喬亞光

（河南護(hù)理職業(yè)學(xué)院，河南安陽(yáng) 455000）

人乳頭狀瘤病毒與宮頸癌的關(guān)系研究進(jìn)展

喬亞光

（河南護(hù)理職業(yè)學(xué)院，河南安陽(yáng) 455000）

在全球范圍內(nèi)，宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，研究顯示宮頸癌的發(fā)生發(fā)展與人乳頭狀瘤病毒密切相關(guān)，大量的流行病學(xué)和分子生物學(xué)研究均證實(shí)了幾乎所有宮頸癌都與病毒的感染有關(guān)，其中E6和E7是持續(xù)表達(dá)的兩個(gè)病毒癌蛋白，對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化必不可少，因此成為了宮頸癌基因治療的理想靶點(diǎn)，并為宮頸癌的分子治療帶來(lái)了廣闊的前景。

宮頸癌 人乳頭狀瘤病毒 致癌機(jī)制

在全球范圍內(nèi)，宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)第三大常見(jiàn)腫瘤，影響著各個(gè)年齡段的女性群體。尤其在發(fā)展中國(guó)家，宮頸癌已發(fā)展為最常見(jiàn)的女性腫瘤。經(jīng)過(guò)大量的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)分析以及分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，人類乳頭狀瘤病毒（HPVs）被認(rèn)為是宮頸癌最主要的致病原因，并且進(jìn)一步證實(shí)了HPVs感染尤其是高危型HPVs與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展存在密切的病因?qū)W關(guān)系。

1 宮頸癌的病因?qū)W研究進(jìn)展及致病因素

早在十九世紀(jì)四十年代，一位意大利醫(yī)生最早提出了結(jié)婚與否與宮頸癌的發(fā)生可能存在聯(lián)系。1977年Laverty在電鏡中首次觀察到宮頸癌活檢組織中存在人乳頭狀瘤病毒顆粒，1995年國(guó)際癌癥研究署專題討論會(huì)將HPV感染確定為宮頸癌的主要病因，明確宮頸癌是一種病毒感染性疾病，99.7%的宮頸癌患者都能發(fā)現(xiàn)HPVs感染［1］。流行病學(xué)研究表明，HPVs的感染與宮頸病變有著非常密切的聯(lián)系，反復(fù)或持續(xù)的HPVs感染可能會(huì)導(dǎo)致宮頸交界處正常細(xì)胞表型向惡性表型的轉(zhuǎn)化。HPVs感染主要通過(guò)直接接觸傳播，在性生活活躍的人群中常見(jiàn)，由于感染HPVs后無(wú)任何臨床癥狀，所以較容易傳播，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)分析感染率為50-80%［2］。盡管HPV感染可以引起宮頸癌，但是大多數(shù)HPVs感染并不能直接導(dǎo)致宮頸癌，約90%的HPVs感染可在初次感染的幾個(gè)月內(nèi)自行清除。目前國(guó)際上普遍認(rèn)為，上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌發(fā)生發(fā)展的一個(gè)首要并且是必須的條件是HPVs持續(xù)感染，HPVs病毒持續(xù)感染是宮頸由高級(jí)別病變發(fā)展為宮頸癌的最大危險(xiǎn)因素。

2 HPVs感染與宮頸癌

2.1 HPVs的生物學(xué)特性

HPVs是一組病毒的總稱，其病毒形態(tài)類似，但其DNA限制性內(nèi)切酶圖譜各異，核殼體蛋白質(zhì)的抗原性也不同，所以根據(jù)其DNA序列的不同，目前已有超過(guò)200個(gè)不同的HPVs類型被鑒定出來(lái)，根據(jù)HPVs致病力的大小，又可將HPVs分為高危型HPVs（HR-HPVs）和低危型HPVs（LR-HPVs）。LR-HPVs包括HPV6、11、42、43等型別，常引起外生殖器濕疣等良性病變，其中包括宮頸上皮內(nèi)低度病變（CIN I），而HR-HPVs則包括HPV16、18、31、33、35等型別，與宮頸上皮內(nèi)高度病變（CIN II/III）及宮頸癌的發(fā)生相關(guān)，尤其是HPV16和18型，與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展存在著密切的病因?qū)W關(guān)系。經(jīng)來(lái)自世界各國(guó)的宮頸癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16和18型感染率最高，在檢出的所有型別中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31僅占5%，其它型別的HPV則占23%［3］。

2.2 HPVs致癌機(jī)制

通過(guò)大量的流行病學(xué)和分子生物學(xué)統(tǒng)計(jì)研究表明，HPVl6是人群中最常見(jiàn)，并且是占主導(dǎo)地位的HPV致病病毒型別，大約50%的宮頸惡性病變與之有關(guān)。HPV16不僅可以導(dǎo)致宮頸的惡性病變，它還和陰道，外陰，肛門和陰莖處的癌變相關(guān)，但是宮頸癌則是HPV16感染引起的最主要也是最致命的惡性病變。HPVs的基因結(jié)構(gòu)按照其功能可分為早期區(qū)（E區(qū)）、晚期區(qū)（L區(qū)）和非編碼長(zhǎng)控制區(qū)（LCR）三個(gè)區(qū)域。E區(qū)又分為E1～E7（HPVs無(wú)E3），主要編碼與病毒復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、調(diào)控和細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)的蛋白。大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)E6和E7蛋白，是細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)，這些高危型的病毒癌蛋白可以調(diào)控細(xì)胞周期的一些通路發(fā)生改變，從而引起腫瘤的發(fā)生。

P53是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最重要的抑癌基因，具有抑制細(xì)胞癌變的作用，號(hào)稱人類的“基因衛(wèi)士”，也有人稱為“抑癌衛(wèi)士”。P53在細(xì)胞周期調(diào)控、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞衰老、分化以及凋亡等過(guò)程中扮演著重要的作用，既能修復(fù)損傷細(xì)胞，又能去除嚴(yán)重?fù)p傷的細(xì)胞從而避免這些細(xì)胞對(duì)機(jī)體的危害作用。P53蛋白對(duì)DNA修復(fù)作用的削弱主要就來(lái)源于P53突變或缺失，正常的細(xì)胞周期調(diào)控以及細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用的也隨之下降，進(jìn)而導(dǎo)致DNA受損，隨著損傷的累積，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。E6蛋白能夠間接抑制 p53活性，并降解P53蛋白，進(jìn)而阻礙細(xì)胞自身對(duì)DNA損傷的應(yīng)答反應(yīng)，負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。

Rb是一種腫瘤抑制基因，是最早發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，調(diào)控細(xì)胞周期的重要分子，很多致癌因素都是通過(guò)影響Rb功能，從而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化的，在多種良、惡性腫瘤中顯示有該蛋白的缺失或結(jié)構(gòu)缺陷。研究發(fā)現(xiàn)Rb蛋白的磷酸化狀態(tài)與細(xì)胞周期密切相關(guān)，Rb蛋白的低磷酸化狀態(tài)能抑制細(xì)胞周期G1進(jìn)程，而高磷酸化的狀態(tài)則會(huì)失去Rb基因調(diào)控細(xì)胞周期G1作用，影響細(xì)胞周期，導(dǎo)致染色體異常復(fù)制。HR-HPV編碼的E7癌蛋白與Rb蛋白結(jié)合后導(dǎo)致其降解，使其功能失活，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期的正常調(diào)控機(jī)制失調(diào)，最終發(fā)生癌變。

3 存在的問(wèn)題及展望

雖然HPVs是宮頸癌的主要致病原因，致癌機(jī)制也已比較明確，但還是存在一定的問(wèn)題，如多個(gè)癌基因和抑癌基因與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)，HPVs的致癌機(jī)制有待進(jìn)一步的研究和完善。并且臨床發(fā)現(xiàn)HPV多重感染也普遍存在，為宮頸癌的預(yù)防及控制增加了難度。因此，如何有效抑制HPV癌基因的表達(dá)，已經(jīng)成為近年來(lái)宮頸癌防治的研究熱點(diǎn)。

［1］韓潔，高國(guó)蘭.HPV相關(guān)的宮頸癌生物治療研究進(jìn)展［J］.實(shí)用癌癥雜志，2007，22（5）∶543-545.

［2］鐘偉明，黃善忠，韋干芬.HPV病毒與宮頸癌的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學(xué)專業(yè)），2011，（17）∶95.

［3］曲蓓蕾，井明霞.HPV感染與宮頸癌關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.農(nóng)墾醫(yī)學(xué)，2010，32（4）∶338-340.