陳丹丹 梁慶升 孫穎 鄒正升

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·綜 述·

原發(fā)性膽汁性膽管炎的預(yù)后評(píng)估

陳丹丹 梁慶升 孫穎 鄒正升

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangititis, PBC，原名原發(fā)性汁性肝硬化)是一種以慢性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎為特征的自身免疫性肝病，主要發(fā)生在中年女性。隨著對(duì)PBC認(rèn)識(shí)的深入，目前發(fā)現(xiàn)該病有逐年增多的趨勢(shì)，很多患者在無癥狀期或在疾病較早階段就被確診，肝硬化只是該病進(jìn)展到晚期的表現(xiàn)。PBC患者的總體生存壽命顯著低于一般人群，但是基于個(gè)體而言，疾病的進(jìn)程和預(yù)后變化甚大[1]。目前熊去氧膽酸(UDCA)是唯一被認(rèn)可的治療PBC的藥物，而肝移植仍然是終末期PBC患者唯一有效的治療手段[2]。準(zhǔn)確地評(píng)估PBC患者的預(yù)后對(duì)于臨床病情的判斷及治療方案的確定至關(guān)重要。本文為闡明PBC患者的預(yù)后影響因素及介紹常用的評(píng)估PBC預(yù)后的模型進(jìn)行如下綜述。

一、決定PBC預(yù)后的因素

正確評(píng)估PBC患者的預(yù)后對(duì)于臨床治療至關(guān)重要。目前認(rèn)為影響疾病進(jìn)展的因素主要包括：男性，青年時(shí)被確診為PBC，組織學(xué)存在肝硬化，隨著肝纖維化進(jìn)展而迅速出現(xiàn)的膽管缺失，高膽紅素血癥，血清白蛋白降低，堿性磷酸酶升高，食管靜脈曲張，肝細(xì)胞癌，對(duì)熊去氧膽酸(UDCA)生化學(xué)應(yīng)答欠佳。確診PBC時(shí)患者具有的癥狀對(duì)于疾病預(yù)后的影響意義尚不明確，但給予熊去氧膽酸治療及肝移植手術(shù)可顯著改善PBC患者的預(yù)后。

表1 與PBC預(yù)后不良的相關(guān)因素

二、組織學(xué)相關(guān)的預(yù)后因素

組織學(xué)評(píng)價(jià)PBC的疾病嚴(yán)重程度基于Scheuer和Ludwig評(píng)分系統(tǒng)，兩種評(píng)分系統(tǒng)均將PBC分為四期。最初發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分期與PBC預(yù)后具有相關(guān)性的是一項(xiàng)有關(guān)青霉胺的臨床試驗(yàn)[3]。由于青霉胺并不能延緩PBC患者的組織學(xué)進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)，青霉胺治療三年后，大約80%的患者在組織學(xué)分期上出現(xiàn)了至少一期的進(jìn)展，31%的I期PBC患者在4年內(nèi)進(jìn)展至肝硬化期。但在 UDCA治療 PBC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)UDCA治療的I期PBC患者在隨訪5年時(shí)僅有4% 發(fā)生肝硬化[4]。 研究發(fā)現(xiàn)組織學(xué)處于早期的PBC患者預(yù)后較好， 一旦發(fā)展至肝硬化期，則發(fā)生失代償及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[2]， UDCA治療能延緩PBC患者的組織學(xué)進(jìn)展[4]。但對(duì)于PBC的特殊類型，PBC變異的患者，其在無肝硬化階段即出現(xiàn)膽管消失，這類患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的膽管炎、進(jìn)行性黃疸、高膽固醇血癥，病情進(jìn)展迅速，可能需要在發(fā)生肝硬化之前進(jìn)行肝移植[5]。

除組織學(xué)分期，還有一些組織學(xué)特征，如存在小葉中央?yún)^(qū)及匯管區(qū)膽汁淤積[6]，匯管區(qū)細(xì)胞碎屑樣壞死[4]，界面炎以及膽管消失[7]等均與 PBC預(yù)后不良密切相關(guān)。

三、治療療效相關(guān)預(yù)后因素

PBC治療方案的選擇是有限的。UDCA是目前唯一被隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)安全有效的藥物，對(duì)于UDCA治療無應(yīng)答而病情進(jìn)展的患者，肝移植能顯著提高生存率， 是目前唯一治療終末期PBC患者有效的方法[8]。一項(xiàng)來自安慰劑對(duì)照、雙盲研究的數(shù)據(jù)分析顯示，PBC患者經(jīng)UDCA治療4年，可顯著改善其生存率[9]， 接受UDCA治療的早期PBC患者，其生存率與正常人群相當(dāng)，但進(jìn)展期患者，相比同年齡同性別的正常健康對(duì)照人群，其生存率是降低的。PBC患者的肝纖維化不能逆轉(zhuǎn)，但經(jīng)過UDCA治療可延緩患者的組織學(xué)進(jìn)展[10]。一項(xiàng)Meta分析顯示，在安慰劑對(duì)照、長期隨訪(超過2年)或大樣本量(病例數(shù)超過100例)的研究中，使用UDCA治療的PBC患者不僅血清生化指標(biāo)得到了改善，而且降低了肝移植手術(shù)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此可以認(rèn)為未經(jīng)UDCA治療以及進(jìn)展期才接受UDCA治療的PBC患者預(yù)后較差。

四、性別及確診PBC的年齡

性別和年齡在決定PBC預(yù)后方面亦具有重要意義，英國的一項(xiàng)具有里程碑意義的研究發(fā)現(xiàn)[12]，在2 353例PBC患者的隊(duì)列研究中，男性出現(xiàn)UDCA生化應(yīng)答的較少，其預(yù)后相對(duì)較差。而PBC的確診 年齡與UDCA發(fā)生生化應(yīng)答的幾率呈負(fù)相關(guān)，這一結(jié)論證實(shí)了性別與確診年齡在預(yù)測(cè)PBC進(jìn)展中的重要性。

五、確診時(shí)患者的癥狀

大多研究以為，無癥狀的PBC患者與有癥狀者相比，前者的組織學(xué)通常處于早期，而其生化指標(biāo)通常較好，膽紅素水平較低、血清蛋白水平較高。隨著時(shí)間的推移，大部分無癥狀患者會(huì)逐漸出現(xiàn)臨床癥狀[13-17]。 95%左右的無癥狀患者在20年后均會(huì)發(fā)展為有癥狀患者[18]。無癥狀患者一旦出現(xiàn)癥狀，其生存率便與初始有癥狀的患者相當(dāng)[15, 19]。

六、血清學(xué)相關(guān)預(yù)后因素

抗線粒體抗體(AMA)對(duì)于診斷PBC具有高度特異性，超過95%的PBC患者AMA陽性，對(duì)于AMA陽性，但肝臟生化學(xué)指標(biāo)正常和無癥狀的人群，隨著時(shí)間的推移可能會(huì)逐漸發(fā)展為PBC。通常研究認(rèn)為AMA與PBC的預(yù)后無顯著相關(guān)性[20]，但Klein等[21]的研究發(fā)現(xiàn)， AMA亞型可能與PBC的預(yù)后具有相關(guān)性，單純AMA-M9陽性及AMA-M2陽性，或AMA-M2伴有AMA-M9陽性的患者預(yù)后較好，但AMA-M2陽性的患者如伴有AMA-M4,AMA-M8陽性，則預(yù)后較差。 對(duì)于AMA及其亞型與PBC預(yù)后的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步研究 。

抗核抗體(ANA)可出現(xiàn)在50%左右的PBC患者的血清中。針對(duì)核點(diǎn)型靶抗原蛋白(Sp100)和抗核孔復(fù)合體(Gp210)的抗核抗體對(duì)于PBC患者具有高度的特異性，尤其在AMA陰性的患者中更具有診斷價(jià)值[22]。而Gp210抗體陽性的患者可能更容易出現(xiàn)疾病活動(dòng)和肝衰竭[23]，是疾病預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。

七、生化學(xué)相關(guān)預(yù)后因素

PBC診斷的重要生化學(xué)指標(biāo)是血清堿性磷酸酶(ALP)水平升高，可伴或不伴有谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)的升高，當(dāng)僅有 ALP和γ-GT升高時(shí)提示PBC處于膽汁淤積的早期，而當(dāng)總膽紅素升高時(shí)，則預(yù)示疾病處于進(jìn)展期[24]。血清膽紅素水平是一項(xiàng)重要的PBC預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，大多數(shù)PBC評(píng)分和預(yù)測(cè)模型都包含了此項(xiàng)指標(biāo)。Shapiro等[25]提出了膽紅素在PBC進(jìn)展中的兩階段模式，在第一階段血清膽紅素呈持續(xù)穩(wěn)定狀態(tài)，這一階段可維持多年，第二階段膽紅素呈急劇上升，被稱為“加速期”，當(dāng)多次檢測(cè)血清膽紅素大于2 mg/mL時(shí)，則預(yù)示著PBC進(jìn)入晚期階段，數(shù)年后將會(huì)死亡。在接受UDCA治療及安慰劑治療的血清膽紅素正常的PBC患者，兩組PBC患者的非移植生存率是無顯著性差異的[26]；而膽紅素異常的PBC患者，UDCA治療組與安慰劑治療組，二者生存狀況也是無顯著性差異的。也就是說，不論治療與否，血清膽紅素水平都是一個(gè)強(qiáng)有力的臨床終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)于評(píng)估PBC的預(yù)后具有重要價(jià)值。血清ALP水平對(duì)于非肝移植PBC患者的生存預(yù)測(cè)具有獨(dú)立以及補(bǔ)充的的預(yù)測(cè)價(jià)值。白蛋白也是一個(gè)重要的預(yù)測(cè)PBC失代償?shù)纳蜃?。血清白蛋白降低被認(rèn)為是發(fā)展為肝硬化和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

研究UDCA治療不同時(shí)間點(diǎn)，血清膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和(或)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平的下降值，可能對(duì)于預(yù)測(cè)非肝移植PBC患者的 生存情況具有重要的意義。 目前有多個(gè)評(píng)價(jià)PBC治療生化應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)(見表2)，這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于評(píng)估PBC預(yù)后具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，已被廣泛接受。

表2 常用UDCA治療生化學(xué)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)

注：*僅適用于早期PBC患者，**日本人群

八、非肝移植生存的預(yù)后模型

建立PBC預(yù)后模型、準(zhǔn)確估計(jì)PBC患者的生存情況，對(duì)于指導(dǎo)臨床策略的制訂及篩選肝移植手術(shù)等待患者具有重要的意義。目前使用生化學(xué)指標(biāo)、臨床特征和(或)組織學(xué)特征建立的數(shù)字預(yù)測(cè)模型均能較好的預(yù)測(cè)PBC的生存率，而在這些模型中，血清膽紅素和年齡均為模型的重要組成部分。Roll等[27]研究表明，確診PBC時(shí)的年齡、肝腫大的水平、血清膽紅素水平升高都是與生存相關(guān)的獨(dú)立因素，也有研究顯示[28]，膽紅素的log值、曲張靜脈破裂出血、白蛋白、年齡和腹水是預(yù)測(cè)PBC預(yù)后的獨(dú)立因素。

歐洲模型和梅奧風(fēng)險(xiǎn)素評(píng)分是目前兩個(gè)重要的PBC預(yù)測(cè)模型(表3)。歐洲模型是Christensen等[29]在1985年發(fā)表的文章中提出的。這個(gè)模型包含了確診時(shí)的年齡、膽紅素水平、白蛋白水平、肝硬化、小葉中央膽汁淤積和基線的硫唑嘌呤的使用情況。1993年這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)又提出了時(shí)間依賴的模型，模型認(rèn)為高膽紅素血癥，低蛋白血癥，腹水，消化道出血，高齡這些時(shí)間依賴性的變量均是獨(dú)立預(yù)測(cè)PBC預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子，而肝硬化，小葉中央?yún)^(qū)膽汁淤積組織學(xué)特征以及免疫球蛋白IgM低水平可能也是PBC預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。

梅奧模型是另一個(gè)常用的預(yù)測(cè)PBC患者生存可能性的評(píng)分模型。該模型最初是1989年提出的[30]，該模型包含臨床和生化變量，如患者年齡、血清膽紅素水平、白蛋白水平、凝血酶原時(shí)間、水腫的嚴(yán)重程度。該模型最大的優(yōu)點(diǎn)是變量中不包含肝臟組織學(xué)特征，但缺點(diǎn)是該模型變量是基于基線特征，而非時(shí)間依賴性，使得其對(duì)預(yù)測(cè)生存的價(jià)值下降。1994年提出了改良的梅奧模型，可以對(duì)PBC疾病進(jìn)程的任意階段進(jìn)行生存預(yù)測(cè)，該模型使用最近一次隨訪時(shí)的預(yù)測(cè)變量，使得其預(yù)測(cè)短期生存率較原始的梅奧模型更為有效，對(duì)于預(yù)測(cè)短期生存率具有較大的優(yōu)勢(shì)，提高了預(yù)測(cè)PBC患者2年內(nèi)存活率的精確度。

表3 PBC重要的預(yù)后模型

2000年又提出了梅奧PBC自然史模型[31]，該模型適用用于PBC肝移植的篩選。該模型的評(píng)分與 Child-Turcotte-Pugh 評(píng)分相似，包含5個(gè)變量：年齡(<38歲, 0 分，38～62歲1 分， ≥63 歲，2 分)，總膽紅素(<1 mg/dL, 0 分；1～1.7 mg/dL，1分； 1.7～-6.4 mg/dL，2分； >6.4 mg/dL，3分)，評(píng)分超過6分，凝血酶原時(shí)間(正常為1分，延長為2分)，水腫(無水腫為0分，有水腫為1分) 。當(dāng)該評(píng)分達(dá)到6分時(shí)，Kaplan-Meier生存評(píng)估提示90.6%的PBC患者僅能存活1年，因此該模型適用于肝移植等待人群的篩選。

除上述模型以外，一些肝臟預(yù)測(cè)評(píng)分如終末期肝臟疾病模型(MELD)評(píng)分、Child-Pugh 評(píng)分、白蛋白/膽紅素評(píng)分(AlbI)評(píng)分也可用于PBC患者的預(yù)后評(píng)估。

九、門脈高壓(Portal hypertension)和食管靜脈曲張(Esophageal varices)的預(yù)測(cè)

與其他原因所致肝硬化不同，PBC患者在疾病的早期可能即出現(xiàn)門脈高壓的表現(xiàn)，不論有無肝硬化失代償，均可出現(xiàn)食管靜脈曲張[32]。出現(xiàn)食管靜脈曲張的PBC患者預(yù)后較差，有食管靜脈曲張的 PBC患者其5年生存率顯著低于和無食管靜脈曲張的患者(分別為63%和91%)[32]。存在食管靜脈曲張的PBC患者預(yù)后差，可能與這部分患者更易出現(xiàn)曲張靜脈破裂出血而增加死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。因此，及時(shí)診斷和預(yù)防性治療食管靜脈曲張對(duì)于改善PBC患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。

發(fā)生食管靜脈曲張的患者，93%梅奧風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥4.0[33]，而梅奧風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥4.5同時(shí)血小板<140×109/L是發(fā)生食管靜脈曲張的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。2009年美國肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)PBC指南推薦對(duì)血小板<140×109/L，梅奧風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分>4.1分的PBC患者需密切監(jiān)測(cè)有無食管靜脈的曲張[2]。

最近，有人提出PBC的Newcastle靜脈曲張?jiān)u分用來預(yù)測(cè)食管靜脈曲張[32]，這一評(píng)分認(rèn)為低蛋白血癥、血小板減少、ALP水平異常、脾腫大都是靜脈曲張進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

十、肝細(xì)胞癌(HCC)的預(yù)測(cè)

一項(xiàng)新近的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示，PBC患者與一般人群相比，發(fā)生HCC的 相對(duì)危險(xiǎn)度為18.8(95%可信區(qū)間為10.81～26.79)，HCC是PBC患者最常見的腫瘤[35]。發(fā)生肝細(xì)胞癌的PBC患者預(yù)后是極差的。

疾病早期階段的患者發(fā)生HCC的相對(duì)少見[36]，PBC進(jìn)展期患者更易發(fā)生HCC[37]。Jones等[38]對(duì)667例早期(I期或II期)和晚期(III期和IV期)患者進(jìn)行隨訪，兩組患者隨訪時(shí)間相仿。該研究的16例發(fā)生HCC的PBC病例均發(fā)生在疾病的進(jìn)展期(III期和IV期，而在疾病早期患者中無一例發(fā)生HCC。然而，日本的一項(xiàng)新的對(duì)178名HCC患者的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在PBC的4個(gè)組織學(xué)分期中均可發(fā)生HCC[39]，特別是在男性患者。女性患者一旦發(fā)生肝硬化，其發(fā)生HCC的危險(xiǎn)則顯著增加， 男性、女性PBC患者的10年HCC發(fā)生率分別為6.5%和2.0%(P<0.0001)。

肝癌相關(guān)危險(xiǎn)因素中男性及PBC進(jìn)展期是最多被報(bào)道的危險(xiǎn)因素。通常認(rèn)為高齡、男性、輸血史、具有門脈高壓表現(xiàn)、肝硬化患者更易發(fā)生HCC[36]，而UDCA治療無生化應(yīng)答的患者可能是HCC的另一重要危險(xiǎn)因素[40]。UDCA治療生化學(xué)無應(yīng)答是HCC發(fā)生的最強(qiáng)的預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因子。建立PBC患者的監(jiān)控策略，特別是對(duì)于老年男性PBC患者的密切監(jiān)測(cè)隨訪，有助于早期發(fā)現(xiàn)HCC，從而改善其預(yù)后[2]。

綜上所述，與PBC疾病進(jìn)展及預(yù)后不良相關(guān)的因素主要包括： 確診PBC時(shí)的年齡較小，男性，組織學(xué)上存在肝硬化，肝纖維化程度相關(guān)的顯著膽管發(fā)育不良，高膽紅素血癥，血清白蛋白降低，堿性磷酸酶升高，存在食管靜脈曲張，肝細(xì)胞癌，以及對(duì)熊去氧膽酸(UDCA)生化學(xué)應(yīng)答欠佳。確診PBC時(shí)患者具有的癥狀對(duì)于預(yù)后的意義尚不明確。男性、肝硬化、特別是對(duì)熊去氧膽酸無應(yīng)答是進(jìn)展為肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素。熊去氧膽酸治療及肝移植手術(shù)可顯著改善PBC患者的預(yù)后。

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(本文編輯：張苗)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81641065)

434000 湖北 荊州市第二人民醫(yī)院肝病二科(陳丹丹)；解放軍第三〇二醫(yī)院非感染性肝病診療與研究中心(梁慶升，孫穎，鄒正升)

孫穎，Email：sunying302@yahoo.com；鄒正升，Email：zszou302@163.com

2016-08-18)

共同第一作者：梁慶升