范少敏 年娟娟 王 媚 郭 琳 史亞軍

陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽 712046)

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·方藥縱橫·

木香粉體改性研究*

范少敏 年娟娟△王 媚 郭 琳▲史亞軍

陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽 712046)

目的：對(duì)木香粉體采用適宜的輔料進(jìn)行改性研究，改善其制劑學(xué)性質(zhì)。方法：采用加輔料研磨法，以溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)硫酸鈣、十二烷基硫酸鈉(SDS)、PEG4000，微粉硅膠、聚乙烯吡咯烷酮等輔料進(jìn)行篩選，測定改性前后粉體學(xué)參數(shù)。結(jié)果：以SDS對(duì)木香粉體改性效果最佳，確定的藥輔比為20∶1，休止角降低7.52%，接觸角降低31.4%，在相對(duì)濕度59%、92%條件下，粉體改性前后吸濕率分別降低28.27%和31.53%。結(jié)果表明，改性粉體的流動(dòng)性、潤濕性和吸濕性明顯改善。結(jié)論：加輔料改性的方法適宜于木香粉體的改性，為木香粉碎入藥奠定了制劑學(xué)基礎(chǔ)。

木香為菊科植物木香Aucklandia lappa Decne.的干燥根，是臨床常用中藥飲片，具有行氣調(diào)中止痛，消食健脾的功效，用于胸脅、脘腹脹痛，瀉痢后重，食積不消，不思飲食等癥狀，木香氣芳香而辛散溫通，并具苦降之性，為臨床理氣之佳品[1-2]。臨床使用的含木香制劑主要?jiǎng)┬桶z囊、丸劑、散劑等，由于其主要含有揮發(fā)油類成分，制劑中多以粉碎直接入藥，其中最主要的劑型是丸劑，常見的品種如固腸止瀉丸、木香順氣丸等[3-4]。制劑粉體學(xué)研究表明，藥物粉體所含有的成分性質(zhì)及表面性質(zhì)影響其藥物成分的溶出與體內(nèi)吸收，進(jìn)而可能對(duì)其生物利用度產(chǎn)生影響[5-6]。木香主要含有揮發(fā)油成分，其中含量最高的是去氫木香內(nèi)酯，本研究通過對(duì)木香粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)研究，采用適宜輔料進(jìn)行改性，對(duì)改性粉體進(jìn)行去氫木香內(nèi)酯溶出度測定和相關(guān)粉體學(xué)評(píng)價(jià)，為木香粉碎入藥奠定制劑學(xué)基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

1.1 儀 器 戴安U3000高效液相色譜儀；賽多利斯BP211D電子天平，QE-300高速萬能粉碎機(jī)(浙江屹立工貿(mào)有限公司)，德國KRUSS接觸角測量儀DSA100(福州欣銳儀器儀表有限公司)，ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無線電廠)。

1.2 試 藥 木香飲片(陜西興盛德飲片有限公司提供，批號(hào)：20141203)，去氫木香內(nèi)酯(中國食品藥品檢定院提供，批號(hào)：111525-201510)，硫酸鈣、十二烷基硫酸鈉(SDS)、PEG4000(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)，微粉硅膠(安徽山河藥用輔料股份有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30，上海藍(lán)季科技發(fā)展有限公司)，甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 木香溶出度及粉體性質(zhì)測定方法 粉體學(xué)性質(zhì)測定：取木香飲片粉碎成細(xì)粉，分別測定粉體流動(dòng)性、潤濕性、吸濕性等制劑學(xué)性質(zhì)。采用固定漏斗法測定粉體休止角，以德國KRUSS接觸角測量儀DSA100測定粉體接觸角(壓片法)，測定粉體不同濕度環(huán)境下的吸濕率。色譜條件：色譜柱：Agilent TC-C18(2)(4.6×250mm，5μm)；流動(dòng)相：甲醇-水(65∶35)；檢測波長：225nm；流速：1.0ml/min；柱溫：25℃。對(duì)照品溶液制備：精密稱取去氫木香內(nèi)酯對(duì)照品6.81mg，置于10ml容量瓶中，加甲醇溶解并定容，取2ml該溶液，加甲醇2ml，混勻，作為對(duì)照品溶液。供試品制備：采用漿法進(jìn)行測定，稱取藥材粉末2.0g，置于溶出杯內(nèi)，并加入800ml人工胃液(0.1mol/L HCl)，設(shè)置溫度為(37±0.1)℃，轉(zhuǎn)速為100r/min,于2、5、10、20、30、60min時(shí)取樣5ml，同時(shí)補(bǔ)充人工胃液5ml，按上述色譜條件測定溶出液中去氫木香內(nèi)酯的含量，計(jì)算溶出度。標(biāo)準(zhǔn)曲線：取上述對(duì)照品溶液，分別進(jìn)樣2、4、8、16、20μl，測定峰面積。以進(jìn)樣量對(duì)峰面積回歸，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為y=26.053x-1.3193(r=0.9999)，線性范圍為0.681～6.810μg，表明線性關(guān)系良好。專屬性考察：分別將溶出液、對(duì)照品溶液和空白人工胃液按照上述色譜條件測定，結(jié)果表明檢測無干擾。

精密度試驗(yàn)：取上述供試液，按上述色譜條件連續(xù)進(jìn)樣5次，進(jìn)樣量10μl，測定峰面積，計(jì)算去氫木香內(nèi)酯的RSD為0.96%，表明儀器精密度良好。重復(fù)性試驗(yàn)：取同一批次木香樣品5份，按溶出度測定方法制備樣品溶液，按上述色譜條件進(jìn)行測定，去氫木香內(nèi)酯的RSD為1.29%，表明方法重復(fù)性良好。穩(wěn)定性試驗(yàn)：取同一溶出液，按上述色譜條件分別于0、4、8、12、24h進(jìn)行測定，測得去氫木香內(nèi)酯的RSD為1.30%，表明供試品在24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。回收率試驗(yàn)：精密吸取已知去氫木香內(nèi)酯含量的溶出液2.0 ml，置于5ml容量瓶中，共6份，2份1組，各組分別加入0.0544mg/ml的去氫木香內(nèi)酯對(duì)照品溶液1.6 ml、2.0 ml、2.4ml，定容至刻度，并經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，按上述色譜條件進(jìn)行測定，測得平均加樣回收率為101.65%，RSD為1.25%，方法回收率良好。

2.2 木香粉體改性研究 對(duì)木香原粉體性質(zhì)研究表明，粉體的潤濕性較差，流動(dòng)性和溶出度也有一定改善的空間，推測可能與木香含有的疏水性成分有一定關(guān)系。本研究采用加輔料研磨方法對(duì)木香粉體進(jìn)行改性，以溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選改性輔料種類和用量。改性方法及溶出度測定:采用研磨改性法，以PVP-K30、PEG-4000、微粉硅膠、硫酸鈣及十二烷基硫酸鈉為改性劑，按藥：輔20∶1的比例研磨10min，以肉眼觀察粉末顏色均勻一致為度，置干燥器中，密封保存，測定各組溶出度。采用漿法測定木香粉體的溶出度，稱取改性前后木香粉體各2.0g，置于溶出杯內(nèi)，加入800ml人工胃液(0.1mol/L HCl)，溫度為(37±0.1)℃，轉(zhuǎn)速為100r/min，于2、5、10、20、30、60min時(shí)取樣5ml，同時(shí)補(bǔ)足介質(zhì)5ml，測定溶出液中去氫木香內(nèi)酯的含量，計(jì)算累計(jì)溶出度，結(jié)果見表1。

表1 改性前后木香溶出度測定結(jié)果(n=3)

由表1知，SDS和微粉硅膠能明顯增加木香粉體的溶出度，PEG4000改性樣品在30min之后增加了木香溶出度，硫酸鈣對(duì)木香溶出度無明顯影響，PVP-K30反而使木香溶出度降低。按照Weibull方程對(duì)溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合結(jié)果見表2，計(jì)算溶出參數(shù)T50、Td、m，(T50和Td分別為藥物溶出50%和63.2%所需的時(shí)間、m為擬合曲線的形狀參數(shù))，并對(duì)各組粉體的溶出參數(shù)T50和Td做單因素方差分析，比較其差異顯著性，結(jié)果見表3。

表2 各組粉體溶出度擬合函數(shù)

表3 各組粉體溶出參數(shù)

改性劑用量篩選：由改性劑種類篩選結(jié)果知，SDS能明顯增加木香中去氫木香內(nèi)酯的溶出度，分別以藥：輔30∶1、20∶1、10∶1比例進(jìn)行研磨改性，測定改性粉體溶出度，結(jié)果見表4。由表4可知，以T50為評(píng)價(jià)指標(biāo)，各組粉體溶出速度為SDS>木香原粉≈微粉硅膠>硫酸鈣≈PEG4000>PVP-K30；以Td為評(píng)價(jià)指標(biāo)：SDS>微粉硅膠>PEG4000>木香>硫酸鈣>PVP-K30。T50反映了前半段的溶出特征，說明SDS能顯著增加木香的初始溶出度(P<0.01)；Td反映后半段的溶出特征及溶出程度，結(jié)果表明，SDS、微粉硅膠和PEG4000均能增加木香的溶出程度(P<0.01)，根據(jù)分析結(jié)果，最終確定以SDS作為改性劑。結(jié)果表明，改性劑劑量越大，溶出度越大，但藥輔比20∶1、10∶1的溶出度無明顯差異，且20min后藥輔比10∶1的溶出度均小于20∶1，可能是因?yàn)镾DS劑量過大時(shí)，吸水量增大，黏性增大，導(dǎo)致粉體結(jié)聚成塊，溶出度增加減緩，溶出試驗(yàn)過程中也可清楚看到有少許團(tuán)聚粒子出現(xiàn)，最終確定以SDS用量為藥輔比20∶1。

表4 不同劑量改性粉體溶出度測定結(jié)果

改性前后粉體學(xué)性質(zhì)測定：按照前法分別測定以SDS改性前后粉體的休止角與接觸角，并對(duì)改性前后粉體在不同相對(duì)濕度條件下的吸濕率進(jìn)行測定，結(jié)果休止角由原來的43.62°降低為40.34°，降低率為7.52%，接觸角由76.31°降低為52.35°，改善率為31.40%，結(jié)果表明，流動(dòng)性和潤濕性明顯改善。在相對(duì)濕度59%、92%條件下，粉體改性前后吸濕率分別由10.4%、18.9%降低為7.46%和12.94%，降低率分別為28.27%和31.53%。結(jié)果表明，改性粉體明顯降低了木香粉體的吸濕性。

3 討 論

中藥粉體最常見的制劑學(xué)性質(zhì)缺陷主要包括流動(dòng)性差、潤濕性和溶出度低，通常采用的改善方法有進(jìn)行超微粉碎處理或加入適宜輔料進(jìn)行改性，加輔料改性常用品種包括親水性有機(jī)、無機(jī)輔料或表面活性劑。本研結(jié)果提示，SDS作為表面活性劑能夠有效改善木香粉體的流動(dòng)性、潤濕性和吸濕性。研究中采用的PEG-4000、PVP-K30和硫酸鈣均為經(jīng)典的親水性輔料，但與木香混合研磨后對(duì)木香有效成分的溶出度并無明顯增加，PVP-K30反而使木香溶出度減小，可能由于PVP-K30吸水性強(qiáng)，吸水后黏性增加，阻礙了木香粉體的分散，使其溶出度降低。研究中還考察了超微粉碎對(duì)木香的影響，結(jié)果表明，粒度減小，其揮發(fā)性成分損失較大，同時(shí)其流動(dòng)性顯著降低，吸濕性明顯增加，不利于木香的制劑投料，而多數(shù)含木香制劑均是以細(xì)粉投料，故本研究以細(xì)粉作為研究對(duì)象。

[1] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[M]. 一部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：62-63.

[2] 張會(huì)珍.許占民教授應(yīng)用木香的臨床經(jīng)驗(yàn)[J].陜西中醫(yī)，2003，24(6)：534.

[3] 張學(xué)明.木香揮發(fā)油的制劑工藝研究[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28(16)：1423-1424.

[4] 胡留喜，李青松，秦麗麗.木香順氣丸在中老年患者腹部手術(shù)后的應(yīng)用[J].中國老年保健醫(yī)學(xué)，2009，7(5)：50.

[5] 年娟娟，史亞軍，郭東艷，等.粉體改性及粒子重組在中藥制劑中的應(yīng)用研究[J].中國藥房，2014，25(27)：2578-2580.

[6] 劉麗娜.視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病機(jī)制及免疫抑制劑治療效果[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2014，43(12)：1600-1602.

(收稿2016-07-17；修回2016-09-03)

* 陜西省教育廳科研計(jì)劃項(xiàng)目(12JS038，16JK1217)

△ 陜西航天醫(yī)院(西安 710025)

▲ 通訊作者：陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(咸陽 712000)

木香 制劑

R282

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2016.12.047