趙永軍何玉秀

1河北師范大學(xué)人體運動生物信息省級重點實驗室（河北石家莊050024）2呂梁學(xué)院體育系（山西 呂梁 033001）

自噬介導(dǎo)運動改善肥胖癥脂肪組織炎癥狀態(tài)研究進展

趙永軍1，2何玉秀1

1河北師范大學(xué)人體運動生物信息省級重點實驗室（河北石家莊050024）2呂梁學(xué)院體育系（山西 呂梁 033001）

肥胖已成為21世紀影響全球人類健康的主要危險因素，而其本質(zhì)之一即為脂肪組織發(fā)生的慢性炎癥狀態(tài)，繼而釋放大量炎癥介質(zhì)入血引起肥胖相關(guān)代謝疾病的發(fā)生。運動與能量限制等手段可有效控制肥胖，且近年來關(guān)于運動減肥機制的分子生物學(xué)證據(jù)不斷涌現(xiàn)。自噬過程作為細胞內(nèi)保守的亞細胞事件，其在運動改善肥胖癥脂肪組織炎癥狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。本文對國內(nèi)外關(guān)于肥胖過程中脂肪細胞自噬的變化及運動對肥胖癥脂肪細胞自噬影響的研究加以綜述，并且聚焦于自噬介導(dǎo)運動調(diào)控肥胖癥脂肪組織炎癥狀態(tài)的變化，為運動減肥的分子機制提供理論依據(jù)。

自噬；運動；肥胖；脂肪組織；炎癥狀態(tài)

肥胖已成為21世紀影響全球人類健康的主要危險因素。據(jù)WHO[1]最新統(tǒng)計，2014年全球超重成人數(shù)量達19億之多，占成人總數(shù)的39%（男性38%，女性40%），且其中有6億是肥胖癥患者，占成人總數(shù)的13%（男性11%，女性15%）。肥胖是在遺傳環(huán)境下機體脂肪組織脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂的結(jié)果，脂肪組織作為機體脂質(zhì)存儲的場所，與骨骼肌等器官相同，都是機體能量代謝的核心。機體能量代謝的正平衡使脂肪組織過度積累，造成其功能和分布異常，進而引起諸多肥胖相關(guān)代謝疾病[2]，如心血管疾病、糖尿病、脂肪肝和血脂異常等。

運動與攝食限制等手段可有效控制肥胖。近年來關(guān)于減肥機制的分子生物學(xué)證據(jù)不斷涌現(xiàn)。Singh等[3]在《Nature》刊文首次報道自噬（Autophagy）在肝細胞內(nèi)具有降解脂質(zhì)的作用，并命名為“Macrolipophagy”，這里將其譯為巨噬脂或簡稱噬脂作用，但國內(nèi)也有學(xué)者稱其為“脂肪耗失”[4]。自此自噬介導(dǎo)脂質(zhì)代謝成為肥胖機制研究的新熱點，特別是自噬介導(dǎo)的運動改善骨骼肌、肝臟脂代謝的研究層出不窮，但通過梳理文獻可以發(fā)現(xiàn)，在運動對肥胖癥的自噬研究中，絕大部分都將骨骼肌、肝臟作為靶器官或靶組織，而關(guān)于脂質(zhì)存儲器官及能量代謝核心的脂肪組織的自噬變化研究卻相對較少。因此，本文對國內(nèi)外肥胖過程中脂肪細胞自噬的變化及運動對肥胖癥脂肪細胞自噬影響的研究加以綜述，并且聚焦于自噬介導(dǎo)運動調(diào)控肥胖脂肪組織炎癥狀態(tài)的變化，為運動減肥的分子機制提供理論依據(jù)。

1 保守的亞細胞事件——自噬

1963年比利時細胞學(xué)和生物化學(xué)家de Duve在巴黎溶酶體國際研討會上首次提出Autophagy（自噬）概念，多年來研究發(fā)現(xiàn)，自噬是進化過程中高度保守的細胞更新機制，其主要生理功能是靶向轉(zhuǎn)運長壽蛋白質(zhì)和功能障礙細胞器至溶酶體進而降解[5]，以實現(xiàn)氨基酸和單糖的再循環(huán)，為營養(yǎng)缺乏時細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和生存提供保障，并在細胞的分化和維持能量平衡中起重要作用。

自噬過程中，因靶向底物向溶酶體轉(zhuǎn)運的方式不同而將其分為三種作用方式：①巨自噬（Macroautophagy）：作為自噬的主要途徑，其特征是在自噬過程中形成具有雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡即自噬體，通過自噬體包裹底物轉(zhuǎn)運至溶酶體并與之融合進而降解底物[6]。②分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone -mediated autophagy，CMA）：該機制是降解含有識別序列KFERQ特殊蛋白的降解途徑，此識別序列可被熱應(yīng)激同源蛋白70（heat shock cognate 70，HSC70）分子伴侶特異性識別，HSC70將被識別后的蛋白質(zhì)通過溶酶體受體蛋白轉(zhuǎn)運至溶酶體內(nèi)降解[7]。③微自噬（Microautophagy）：該途徑是溶酶體膜將其附近的待降解底物通過內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)運至溶酶體腔內(nèi)并將其降解的過程[8]。目前大部分研究都集中關(guān)注于巨自噬的分子調(diào)控機制及與相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)，因此我們通常所說的自噬泛指巨自噬，本文所涉自噬亦均指巨自噬。近年來隨著對自噬研究的深入，傳統(tǒng)認識中自

噬僅通過“批量降解”胞質(zhì)非特異性底物的觀點逐漸受到挑戰(zhàn)，越來越多的證據(jù)表明在新陳代謝及代謝相關(guān)疾病中存在選擇性自噬，即自噬在降解底物時，對底物蛋白的選擇具有專一性。目前已見文獻報道的選擇性自噬包括線粒體自噬、核糖體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬等[9]，隨著研究的進一步深入，更多的選擇性自噬類型有待發(fā)現(xiàn)。

目前，關(guān)于自噬的作用過程相對清晰，如圖1所示，該過程是從酵母到哺乳動物細胞中高度保守、特化且有序的復(fù)雜調(diào)控體系。2003年統(tǒng)一命名的自噬相關(guān)基因（autophagy related genes，Atgs）為揭示自噬分子機制奠定了基礎(chǔ)，正是通過自噬相關(guān)基因的協(xié)調(diào)配合控制了自噬的啟動、成核、延伸、融合和降解[10-12]。自噬激活的關(guān)鍵分子是兩個蛋白質(zhì)復(fù)合體（ULK1-Atg13-FIP200-Atg101蛋白復(fù)合體和VPS34-Beclin1蛋白復(fù)合體）和兩個泛素樣結(jié)合系統(tǒng)（Atg12-Atg5泛素樣結(jié)合系統(tǒng)和LC3-PE泛素樣結(jié)合系統(tǒng)）。因此，自噬過程是在多種蛋白復(fù)雜而有序的精細調(diào)控下完成的，各階段核心蛋白在自噬發(fā)生進程中發(fā)揮調(diào)控及限速作用。

圖1 自噬作用及調(diào)控過程（根據(jù)文獻[6]和[13]略作修改）

眾所周知，自噬可被多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)，這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路大部分最終匯集于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），從而調(diào)節(jié)自噬活性，如Insulin-PI3K-PKB-mTOR調(diào)節(jié)通路[10]、AMPK（AMP activated protein kinase）信號調(diào)控通路[14，15]、ERK（extracellular regulated protein）信號通路[16]，同時細胞也存在其他自噬調(diào)節(jié)機制，如Beclin1-Bcl-2復(fù)合體調(diào)控途徑[17]。最近大量研究顯示許多代謝調(diào)節(jié)因子參與自噬的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，包括叉頭轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box，F(xiàn)oxO）、過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARα）、轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）和法尼酯衍生物X受體（farnesoid X

receptor，F(xiàn)XR）。其中，在禁食和應(yīng)激條件下，PPARα、CREB和TFEB正性調(diào)控自噬基因，而FXR作為一種核受體，在營養(yǎng)充足條件能被激活，進而抑制自噬基因表達[18-21]，但自噬的轉(zhuǎn)錄調(diào)控在很多器官中還不是很明確，大量其他轉(zhuǎn)錄因子和輔助因子還有待進一步發(fā)現(xiàn)。

2 肥胖狀態(tài)下脂肪細胞自噬的變化

自噬過程存在于酵母及哺乳動物細胞，脂肪細胞作為肥胖癥變化最顯著的結(jié)構(gòu)之一，其胞內(nèi)自噬事件在肥胖發(fā)生過程中必然產(chǎn)生改變，但梳理文獻發(fā)現(xiàn)，近年來關(guān)于肥胖癥脂肪細胞自噬活性變化的研究結(jié)果并不一致。日本學(xué)者Yoshizaki等[22]通過對GFP-LC3轉(zhuǎn)基因小鼠進行16周正常膳食（13.5%）和高脂膳食（60% fat）干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，正常膳食組附睪脂肪組織GFP-LC3信號以散點形式分布，而高脂膳食小鼠沒有檢測到GFP-LC3信號，提示肥胖癥脂肪細胞自噬水平降低。隨后為增強自噬信號，給小鼠注射氯喹抑制溶酶體活性發(fā)現(xiàn)，正常膳食小鼠脂肪細胞GFP-LC3散點增多，相反，高脂飲食組小鼠GFP-LC3信號僅在胞質(zhì)中零星四散存在，進一步證實高脂飲食后附睪脂肪細胞自噬活性得到抑制，但自噬抑制的分子機制尚不清楚。同時體外經(jīng)21天培養(yǎng)的肥大3T3-L1脂肪細胞自噬標志物LC3、Atg5、Beclin1和LAMP1/2 mRNA相對表達量均顯著降低。因此，無論在體還是離體實驗結(jié)果均表明肥胖狀態(tài)下脂肪細胞自噬活性下降。究其原因可能是自噬作為胞內(nèi)能源物質(zhì)循環(huán)利用的代謝機制，在營養(yǎng)物質(zhì)本身就很豐富的脂肪細胞內(nèi)，不需要自噬途徑提供養(yǎng)料，故而中斷自噬。另一方面，脂肪細胞成熟過程中，自噬對于線粒體降解是必不可少的[23]，不排除脂肪細胞成熟分化過程中自噬存在活躍期。因此，近年來也有文獻報道肥胖狀態(tài)下脂肪細胞自噬活性顯著升高，且自噬活性標志蛋白含量與內(nèi)臟脂肪分布、脂肪細胞體積及肥胖程度顯著相關(guān)[24]。人體實驗顯示，BMI為32 kg/ m2的成年肥胖者皮下白色脂肪細胞自噬標志蛋白LC3Ⅱ水平較BMI為22 kg/m2的健康成人顯著升高，且脂肪細胞中LC3Ⅱ表達水平與BMI指數(shù)呈正相關(guān)；同時，研究發(fā)現(xiàn)肥胖者（BMI＞30 kg/m2）內(nèi)臟脂肪中LC3Ⅱ、ATG5、p62等自噬相關(guān)標志蛋白表達均高于皮下脂肪細胞[25]，提示肥胖背景下脂肪細胞不但處于自噬激活狀態(tài)，而且自噬的激活還存在脂肪庫差異性。最新一項研究得到相似的結(jié)果，Kosacka等[26]通過免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)肥胖和T2D患者皮下和內(nèi)臟脂肪庫自噬標志物LC3熒光密度升高，而在健康者皮下和內(nèi)臟脂肪中未檢測到LC3信號。同時，與瘦體重個體相比，肥胖和T2D患者皮下脂肪細胞Atg5/12復(fù)合體表達升高2倍，而在內(nèi)臟脂肪細胞中T2D患者Atg5/12復(fù)合體蛋白表達升高10倍，肥胖患者Atg5/12復(fù)合體蛋白表達升高4倍，提示無論肥胖還是合并糖尿病，患者脂肪細胞自噬都會升高，且內(nèi)臟脂肪自噬升高幅度顯然大于皮下脂肪細胞。上述兩項研究提示內(nèi)臟脂肪自噬升高可能會造成更為嚴重的脂質(zhì)積累，自噬相關(guān)基因mRNA的表達也檢測到相似的結(jié)果[26]。另一方面，肥胖造成的皮下脂肪細胞自噬活性升高可在減重后恢復(fù)至正常水平[27]。因此，肥胖患者皮下和內(nèi)臟脂肪自噬通量顯著增加[26，28，29]可能正是肥胖發(fā)生的原因之一，而阻斷肥胖患者脂肪細胞自噬可能是減體重的潛在機制。同時大量在體和離體動物實驗也證實肥胖狀態(tài)下脂肪細胞自噬活性增強。與瘦體重小鼠相比，高脂誘導(dǎo)肥胖小鼠自噬標志物顯著增加，能量限制后瘦體重小鼠脂肪細胞自噬增加而肥胖小鼠脂肪細胞自噬活性降低，恢復(fù)至自由飲食后瘦體重小鼠自噬活性快速回落，而肥胖小鼠自噬活性重新升高[27]。為進一步觀察自噬在肥胖中的作用，Singh等[30]通過基因敲除構(gòu)建了脂肪組織特異性Atg7F/F-aP2-Cre動物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，在正常膳食和高脂膳食條件下，Atg7敲除小鼠體重分別下降27%和37～45%，更為突出的是該動物模型附睪周圍白色脂肪組織明顯減少，相反，棕色脂肪組織質(zhì)量有一定提升，提示自噬阻斷可抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖發(fā)生，特別是可以減少內(nèi)臟脂肪量，抵抗肥胖相關(guān)代謝疾病。同時，該模式動物高脂飲食后經(jīng)核磁共振檢測體成分發(fā)現(xiàn)，脂肪組織含量較對照組減少60%，這也說明自噬缺失造成體重下降的主要原因是脂肪組織下降，而非骨骼肌質(zhì)量下降。另外，瘦素缺乏的db/db小鼠[29]及WOKW大鼠[31]內(nèi)臟脂肪細胞自噬上調(diào)，內(nèi)臟脂肪Atg5、LC3Ⅰ和LC3Ⅱ基因的表達占主導(dǎo)地位及以LC3Ⅱ蛋白表達升高為特征的自噬通量顯著升高，進一步證實自噬通過活性上調(diào)參與調(diào)節(jié)肥胖的發(fā)生發(fā)展。

因此，肥胖的發(fā)生與脂肪細胞自噬活性變化密切相關(guān)，而相關(guān)矛盾結(jié)果的產(chǎn)生可能由以下幾個原因造成：①研究客體不同。上述研究中雖然都關(guān)注于脂肪組織或脂肪細胞，但其來源卻各不相同，這可能是造成研究結(jié)果不一的主要原因；②肥胖標準不同。肥胖程度與自噬活性改變有一定關(guān)系，不同的肥胖判斷標準可能造成脂肪細胞自噬活性不同的變化。③合并疾病的影響。上述研究中無論是轉(zhuǎn)基因動物或基因敲除動物模型都合并其他相關(guān)代謝疾病，這也可能是造成研究結(jié)果不同的原因之一。即使相關(guān)研究結(jié)果存在矛盾，但從目前研究的主流結(jié)果來看，更認可肥胖癥脂肪細胞自噬活性更有可能得到增強這一觀點。而其潛在機制則為肥胖過程中脂肪細胞合成代謝旺盛，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為胞內(nèi)合成代謝的核心，在代謝過程中出現(xiàn)大量應(yīng)激反應(yīng)，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER Stress），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致使胞內(nèi)出現(xiàn)

大量錯誤折疊蛋白質(zhì)及部分受損的細胞器，進而誘導(dǎo)自噬活性增強，從而代償性清除胞內(nèi)代謝廢物。

3 運動對脂肪細胞自噬的影響

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Beth Levine教授曾說“運動對健康有益，這一觀點毋庸置疑，但直到發(fā)現(xiàn)運動可以調(diào)節(jié)自噬時，我才真正開始運動”[32]。足見自噬途徑在機體調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用及其介導(dǎo)運動改善機體健康狀況的重要性。

如前文所述，自噬在肥胖癥脂肪細胞中活性增強，同時研究發(fā)現(xiàn)小鼠脂肪特異性ATG7缺失造成脂肪細胞自噬抑制，可導(dǎo)致小鼠偏瘦表型出現(xiàn)，這由白色脂肪組織質(zhì)量銳減、脂肪細胞體積下降、胰島素敏感性增強和瘦素水平下降造成。自噬缺失造成脂肪組織發(fā)生的系列變化提示其可能參與減肥過程中脂肪組織質(zhì)量減少及代謝重塑，這給我們提供了重要啟示，即運動在不改變脂肪細胞基因表型的前提下，同樣可以安全有效地達到抗脂減肥的效果。而該過程中會不會有細胞自噬途徑的參與呢？關(guān)于該問題近年來卻鮮有文獻報道。Rocha等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，9周高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖SD大鼠附睪脂肪墊脂肪細胞自噬標志物LC3Ⅱ和Beclin1顯著增加，這與前文所述肥胖狀態(tài)下脂肪細胞自噬變化基本一致，而8周耐力運動干預(yù)后不但可以顯著降低肥胖大鼠體重、內(nèi)臟脂肪系數(shù)及附睪脂肪墊重量，同時與肥胖安靜組大鼠相比，運動組附睪脂肪細胞自噬蛋白標志物LC3Ⅱ和Beclin1蛋白水平顯著下降，提示長期耐力訓(xùn)練能降低肥胖大鼠的脂肪細胞自噬活性，并且這可能也是長期耐力運動減肥的機制之一。上述推斷表明運動后脂肪細胞自噬活性可能會下降，而其作用的可能信號機制是：運動后內(nèi)臟脂肪中BCL-XL表達上調(diào)，而作為Bcl-2家族成員的BCL-XL可直接抑制自噬活性[34]。鑒于此，我們推測運動訓(xùn)練可抑制肥胖狀態(tài)下脂肪細胞自噬活性。值得注意的是，Tanaka等[35]報道，與安靜組相比，9周跑臺訓(xùn)練可使內(nèi)臟脂肪組織LC3Ⅱ、p62蛋白表達水平顯著升高，但ATG7和LAMP2表達沒有組間差異；同時在皮下脂肪組織中，僅LC3Ⅱ和ATG7蛋白表達水平出現(xiàn)運動組顯著高于對照組，提示在不同的脂肪庫中，運動對LC3Ⅱ蛋白的影響是一致的，但LC3Ⅱ蛋白表達的上升并不完全表明自噬降解[36]，即：自噬體形成并不代表自噬體一定與溶酶體融合進而降解。而運動后內(nèi)臟脂肪組織p62顯著升高及皮下脂肪組織ATG7蛋白表達顯著升高提示運動使內(nèi)臟脂肪自噬受到抑制，皮下脂肪自噬得到增強，表現(xiàn)出自噬活性在對運動作出應(yīng)答反應(yīng)時存在脂肪庫特異性。但該研究并未觀察運動對肥胖狀態(tài)下脂肪細胞自噬的影響，未來需進一步研究。

顯然，目前研究報道脂肪組織在肥胖狀態(tài)下和運動后的變化剛好相反，而在脂肪組織自噬缺失條件下和運動后的變化恰有相似，這提示肥胖狀態(tài)下，運動抗脂減肥的作用可能是通過改變脂肪細胞自噬活性實現(xiàn)的，而運動對肥胖的治療作用可能涉及以下幾種機制[37，38]：①減少WAT炎癥基因表達，抑制WAT炎癥反應(yīng)；②增強脂肪細胞脂解作用；③脂肪細胞體積減小，WAT質(zhì)量下降；④改善異常的脂肪因子分泌。因此，自噬介導(dǎo)的運動減肥可能正是通過上述機制完成的，其中炎癥狀態(tài)的改變被認為是自噬介導(dǎo)運動改善脂肪組織脂代謝的重要因素之一[39]。但是，目前尚未有抗阻運動對脂肪細胞自噬影響的研究報道，特別是抗阻運動已成為目前社會流行的減肥運動方式的大背景下，研究抗阻運動對肥胖癥脂肪細胞自噬的影響對揭示運動減肥的分子機制迫切而必要。

4 自噬介導(dǎo)的肥胖過程脂肪組織炎癥變化及運動的影響

體脂含量增加與胰島素抵抗緊密相關(guān)，且是2型糖尿病發(fā)生的主要獨立危險因素。近年來研究顯示，肥胖的發(fā)生主要由脂肪細胞體積增大造成，同時伴隨一定比例的脂肪細胞數(shù)目增多。此外，如肝臟等外圍器官脂肪的積累也存在漸進性增多，上述變化可通過胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）信號通路激活機體炎癥反應(yīng)狀態(tài)，而這可能是肥胖誘導(dǎo)胰島素抵抗發(fā)生的主要機制。因此抗脂減肥的目的或機制之一就是降低肥胖機體長期慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)。但肥胖過程中機體炎癥反應(yīng)狀態(tài)被激活機制仍不清楚，最近研究顯示，脂肪組織促炎細胞因子的分泌激活是由自噬介導(dǎo)和調(diào)控的[39]，這為研究自噬介導(dǎo)的運動減肥提供了新方向。

近年來有數(shù)篇文獻初步探討了肥胖狀態(tài)下脂肪細胞自噬活性與炎癥狀態(tài)的關(guān)系，研究結(jié)果有所不同。Kosacka等[26]發(fā)現(xiàn)，與瘦體重個體相比，肥胖者脂肪細胞自噬活性升高的同時伴隨Iba-1陽性巨噬細胞浸潤升高，TNFα、IL-6蛋白表達升高及IL-10表達水平下降，且內(nèi)臟和皮下脂肪組織表現(xiàn)一致，但內(nèi)臟脂肪組織中更加明顯，提示肥胖發(fā)生過程中自噬活性與炎癥反應(yīng)狀態(tài)出現(xiàn)相似變化趨勢。另一項關(guān)于糖尿病患者的研究也得到相似結(jié)果，即脂肪細胞自噬活性升高的同時，血液系統(tǒng)炎癥標志物TNF-α、IL-6和IL-1β含量顯著增加[27]；同一項研究中也證實高脂飲食肥胖小鼠脂肪細胞自噬調(diào)控蛋白mTOR表達下降及自噬標志物Beclin1、p62表達顯著增加，血液系統(tǒng)炎癥標志物

TNF-α、IL-6和IL-1β含量同樣顯著增加[27]，這可以理解為脂肪組織促炎細胞因子分泌增多。由此可見，肥胖狀態(tài)下脂肪細胞自噬活性與炎癥反應(yīng)之間存在必然聯(lián)系，而這可能正是肥胖過程中機體炎癥反應(yīng)狀態(tài)被激活的機制所在。而介導(dǎo)上述過程發(fā)生的可能因素包括低氧應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，亦可理解為肥胖狀態(tài)下脂肪組織營養(yǎng)過剩，使胞內(nèi)合成代謝需求增加。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為胞內(nèi)合成代謝的主要細胞器，隨著鈣離子水平失衡導(dǎo)致未折疊及錯誤折疊蛋白質(zhì)增加，造成自身應(yīng)激增加，誘發(fā)促炎信號通路激活。自噬作為胞內(nèi)清除代謝廢物的亞細胞事件，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時會代償性升高（如圖2）。但同時Meng等[40]研究發(fā)現(xiàn)，自噬缺失也可造成全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，這與Yoshizaki等[22]的研究相似，即肥大的3T3-L1脂肪細胞自噬標志物LC3、Beclin1、Atg5及LAMP1/2的mRNA相對表達量較成熟脂肪細胞顯著降低，提示自噬活性受到抑制。但肥大脂肪細胞促炎細胞因子IL-6、MCP-1的mRNA相對表達量卻顯著升高，同時，用自噬抑制劑處理成熟脂肪細胞后發(fā)現(xiàn)炎性細胞因子相似的變化，提示自噬的抑制促進了炎癥狀態(tài)的發(fā)生，而采用雷帕霉素處理肥大脂肪細胞重新激活自噬途徑后發(fā)現(xiàn)炎癥細胞因子MCP-1、IL-1βmRNA相對表達量顯著降低，可見自噬具有抗炎信號激活作用。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)了上述過程的發(fā)生，即自噬活性下降導(dǎo)致肥大脂肪細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加進而誘發(fā)細胞炎癥反應(yīng)，而這也可被認為是自噬調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)狀態(tài)的作用機制（如圖2）。

圖2 自噬介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的可能機制

可見，自噬既可誘導(dǎo)促炎信號激活又可介導(dǎo)抗炎信號激活[39，41]，這可能與不同脂肪庫自噬及巨噬細胞浸潤的差異有關(guān)，因此，不同脂肪庫自噬的變化及對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)可能相對獨立[42]。

另一方面，免疫學(xué)最新研究顯示胞內(nèi)代謝情況決定了先天免疫細胞的活化程度[43]，更確切地說，糖酵解可促使細胞發(fā)生強烈的促炎免疫反應(yīng)，因為盡管從能量代謝角度看，糖酵解產(chǎn)生ATP的效率遠低于氧化磷酸化，但糖酵解可促進多種大分子的合成，這些大分子可能會增加細胞因子的產(chǎn)量[43]。相反，氧化磷酸化增強則可激活抗炎反應(yīng)發(fā)生。相似的是，機體內(nèi)無論糖酵解還是氧化磷酸化都受mTORC1和AMPK調(diào)節(jié)，能量缺乏狀態(tài)下，mTORC1受到抑制而AMPK被激活，細胞內(nèi)合成代謝受到抑制，而線粒體脂肪酸氧化增強從而促進ATP生成過程。更為重要的是，mTORC1和AMPK同時又是自噬的重要調(diào)節(jié)蛋白，mTORC1可磷酸化ATG13，抑制其與ULK1的結(jié)合，阻斷ATG1-ATG13-ATG17復(fù)合體的形成從而抑制自噬啟動[10]。AMPK可通過抑制mTORC1和磷酸化ULK1激活自噬[14，15]，在巨噬細胞及其他免疫細胞中，由AMPK誘導(dǎo)的噬脂作用活化可將NEFA（非酯化脂肪酸）提供為氧化磷酸化的底物[44]，從而減弱促炎反應(yīng)。相反，mTORC1（活化狀態(tài)）介導(dǎo)的自噬抑制最終可能因為促進糖酵解而產(chǎn)生促炎應(yīng)答反應(yīng)。因此，自噬活性的變化可能會很大程度上影響免疫細胞代謝狀態(tài)，從而改變脂肪組織炎癥變化（促炎或者抗炎）。

目前為止運動對肥胖狀態(tài)下自噬介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用鮮有研究報道，僅有的報道顯示肥胖大鼠脂肪組織IL-6蛋白表達水平增加，且與LC3、Beclin1蛋白表達水平相關(guān)，8周耐力訓(xùn)練使脂肪細胞自噬相關(guān)蛋白表達下降的同時，IL-6蛋白表達水平也顯著下降[33]，提示運動訓(xùn)練可通過自噬改變肥胖脂肪組織炎癥狀態(tài)，但其具體機制尚需進一步研究。

5 總結(jié)與展望

自噬作為保守的亞細胞過程，在多種組織細胞中能促進能源物質(zhì)循環(huán)利用，保護細胞免受氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；同時，自噬通過多條信號通路調(diào)控機體能量代謝，且研究發(fā)現(xiàn)多種代謝類疾病的發(fā)生都與能量代謝核心組織（骨骼肌和脂肪）細胞自噬的缺失或過度激活有關(guān)。而針對脂肪組織而言，肥胖的過程也是脂肪細胞自噬發(fā)生改變的過程，但很難說是自噬的改變觸發(fā)了脂滴的積累，還是脂滴的積累改變了自噬的活性。雖然目前關(guān)于肥胖狀態(tài)下脂肪細胞自噬的研究結(jié)果并不一致，但通過對近年來文獻的梳理和分析，本人更認可“肥胖癥脂肪細胞自噬活性更有可能得到增強”這一觀點，這也是該研究領(lǐng)域的主流研究結(jié)果。運動作為改善肥胖癥體成分及代謝參數(shù)的主要手段，同樣作用于

脂肪細胞自噬過程，且對肥胖癥患者而言，運動可顯著抑制與肥胖同時發(fā)生的自噬活性的升高，而這也可能是運動減肥的分子機制之一，但其作用的具體信號通路尚不清楚。但梳理文獻后可以肯定的是，自噬介導(dǎo)的運動對肥胖癥脂肪組織的改善作用與其炎癥反應(yīng)狀態(tài)的改變有關(guān)，但自噬是如何通過改變肥胖癥脂肪組織炎癥反應(yīng)狀態(tài)進而調(diào)節(jié)脂肪質(zhì)量的還需深入研究。因此，自噬在肥胖脂肪組織代謝中的作用還需進一步研究，特別是肥胖狀態(tài)下不同脂肪庫自噬活性及炎癥狀態(tài)如何變化？肥胖狀態(tài)下脂肪細胞自噬活性和炎癥狀態(tài)的變化是否存在脂肪庫差異性？且運動對肥胖脂肪細胞自噬及炎癥狀態(tài)的影響是否參與運動減肥作用？這一系列問題都還有待未來的研究加以解釋。

值得注意的是，抗阻運動作為時下流行的運動減肥手段，同樣可以改變脂肪細胞自噬活性，但目前相關(guān)研究結(jié)果有限，因此探討抗阻運動對肥胖癥脂肪細胞自噬的影響對揭示運動減肥的分子機制迫切而必要。

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2016.01.09

河北省研究生創(chuàng)新資助項目（編號：sj2016021）資助

何玉秀，Email：heyuxiu@mail.hebtu.edu.cn