藝

2.1 原料藥的制備工藝

目前該藥物研究文獻(xiàn)較少，工藝方面主要以原研公司專利為主[2]，該專利以化合物10、化合物12和化合物18為關(guān)鍵中間體進(jìn)行合成，路線如下圖：

化合物12的合成路線：

化合物18的合成路線：

2.2 制劑處方組成

XiidraTM處方[1]組成：lifitegrast、氯化鈉、無(wú)水磷酸二氫鈉、五水硫代硫酸鈉、氫氧化鈉或鹽酸(調(diào)pH值)、注射用水。其中，lifitegrast含量為5%，濃度為50mg/ml。

3 流行病學(xué)與市場(chǎng)預(yù)測(cè)

3.1 干眼癥流行病學(xué)

干眼癥已成為全球流行性疾病，國(guó)外干眼癥流行病學(xué)表明[4]，隨年齡增長(zhǎng)患病風(fēng)險(xiǎn)增高，年齡在30～40歲人群中患病率大于20%，年齡超過(guò)70歲人群中患病率達(dá)道36.1%，而男性患者發(fā)病率為14.9%，女患者發(fā)病率為22.8%。研究表明[5]中國(guó)人40歲以上人群患病率較高，70歲以上患病率明顯增多，可能與淚液分泌功能減弱有關(guān)。

3.2 市場(chǎng)預(yù)測(cè)

根據(jù)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，全球患干眼癥的人數(shù)眾多，且不斷增多，因此，Lifitegrast作為該領(lǐng)域治療中里程碑式藥物將會(huì)發(fā)揮巨大作用。2013年，Shire花費(fèi)1.6億美元從SARcode Bioscience團(tuán)隊(duì)收購(gòu)了lifitegrast，并且前景一直為業(yè)內(nèi)人士看好，有望超過(guò)10億美元銷售額。該藥物在中國(guó)的專利為CN104797574A，尚未獲得授權(quán)。藥智網(wǎng)顯示該藥物并未有申報(bào)企業(yè)，所以在中國(guó)也比較具有發(fā)展前景。

[1]FDA網(wǎng)站Lable文件.

[2]J.R.澤勒,S.伊耶,等.LFA-抑制劑及其多晶型物:CN104797574A[P].2015-07-22.

[3]SahaiA，MALIKP.Dryeyeprevalenceandattribu tableriskfactorsinahospital-basedpopulation[J]. IndianJOphthalmol,2005,(6).

[4]高春玲,等.眼科門診干眼癥的流行病學(xué)特征分析[J]山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,(8).