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        木香粉體改性研究*

        2016-12-12 06:00:50范少敏年娟娟史亞軍
        陜西中醫(yī) 2016年12期
        關(guān)鍵詞:硫酸鈣微粉溶出度

        范少敏 年娟娟 王 媚 郭 琳 史亞軍

        陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽 712046)

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        ·方藥縱橫·

        木香粉體改性研究*

        范少敏 年娟娟△王 媚 郭 琳▲史亞軍

        陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽 712046)

        目的:對(duì)木香粉體采用適宜的輔料進(jìn)行改性研究,改善其制劑學(xué)性質(zhì)。方法:采用加輔料研磨法,以溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)硫酸鈣、十二烷基硫酸鈉(SDS)、PEG4000,微粉硅膠、聚乙烯吡咯烷酮等輔料進(jìn)行篩選,測定改性前后粉體學(xué)參數(shù)。結(jié)果:以SDS對(duì)木香粉體改性效果最佳,確定的藥輔比為20∶1,休止角降低7.52%,接觸角降低31.4%,在相對(duì)濕度59%、92%條件下,粉體改性前后吸濕率分別降低28.27%和31.53%。結(jié)果表明,改性粉體的流動(dòng)性、潤濕性和吸濕性明顯改善。結(jié)論:加輔料改性的方法適宜于木香粉體的改性,為木香粉碎入藥奠定了制劑學(xué)基礎(chǔ)。

        木香為菊科植物木香Aucklandia lappa Decne.的干燥根,是臨床常用中藥飲片,具有行氣調(diào)中止痛,消食健脾的功效,用于胸脅、脘腹脹痛,瀉痢后重,食積不消,不思飲食等癥狀,木香氣芳香而辛散溫通,并具苦降之性,為臨床理氣之佳品[1-2]。臨床使用的含木香制劑主要?jiǎng)┬桶z囊、丸劑、散劑等,由于其主要含有揮發(fā)油類成分,制劑中多以粉碎直接入藥,其中最主要的劑型是丸劑,常見的品種如固腸止瀉丸、木香順氣丸等[3-4]。制劑粉體學(xué)研究表明,藥物粉體所含有的成分性質(zhì)及表面性質(zhì)影響其藥物成分的溶出與體內(nèi)吸收,進(jìn)而可能對(duì)其生物利用度產(chǎn)生影響[5-6]。木香主要含有揮發(fā)油成分,其中含量最高的是去氫木香內(nèi)酯,本研究通過對(duì)木香粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)研究,采用適宜輔料進(jìn)行改性,對(duì)改性粉體進(jìn)行去氫木香內(nèi)酯溶出度測定和相關(guān)粉體學(xué)評(píng)價(jià),為木香粉碎入藥奠定制劑學(xué)基礎(chǔ)。

        1 儀器與試藥

        1.1 儀 器 戴安U3000高效液相色譜儀;賽多利斯BP211D電子天平,QE-300高速萬能粉碎機(jī)(浙江屹立工貿(mào)有限公司),德國KRUSS接觸角測量儀DSA100(福州欣銳儀器儀表有限公司),ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無線電廠)。

        1.2 試 藥 木香飲片(陜西興盛德飲片有限公司提供,批號(hào):20141203),去氫木香內(nèi)酯(中國食品藥品檢定院提供,批號(hào):111525-201510),硫酸鈣、十二烷基硫酸鈉(SDS)、PEG4000(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司),微粉硅膠(安徽山河藥用輔料股份有限公司),聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30,上海藍(lán)季科技發(fā)展有限公司),甲醇為色譜純,其他試劑均為分析純。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 木香溶出度及粉體性質(zhì)測定方法 粉體學(xué)性質(zhì)測定:取木香飲片粉碎成細(xì)粉,分別測定粉體流動(dòng)性、潤濕性、吸濕性等制劑學(xué)性質(zhì)。采用固定漏斗法測定粉體休止角,以德國KRUSS接觸角測量儀DSA100測定粉體接觸角(壓片法),測定粉體不同濕度環(huán)境下的吸濕率。色譜條件:色譜柱:Agilent TC-C18(2)(4.6×250mm,5μm);流動(dòng)相:甲醇-水(65∶35);檢測波長:225nm;流速:1.0ml/min;柱溫:25℃。對(duì)照品溶液制備:精密稱取去氫木香內(nèi)酯對(duì)照品6.81mg,置于10ml容量瓶中,加甲醇溶解并定容,取2ml該溶液,加甲醇2ml,混勻,作為對(duì)照品溶液。供試品制備:采用漿法進(jìn)行測定,稱取藥材粉末2.0g,置于溶出杯內(nèi),并加入800ml人工胃液(0.1mol/L HCl),設(shè)置溫度為(37±0.1)℃,轉(zhuǎn)速為100r/min,于2、5、10、20、30、60min時(shí)取樣5ml,同時(shí)補(bǔ)充人工胃液5ml,按上述色譜條件測定溶出液中去氫木香內(nèi)酯的含量,計(jì)算溶出度。標(biāo)準(zhǔn)曲線:取上述對(duì)照品溶液,分別進(jìn)樣2、4、8、16、20μl,測定峰面積。以進(jìn)樣量對(duì)峰面積回歸,標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為y=26.053x-1.3193(r=0.9999),線性范圍為0.681~6.810μg,表明線性關(guān)系良好。專屬性考察:分別將溶出液、對(duì)照品溶液和空白人工胃液按照上述色譜條件測定,結(jié)果表明檢測無干擾。

        精密度試驗(yàn):取上述供試液,按上述色譜條件連續(xù)進(jìn)樣5次,進(jìn)樣量10μl,測定峰面積,計(jì)算去氫木香內(nèi)酯的RSD為0.96%,表明儀器精密度良好。重復(fù)性試驗(yàn):取同一批次木香樣品5份,按溶出度測定方法制備樣品溶液,按上述色譜條件進(jìn)行測定,去氫木香內(nèi)酯的RSD為1.29%,表明方法重復(fù)性良好。穩(wěn)定性試驗(yàn):取同一溶出液,按上述色譜條件分別于0、4、8、12、24h進(jìn)行測定,測得去氫木香內(nèi)酯的RSD為1.30%,表明供試品在24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。回收率試驗(yàn):精密吸取已知去氫木香內(nèi)酯含量的溶出液2.0 ml,置于5ml容量瓶中,共6份,2份1組,各組分別加入0.0544mg/ml的去氫木香內(nèi)酯對(duì)照品溶液1.6 ml、2.0 ml、2.4ml,定容至刻度,并經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾,按上述色譜條件進(jìn)行測定,測得平均加樣回收率為101.65%,RSD為1.25%,方法回收率良好。

        2.2 木香粉體改性研究 對(duì)木香原粉體性質(zhì)研究表明,粉體的潤濕性較差,流動(dòng)性和溶出度也有一定改善的空間,推測可能與木香含有的疏水性成分有一定關(guān)系。本研究采用加輔料研磨方法對(duì)木香粉體進(jìn)行改性,以溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo),篩選改性輔料種類和用量。改性方法及溶出度測定:采用研磨改性法,以PVP-K30、PEG-4000、微粉硅膠、硫酸鈣及十二烷基硫酸鈉為改性劑,按藥:輔20∶1的比例研磨10min,以肉眼觀察粉末顏色均勻一致為度,置干燥器中,密封保存,測定各組溶出度。采用漿法測定木香粉體的溶出度,稱取改性前后木香粉體各2.0g,置于溶出杯內(nèi),加入800ml人工胃液(0.1mol/L HCl),溫度為(37±0.1)℃,轉(zhuǎn)速為100r/min,于2、5、10、20、30、60min時(shí)取樣5ml,同時(shí)補(bǔ)足介質(zhì)5ml,測定溶出液中去氫木香內(nèi)酯的含量,計(jì)算累計(jì)溶出度,結(jié)果見表1。

        表1 改性前后木香溶出度測定結(jié)果(n=3)

        由表1知,SDS和微粉硅膠能明顯增加木香粉體的溶出度,PEG4000改性樣品在30min之后增加了木香溶出度,硫酸鈣對(duì)木香溶出度無明顯影響,PVP-K30反而使木香溶出度降低。按照Weibull方程對(duì)溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合結(jié)果見表2,計(jì)算溶出參數(shù)T50、Td、m,(T50和Td分別為藥物溶出50%和63.2%所需的時(shí)間、m為擬合曲線的形狀參數(shù)),并對(duì)各組粉體的溶出參數(shù)T50和Td做單因素方差分析,比較其差異顯著性,結(jié)果見表3。

        表2 各組粉體溶出度擬合函數(shù)

        表3 各組粉體溶出參數(shù)

        改性劑用量篩選:由改性劑種類篩選結(jié)果知,SDS能明顯增加木香中去氫木香內(nèi)酯的溶出度,分別以藥:輔30∶1、20∶1、10∶1比例進(jìn)行研磨改性,測定改性粉體溶出度,結(jié)果見表4。由表4可知,以T50為評(píng)價(jià)指標(biāo),各組粉體溶出速度為SDS>木香原粉≈微粉硅膠>硫酸鈣≈PEG4000>PVP-K30;以Td為評(píng)價(jià)指標(biāo):SDS>微粉硅膠>PEG4000>木香>硫酸鈣>PVP-K30。T50反映了前半段的溶出特征,說明SDS能顯著增加木香的初始溶出度(P<0.01);Td反映后半段的溶出特征及溶出程度,結(jié)果表明,SDS、微粉硅膠和PEG4000均能增加木香的溶出程度(P<0.01),根據(jù)分析結(jié)果,最終確定以SDS作為改性劑。結(jié)果表明,改性劑劑量越大,溶出度越大,但藥輔比20∶1、10∶1的溶出度無明顯差異,且20min后藥輔比10∶1的溶出度均小于20∶1,可能是因?yàn)镾DS劑量過大時(shí),吸水量增大,黏性增大,導(dǎo)致粉體結(jié)聚成塊,溶出度增加減緩,溶出試驗(yàn)過程中也可清楚看到有少許團(tuán)聚粒子出現(xiàn),最終確定以SDS用量為藥輔比20∶1。

        表4 不同劑量改性粉體溶出度測定結(jié)果

        改性前后粉體學(xué)性質(zhì)測定:按照前法分別測定以SDS改性前后粉體的休止角與接觸角,并對(duì)改性前后粉體在不同相對(duì)濕度條件下的吸濕率進(jìn)行測定,結(jié)果休止角由原來的43.62°降低為40.34°,降低率為7.52%,接觸角由76.31°降低為52.35°,改善率為31.40%,結(jié)果表明,流動(dòng)性和潤濕性明顯改善。在相對(duì)濕度59%、92%條件下,粉體改性前后吸濕率分別由10.4%、18.9%降低為7.46%和12.94%,降低率分別為28.27%和31.53%。結(jié)果表明,改性粉體明顯降低了木香粉體的吸濕性。

        3 討 論

        中藥粉體最常見的制劑學(xué)性質(zhì)缺陷主要包括流動(dòng)性差、潤濕性和溶出度低,通常采用的改善方法有進(jìn)行超微粉碎處理或加入適宜輔料進(jìn)行改性,加輔料改性常用品種包括親水性有機(jī)、無機(jī)輔料或表面活性劑。本研結(jié)果提示,SDS作為表面活性劑能夠有效改善木香粉體的流動(dòng)性、潤濕性和吸濕性。研究中采用的PEG-4000、PVP-K30和硫酸鈣均為經(jīng)典的親水性輔料,但與木香混合研磨后對(duì)木香有效成分的溶出度并無明顯增加,PVP-K30反而使木香溶出度減小,可能由于PVP-K30吸水性強(qiáng),吸水后黏性增加,阻礙了木香粉體的分散,使其溶出度降低。研究中還考察了超微粉碎對(duì)木香的影響,結(jié)果表明,粒度減小,其揮發(fā)性成分損失較大,同時(shí)其流動(dòng)性顯著降低,吸濕性明顯增加,不利于木香的制劑投料,而多數(shù)含木香制劑均是以細(xì)粉投料,故本研究以細(xì)粉作為研究對(duì)象。

        [1] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[M]. 一部.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:62-63.

        [2] 張會(huì)珍.許占民教授應(yīng)用木香的臨床經(jīng)驗(yàn)[J].陜西中醫(yī),2003,24(6):534.

        [3] 張學(xué)明.木香揮發(fā)油的制劑工藝研究[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(16):1423-1424.

        [4] 胡留喜,李青松,秦麗麗.木香順氣丸在中老年患者腹部手術(shù)后的應(yīng)用[J].中國老年保健醫(yī)學(xué),2009,7(5):50.

        [5] 年娟娟,史亞軍,郭東艷,等.粉體改性及粒子重組在中藥制劑中的應(yīng)用研究[J].中國藥房,2014,25(27):2578-2580.

        [6] 劉麗娜.視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病機(jī)制及免疫抑制劑治療效果[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2014,43(12):1600-1602.

        (收稿2016-07-17;修回2016-09-03)

        * 陜西省教育廳科研計(jì)劃項(xiàng)目(12JS038,16JK1217)

        △ 陜西航天醫(yī)院(西安 710025)

        ▲ 通訊作者:陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(咸陽 712000)

        木香 制劑

        R282

        A

        10.3969/j.issn.1000-7369.2016.12.047

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