范少敏 年娟娟 王 媚 郭 琳 史亞軍
陜西中醫(yī)藥大學(咸陽 712046)
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·方藥縱橫·
木香粉體改性研究*
范少敏 年娟娟△王 媚 郭 琳▲史亞軍
陜西中醫(yī)藥大學(咸陽 712046)
目的:對木香粉體采用適宜的輔料進行改性研究,改善其制劑學性質(zhì)。方法:采用加輔料研磨法,以溶出度為評價指標,對硫酸鈣、十二烷基硫酸鈉(SDS)、PEG4000,微粉硅膠、聚乙烯吡咯烷酮等輔料進行篩選,測定改性前后粉體學參數(shù)。結(jié)果:以SDS對木香粉體改性效果最佳,確定的藥輔比為20∶1,休止角降低7.52%,接觸角降低31.4%,在相對濕度59%、92%條件下,粉體改性前后吸濕率分別降低28.27%和31.53%。結(jié)果表明,改性粉體的流動性、潤濕性和吸濕性明顯改善。結(jié)論:加輔料改性的方法適宜于木香粉體的改性,為木香粉碎入藥奠定了制劑學基礎(chǔ)。
木香為菊科植物木香Aucklandia lappa Decne.的干燥根,是臨床常用中藥飲片,具有行氣調(diào)中止痛,消食健脾的功效,用于胸脅、脘腹脹痛,瀉痢后重,食積不消,不思飲食等癥狀,木香氣芳香而辛散溫通,并具苦降之性,為臨床理氣之佳品[1-2]。臨床使用的含木香制劑主要劑型包括膠囊、丸劑、散劑等,由于其主要含有揮發(fā)油類成分,制劑中多以粉碎直接入藥,其中最主要的劑型是丸劑,常見的品種如固腸止瀉丸、木香順氣丸等[3-4]。制劑粉體學研究表明,藥物粉體所含有的成分性質(zhì)及表面性質(zhì)影響其藥物成分的溶出與體內(nèi)吸收,進而可能對其生物利用度產(chǎn)生影響[5-6]。木香主要含有揮發(fā)油成分,其中含量最高的是去氫木香內(nèi)酯,本研究通過對木香粉體學性質(zhì)進行系統(tǒng)研究,采用適宜輔料進行改性,對改性粉體進行去氫木香內(nèi)酯溶出度測定和相關(guān)粉體學評價,為木香粉碎入藥奠定制劑學基礎(chǔ)。
1.1 儀 器 戴安U3000高效液相色譜儀;賽多利斯BP211D電子天平,QE-300高速萬能粉碎機(浙江屹立工貿(mào)有限公司),德國KRUSS接觸角測量儀DSA100(福州欣銳儀器儀表有限公司),ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)。
1.2 試 藥 木香飲片(陜西興盛德飲片有限公司提供,批號:20141203),去氫木香內(nèi)酯(中國食品藥品檢定院提供,批號:111525-201510),硫酸鈣、十二烷基硫酸鈉(SDS)、PEG4000(天津市科密歐化學試劑有限公司),微粉硅膠(安徽山河藥用輔料股份有限公司),聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30,上海藍季科技發(fā)展有限公司),甲醇為色譜純,其他試劑均為分析純。
2.1 木香溶出度及粉體性質(zhì)測定方法 粉體學性質(zhì)測定:取木香飲片粉碎成細粉,分別測定粉體流動性、潤濕性、吸濕性等制劑學性質(zhì)。采用固定漏斗法測定粉體休止角,以德國KRUSS接觸角測量儀DSA100測定粉體接觸角(壓片法),測定粉體不同濕度環(huán)境下的吸濕率。色譜條件:色譜柱:Agilent TC-C18(2)(4.6×250mm,5μm);流動相:甲醇-水(65∶35);檢測波長:225nm;流速:1.0ml/min;柱溫:25℃。對照品溶液制備:精密稱取去氫木香內(nèi)酯對照品6.81mg,置于10ml容量瓶中,加甲醇溶解并定容,取2ml該溶液,加甲醇2ml,混勻,作為對照品溶液。供試品制備:采用漿法進行測定,稱取藥材粉末2.0g,置于溶出杯內(nèi),并加入800ml人工胃液(0.1mol/L HCl),設(shè)置溫度為(37±0.1)℃,轉(zhuǎn)速為100r/min,于2、5、10、20、30、60min時取樣5ml,同時補充人工胃液5ml,按上述色譜條件測定溶出液中去氫木香內(nèi)酯的含量,計算溶出度。標準曲線:取上述對照品溶液,分別進樣2、4、8、16、20μl,測定峰面積。以進樣量對峰面積回歸,標準曲線方程為y=26.053x-1.3193(r=0.9999),線性范圍為0.681~6.810μg,表明線性關(guān)系良好。專屬性考察:分別將溶出液、對照品溶液和空白人工胃液按照上述色譜條件測定,結(jié)果表明檢測無干擾。
精密度試驗:取上述供試液,按上述色譜條件連續(xù)進樣5次,進樣量10μl,測定峰面積,計算去氫木香內(nèi)酯的RSD為0.96%,表明儀器精密度良好。重復性試驗:取同一批次木香樣品5份,按溶出度測定方法制備樣品溶液,按上述色譜條件進行測定,去氫木香內(nèi)酯的RSD為1.29%,表明方法重復性良好。穩(wěn)定性試驗:取同一溶出液,按上述色譜條件分別于0、4、8、12、24h進行測定,測得去氫木香內(nèi)酯的RSD為1.30%,表明供試品在24 h內(nèi)基本穩(wěn)定?;厥章试囼灒壕芪∫阎淠鞠銉?nèi)酯含量的溶出液2.0 ml,置于5ml容量瓶中,共6份,2份1組,各組分別加入0.0544mg/ml的去氫木香內(nèi)酯對照品溶液1.6 ml、2.0 ml、2.4ml,定容至刻度,并經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾,按上述色譜條件進行測定,測得平均加樣回收率為101.65%,RSD為1.25%,方法回收率良好。
2.2 木香粉體改性研究 對木香原粉體性質(zhì)研究表明,粉體的潤濕性較差,流動性和溶出度也有一定改善的空間,推測可能與木香含有的疏水性成分有一定關(guān)系。本研究采用加輔料研磨方法對木香粉體進行改性,以溶出度為評價指標,篩選改性輔料種類和用量。改性方法及溶出度測定:采用研磨改性法,以PVP-K30、PEG-4000、微粉硅膠、硫酸鈣及十二烷基硫酸鈉為改性劑,按藥:輔20∶1的比例研磨10min,以肉眼觀察粉末顏色均勻一致為度,置干燥器中,密封保存,測定各組溶出度。采用漿法測定木香粉體的溶出度,稱取改性前后木香粉體各2.0g,置于溶出杯內(nèi),加入800ml人工胃液(0.1mol/L HCl),溫度為(37±0.1)℃,轉(zhuǎn)速為100r/min,于2、5、10、20、30、60min時取樣5ml,同時補足介質(zhì)5ml,測定溶出液中去氫木香內(nèi)酯的含量,計算累計溶出度,結(jié)果見表1。
表1 改性前后木香溶出度測定結(jié)果(n=3)
由表1知,SDS和微粉硅膠能明顯增加木香粉體的溶出度,PEG4000改性樣品在30min之后增加了木香溶出度,硫酸鈣對木香溶出度無明顯影響,PVP-K30反而使木香溶出度降低。按照Weibull方程對溶出數(shù)據(jù)進行擬合結(jié)果見表2,計算溶出參數(shù)T50、Td、m,(T50和Td分別為藥物溶出50%和63.2%所需的時間、m為擬合曲線的形狀參數(shù)),并對各組粉體的溶出參數(shù)T50和Td做單因素方差分析,比較其差異顯著性,結(jié)果見表3。
表2 各組粉體溶出度擬合函數(shù)
表3 各組粉體溶出參數(shù)
改性劑用量篩選:由改性劑種類篩選結(jié)果知,SDS能明顯增加木香中去氫木香內(nèi)酯的溶出度,分別以藥:輔30∶1、20∶1、10∶1比例進行研磨改性,測定改性粉體溶出度,結(jié)果見表4。由表4可知,以T50為評價指標,各組粉體溶出速度為SDS>木香原粉≈微粉硅膠>硫酸鈣≈PEG4000>PVP-K30;以Td為評價指標:SDS>微粉硅膠>PEG4000>木香>硫酸鈣>PVP-K30。T50反映了前半段的溶出特征,說明SDS能顯著增加木香的初始溶出度(P<0.01);Td反映后半段的溶出特征及溶出程度,結(jié)果表明,SDS、微粉硅膠和PEG4000均能增加木香的溶出程度(P<0.01),根據(jù)分析結(jié)果,最終確定以SDS作為改性劑。結(jié)果表明,改性劑劑量越大,溶出度越大,但藥輔比20∶1、10∶1的溶出度無明顯差異,且20min后藥輔比10∶1的溶出度均小于20∶1,可能是因為SDS劑量過大時,吸水量增大,黏性增大,導致粉體結(jié)聚成塊,溶出度增加減緩,溶出試驗過程中也可清楚看到有少許團聚粒子出現(xiàn),最終確定以SDS用量為藥輔比20∶1。
表4 不同劑量改性粉體溶出度測定結(jié)果
改性前后粉體學性質(zhì)測定:按照前法分別測定以SDS改性前后粉體的休止角與接觸角,并對改性前后粉體在不同相對濕度條件下的吸濕率進行測定,結(jié)果休止角由原來的43.62°降低為40.34°,降低率為7.52%,接觸角由76.31°降低為52.35°,改善率為31.40%,結(jié)果表明,流動性和潤濕性明顯改善。在相對濕度59%、92%條件下,粉體改性前后吸濕率分別由10.4%、18.9%降低為7.46%和12.94%,降低率分別為28.27%和31.53%。結(jié)果表明,改性粉體明顯降低了木香粉體的吸濕性。
中藥粉體最常見的制劑學性質(zhì)缺陷主要包括流動性差、潤濕性和溶出度低,通常采用的改善方法有進行超微粉碎處理或加入適宜輔料進行改性,加輔料改性常用品種包括親水性有機、無機輔料或表面活性劑。本研結(jié)果提示,SDS作為表面活性劑能夠有效改善木香粉體的流動性、潤濕性和吸濕性。研究中采用的PEG-4000、PVP-K30和硫酸鈣均為經(jīng)典的親水性輔料,但與木香混合研磨后對木香有效成分的溶出度并無明顯增加,PVP-K30反而使木香溶出度減小,可能由于PVP-K30吸水性強,吸水后黏性增加,阻礙了木香粉體的分散,使其溶出度降低。研究中還考察了超微粉碎對木香的影響,結(jié)果表明,粒度減小,其揮發(fā)性成分損失較大,同時其流動性顯著降低,吸濕性明顯增加,不利于木香的制劑投料,而多數(shù)含木香制劑均是以細粉投料,故本研究以細粉作為研究對象。
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(收稿2016-07-17;修回2016-09-03)
* 陜西省教育廳科研計劃項目(12JS038,16JK1217)
△ 陜西航天醫(yī)院(西安 710025)
▲ 通訊作者:陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院(咸陽 712000)
木香 制劑
R282
A
10.3969/j.issn.1000-7369.2016.12.047