·藥業(yè)專論·

模糊綜合評(píng)價(jià)法評(píng)價(jià)硫酸阿米卡星注射液生產(chǎn)過程的安全性Δ

范 佳1＊，姚 波2，卓鳳萍2，傅 亞2#a，張洪蘭3#b（1.重慶科技學(xué)院安全工程學(xué)院，重慶 401331；2.重慶科技學(xué)院化學(xué)與化工學(xué)院，重慶 401331；3.北大國際醫(yī)院集團(tuán)重慶大新藥業(yè)股份有限公司，重慶 400799）

目的：為消除硫酸阿米卡星注射液（簡稱“阿米卡星”）生產(chǎn)過程中的安全事故隱患提供參考。方法：建立具有遞階層次結(jié)構(gòu)的阿米卡星生產(chǎn)過程安全評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，以層次分析法計(jì)算該指標(biāo)體系中各指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重，再運(yùn)用模糊綜合評(píng)價(jià)法對(duì)西南某大型制藥企業(yè)的阿米卡星的生產(chǎn)過程進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，并根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果（如相關(guān)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)分值等）提出改進(jìn)建議。結(jié)果與結(jié)論：所建立的阿米卡星生產(chǎn)過程的安全評(píng)價(jià)指標(biāo)體系包括目標(biāo)層、準(zhǔn)則層、指標(biāo)層3個(gè)層次結(jié)構(gòu)，其中準(zhǔn)則層由人員因素、工藝因素、物料因素、設(shè)備因素、環(huán)境因素與管理因素等6個(gè)一級(jí)指標(biāo)組成，指標(biāo)層由分別與之對(duì)應(yīng)的人員素質(zhì)、工藝復(fù)雜性、易燃性、設(shè)備擺放、車間內(nèi)部環(huán)境與安全管理組織等24個(gè)二級(jí)指標(biāo)組成。經(jīng)層次分析法分析表明，6個(gè)一級(jí)指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重分別為0.291、0.066、0.109、0.109、0.045、0.308。經(jīng)模糊綜合評(píng)價(jià)法評(píng)價(jià)顯示，其中人員因素、工藝因素、設(shè)備因素與管理因素的標(biāo)準(zhǔn)分值較高，分別為0.804、0.828、0.816、0.818，表明其安全等級(jí)均“較高”；而物料因素和環(huán)境因素的標(biāo)準(zhǔn)分值則較低，分別為0.772、0.695，表明其安全等級(jí)均“一般”?？傮w來看，阿米卡星生產(chǎn)過程的模糊評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分值為0.828，表明其安全等級(jí)“較高”。針對(duì)物料因素和環(huán)境因素的安全級(jí)別相對(duì)較低的情況，建議加強(qiáng)對(duì)閥門、法蘭、墊片的檢查和實(shí)時(shí)監(jiān)控，同時(shí)改進(jìn)照明、通風(fēng)及基礎(chǔ)設(shè)施等。

硫酸阿米卡星注射液；生產(chǎn)過程；安全評(píng)價(jià)；模糊綜合評(píng)價(jià)法；層次分析法

硫酸阿米卡星注射液（以下簡稱“阿米卡星”）是采用微生物發(fā)酵技術(shù)和化工合成工藝得到的一種半合成氨基糖苷類抗菌藥物[1-2]。其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，對(duì)多種革蘭陽性菌和陰性菌具有顯著的殺滅作用；其優(yōu)點(diǎn)是不僅對(duì)慶大霉素、卡那霉素耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌等有效，而且對(duì)金黃色葡萄球菌亦有較好的作用[3-6]。大規(guī)模生產(chǎn)阿米卡星的過程涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，不僅要面臨高溫高壓、易燃易爆等危險(xiǎn)因素，而且還會(huì)涉及到丙酮、液氨、水合肼、鹽酸、乙腈等腐蝕性有毒物質(zhì)，特有的微生物菌體在投料過程中也可能對(duì)人體造成過敏，若不對(duì)其進(jìn)行處理，不僅會(huì)污染物料，還會(huì)降低產(chǎn)量，甚至造成環(huán)境污染。

安全性評(píng)價(jià)方法多用于藥業(yè)、化工、石油等企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評(píng)價(jià)。常用的安全性評(píng)價(jià)方法包括安全檢查表（SCL）、預(yù)先危險(xiǎn)分析（PHA）、故障類型及影響分析（FMEA）、危險(xiǎn)可操作性研究（HAZOP）、故障樹分析（FTA）、事件樹分析（ETA）等[7-9]，具有排查事故隱患、遏制事故發(fā)生的作用。但上述評(píng)價(jià)方法均為定性方法，缺乏定量性，受人為因素的影響較大，與企業(yè)的實(shí)際情況結(jié)合不夠，因此在一定程度上對(duì)藥品生產(chǎn)過程的安全性評(píng)價(jià)不夠全面[10]。而模糊綜合評(píng)價(jià)法具有將定量性、定性性、客觀性和包容性有機(jī)融合的特點(diǎn)，是一種實(shí)用性更強(qiáng)的方法[11-12]。阿米卡星的生產(chǎn)過程涉及眾多風(fēng)險(xiǎn)，具有模糊性和無序性，為預(yù)防事故隱患的發(fā)生，故可考慮采用模糊綜合評(píng)價(jià)法進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。又因運(yùn)用模糊綜合評(píng)價(jià)法進(jìn)行評(píng)價(jià)前需要進(jìn)行定性與定量的轉(zhuǎn)化，因此選用較為簡潔、實(shí)用的層次分析法確定權(quán)重。為此，本研究擬在建立遞階層次結(jié)構(gòu)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)體系的基礎(chǔ)上，以層次分析法計(jì)算權(quán)重并確定各指標(biāo)的隸屬度，運(yùn)用模糊綜合評(píng)價(jià)法對(duì)阿米卡星的生產(chǎn)過程進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，為消除阿米卡星生產(chǎn)過程的安全事故隱患提供參考。

1 阿米卡星生產(chǎn)過程安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)體系的建立

本研究針對(duì)西南某大型制藥企業(yè)的阿米卡星生產(chǎn)過程，結(jié)合國家相關(guān)法律法規(guī)及行業(yè)規(guī)定，從人員素質(zhì)、工藝特性、物料特性、設(shè)備安全、作業(yè)環(huán)境及現(xiàn)場(chǎng)管理等6個(gè)方面入手，建立阿米卡星生產(chǎn)過程安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)體系。該指標(biāo)體系為遞階層次結(jié)構(gòu)，分為目標(biāo)層、準(zhǔn)則層、指標(biāo)層3個(gè)層次，其中準(zhǔn)則層由6個(gè)一級(jí)指標(biāo)組成，指標(biāo)層由24個(gè)二級(jí)指標(biāo)組成，具體見圖1。

圖1 阿米卡星生產(chǎn)過程安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)體系Fig 1 The safety assessment index system of Amikacin production process

2 阿米卡星生產(chǎn)過程安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)權(quán)重的確定

采用層次分析法確定阿米卡星生產(chǎn)過程安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)體系各指標(biāo)的權(quán)重。在評(píng)價(jià)指標(biāo)遞階層次結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，邀請(qǐng)10名專家（其中教育系統(tǒng)2名，政府系統(tǒng)3名，相關(guān)企業(yè)5名；年齡35～45歲者5名，＞45～55歲者4名，55歲以上者1名；安全工程、生物工程、化學(xué)化工領(lǐng)域?qū)＜抑辽俑?名），采用1～9比例標(biāo)度理論方法為指標(biāo)打分賦值。具體方法為：先將同層各指標(biāo)（如Ai和Aj）進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果用標(biāo)度aij表示；再構(gòu)造判斷矩陣A，解矩陣的根；然后以較為簡單的和積法，計(jì)算權(quán)重向量和特征根（λmax）。判斷矩陣的標(biāo)度方法見表1。

表1 判斷矩陣的標(biāo)度方法Tab 1 Judgement matrix scale method

首先，將指標(biāo)進(jìn)行兩兩比較得到的判斷矩陣A，如下式：

式（1）中，aij表示指標(biāo)i與指標(biāo)j的比較結(jié)果；n表示被比較指標(biāo)的數(shù)目。

再采用和積法求得指標(biāo)相對(duì)權(quán)重，如下列各式。

先對(duì)判斷矩陣A每一列正規(guī)化：

再按行相加得到和向量Wi：

然后將和向量正規(guī)化得到權(quán)重向量Wi：

計(jì)算矩陣最大根值λmax：

為了保證各個(gè)指標(biāo)層的專家打分符合邏輯性，需要對(duì)判斷矩陣的一致性進(jìn)行檢驗(yàn)。如果檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)不符合要求，則要對(duì)該判斷進(jìn)行適當(dāng)修改，直到最后滿足邏輯性為止。

當(dāng)指標(biāo)之間重要的邏輯性一致時(shí)，存在傳遞關(guān)系：

當(dāng)?shù)玫降呐袛喾弦恢滦詴r(shí)，λmax＝n，其他的特征根均為0。那么，一致性指標(biāo)CI可表達(dá)為：

故矩陣滿足一致時(shí)CI＝0；但始終會(huì)存在一定的偏差，故人為規(guī)定當(dāng)偏差在一定范圍內(nèi)時(shí)，所得到的判斷矩陣可以接受，即滿足下式：0.000）。根據(jù)二級(jí)指標(biāo)的模糊評(píng)價(jià)結(jié)果，可得到目標(biāo)層的關(guān)系矩陣S＝（S1、S2、S3、S4、S5、S6），且目標(biāo)層的權(quán)重向量W＝（0.291、0.066、0.109、0.109、0.045、0.380）；根據(jù)式（11）進(jìn)行一級(jí)指標(biāo)模糊評(píng)價(jià)，可得到目標(biāo)層的評(píng)價(jià)結(jié)果B＝（0.204、0.469、0.284、0.032、0.008），歸一化處理結(jié)果B＝（0.205、0.470、0.285、0.032、0.008）。

表3 阿米卡星生產(chǎn)過程中模糊綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)權(quán)重及安全等級(jí)隸屬度Tab 3 Index weights and safty membership degree of Amikacin production process by FCE

4.4 確定安全性評(píng)價(jià)等級(jí)

根據(jù)表2，采用加權(quán)計(jì)算法可求得阿米卡星生產(chǎn)過程中準(zhǔn)則層一級(jí)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)分值：人員因素的標(biāo)準(zhǔn)分值F1＝0.084×1+ 0.610×0.85+0.260×0.7+0.037×0.5+0.009×0.1＝0.804。同法，可求得工藝因素的標(biāo)準(zhǔn)分值F2＝0.828；物料因素的標(biāo)準(zhǔn)分值F3＝0.772；設(shè)備因素的標(biāo)準(zhǔn)分值F4＝0.816；環(huán)境因素的標(biāo)準(zhǔn)分值F5＝0.695；管理因素的標(biāo)準(zhǔn)分值F6＝0.818。同理，可求得二級(jí)模糊綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)分值FB＝0.828。

根據(jù)表2安全等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)可知，阿米卡星生產(chǎn)過程的標(biāo)準(zhǔn)分值為0.828，在0.800～0.899之間，故安全等級(jí)為“較高”。同理，進(jìn)一步分析人員因素、工藝因素、設(shè)備因素和管理因素的評(píng)價(jià)結(jié)果，安全等級(jí)均為“較高”；物料因素和環(huán)境因素的評(píng)價(jià)結(jié)果，安全等級(jí)均為“一般”。綜合來看，阿米卡星生產(chǎn)過程的模糊綜合評(píng)價(jià)為“較高”。

4.5 改進(jìn)建議

由前文的評(píng)價(jià)結(jié)果可知，在準(zhǔn)則層的6個(gè)二級(jí)指標(biāo)中，物料因素和環(huán)境因素的標(biāo)準(zhǔn)分值僅為0.695和0.772，表明其安全等級(jí)相對(duì)較低。故應(yīng)加強(qiáng)對(duì)物料因素中可能導(dǎo)致安全隱患的工藝閥門、法蘭、墊片進(jìn)行檢查和實(shí)時(shí)監(jiān)控，并改進(jìn)環(huán)境因素中的照明、通風(fēng)及基礎(chǔ)設(shè)施等。

5 結(jié)語

總體來看，本研究通過采用模糊綜合評(píng)價(jià)法，可以定性、定量地對(duì)阿米卡星的生產(chǎn)過程進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，使評(píng)價(jià)結(jié)果具有科學(xué)性和可靠性。根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果，可以準(zhǔn)確、直觀地反映安全級(jí)別較低的評(píng)價(jià)指標(biāo)，并據(jù)此提出建議。對(duì)于安全等級(jí)“一般”的物料因素和環(huán)境因素，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)過程中涉及到的閥門、法蘭、墊片進(jìn)行檢查和實(shí)時(shí)監(jiān)控，并改進(jìn)照明、通風(fēng)及基礎(chǔ)設(shè)施。由此可見，對(duì)阿米卡星生產(chǎn)過程采用模糊綜合評(píng)價(jià)法進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，可以對(duì)該生產(chǎn)過程不完善的地方提出改進(jìn)建議，有利于其安全性。

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Safety Assessment of Amikacin Sulfate Injection Production Process by Fuzzy Comprehensive Evaluation

FAN Jia1，YAO Bo2，ZHUO Fengping2，F(xiàn)U Ya2，ZHANG Honglan3（1.School of Safety Engineering，Chongqing University of Science and Technology，Chongqing 401331，China；2.School of Chemistry and Chemical Engineering，Chongqing University of Science and Technology，Chongqing 401331，China；3.Chongqing Daxin Pharmaceutical Co.，Ltd.，Peking International Hospital Group，Chongqing 400799，China）

OBJECTIVE：To provide reference for eliminating the safety accidents occurred in the production process of Amikacin sulfate injection（called“Amikacin”in short）.METHODS：The safety assessment index system of Amikacin production process with hierarchical structure was established，and the weight of each index was calculated by analytic hierarchy process（AHP）. Then，fuzzy comprehensive evaluation（FCE）was used to assess the safety of Amikacin production process in a large-scale pharmaceutical enterprises from southwest China.The improvement suggestions were put forward according to assessment results（as standard score of related index）.RESULTS&CONCLUSIONS：The safety evaluation index system of Amikacin production process is divided into 3 levels of target layer，criterion layer and index layer；criterion layer included 6 first indicators of personnel factor，technological factor，material factor，equipment factor，environmental factor and management factor；index layer included 24 secondary indicators of staff quality，process complexity，inflammability，equipment location，workshop internal environment and safety management，etc.AHP demonstrated that the weight of 6 first indicators were 0.291，0.066，0.109，0.109，0.045，0.308，respectively.FCE showed that standard scores of personnel factor，process factor，equipment factor and management factor were higher than others，being 0.804，0.828，0.816，0.818，respectively，which indicated good safety.The standard scores of material factor and environmental factor were lower，being 0.772 and 0.695，which indicated general safety.On the whole，standard score of FCE assessment of Amikacin production process was 0.828，indicating good safety.Because the safety assessment of material factor and environmental factor are lower than others，it is suggested to strengthen the valves，flanges and gaskets check and real-time monitoring，and improve the lighting and ventilation facility.

Amikacin sulfate injection；Production process；Safety assessment；Fuzzy comprehensive evaluation；Analytic hierarchy process

R95

A

1001-0408（2016）31-4321-04

2016-04-02

2016-08-20）

（編輯：楊小軍）

重慶市科委自然科學(xué)基金（No.cstc2014jcyiA10029）；重慶科技學(xué)院研究生科技創(chuàng)新項(xiàng)目（No.YKJCX2014032）

＊碩士研究生。研究方向：化工安全及天然產(chǎn)物分離純化。電話：023-65022211。E-mail：fnjia@sina.com

#a通信作者：教授，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向：化工安全及生物工程。電話：023-65022211。E-mail：cqfuya@163.com

#b通信作者：高級(jí)工程師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：化工安全及生物發(fā)酵技術(shù)。電話：023-61301825。E-mail：zhanghl@daxinpharm. com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.31.01