畢夫景，汪中強(qiáng)

?

以骨質(zhì)破壞為突出癥狀的慢性髓細(xì)胞性白血病1例

畢夫景，汪中強(qiáng)

慢性髓細(xì)胞性白血??；骨質(zhì)破壞

慢性髓細(xì)胞性白血病(chronicmyelogenousleukemia，CML)是發(fā)生于造血干細(xì)胞水平上的克隆性疾病。細(xì)胞呈惡性增生，以細(xì)胞成熟障礙為特征，臨床為一慢性過程，大量白血病細(xì)胞浸潤引起脾臟明顯腫大，以及新陳代謝增高等表現(xiàn)。骨髓浸潤是血液系統(tǒng)腫瘤最常見的病理性生長方式之一，腫瘤細(xì)胞在骨髓中呈灶狀增殖時，常會累及相鄰骨骼，如多發(fā)性骨髓瘤、各類急慢性白血病的晚期表現(xiàn)。但CML診斷早期，在脾臟腫大不明顯的情況下發(fā)生骨骼受累情況非常罕見[1]，且國內(nèi)外少有相關(guān)報道?，F(xiàn)將我院以肩背部、四肢骨痛為突出癥狀起病，確診CML1例報道如下，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例報告

患者，女，58歲，因“肩背部、四肢骨痛2個月余”于2014-02-05來我院就診。患者2個月前因勞累后感腰背部持續(xù)性疼痛，尚能行走，入院前1周感腰背部疼痛加重呈劇痛狀，漸不能下床行走，雙肩關(guān)節(jié)、兩側(cè)肋弓、骶部、雙下肢均疼痛不適，伴納差，惡心、嘔吐，就診于某三級醫(yī)院，查肺紋理增多，抗 “O”，類風(fēng)濕因子(RF)、超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)均(-)，擬“神經(jīng)痛”，予神經(jīng)營養(yǎng)等治療后無效轉(zhuǎn)來我院，以骨痛、多發(fā)性骨髓瘤收入我院。

入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓154/100mmHg，全身皮膚黏膜無黃染、瘀斑、瘀點(diǎn)等，胸骨無壓痛，雙肩關(guān)節(jié)、腰背部、雙下肢壓痛、活動受限，肝肋下未及，脾左側(cè)肋緣下未及。骨盆擠壓分離試驗(yàn)陰性，雙下肢直腿抬高試驗(yàn)陰性，4字試驗(yàn)陰性；查外周血白細(xì)胞29.84×109/L，原粒細(xì)胞2%，晚幼粒細(xì)胞6%，嗜酸粒及嗜堿粒各6%；中性粒細(xì)胞80%，見細(xì)胞中顆粒增粗現(xiàn)象；淋巴細(xì)胞25%，形態(tài)正常；血小板797×109/L，成簇多見。骨髓常規(guī)示，有核細(xì)胞增生極度活躍，粒系∶紅系約7.33∶1，粒系占66%，可見各期粒細(xì)胞，其中中幼粒6%、晚幼粒16%，原粒細(xì)胞及早幼粒約為3%，嗜酸粒細(xì)胞7%，嗜堿性粒細(xì)胞2%。骨髓中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色示堿性磷酸酶積分3分。予以R-顯帶技術(shù)和熒光原位雜交(FISH)技術(shù)分析細(xì)胞遺傳學(xué)表達(dá)，均見Ph′(+)，BCR/ABL融合基因陽性。X線平片可見腰1椎體輕度楔形改變，前緣欠規(guī)則；雙側(cè)髂骨、髖臼、股骨中上段諸骨密度減低、小梁稀疏，右側(cè)髂骨、髖臼、右股骨中上段及左側(cè)股骨粗隆間見局限性骨質(zhì)破壞區(qū)(圖1)，考慮白血病侵犯骨骼。根據(jù)病史、骨髓形態(tài)特征、染色體等，確診為CML。

圖1 慢性髓細(xì)胞性白血病患者入院當(dāng)天腰椎、骨盆X線表現(xiàn)

入院后選用常規(guī)羥基脲治療拒絕TKI靶向藥物治療。用藥12d后白細(xì)胞漸降至6.93×109/L，凝血酶原時間743×109/L，患者雙肩關(guān)節(jié)、雙側(cè)肋弓疼痛癥狀好轉(zhuǎn)，可下床獨(dú)自行走。入院20d后，夜間床上抬腿活動過程中突感右下肢劇烈疼痛，見右側(cè)股骨遠(yuǎn)端有移位及成交傾向，右股骨正側(cè)位攝片示右股骨上段皮質(zhì)斷裂，斷端向外側(cè)成角，斷端邊緣不規(guī)則，可見骨質(zhì)破壞、吸收，片中所括髂骨體外緣局部骨質(zhì)亦吸收，予右股骨切開復(fù)位+(植骨)內(nèi)固定術(shù)。術(shù)后患者一般情況良好，生命體征平穩(wěn)，2個月后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞2.85×109/L，血紅蛋白110.0g/L，凝血酶原時間129×109/L。逐步行患側(cè)肢體康復(fù)鍛煉，復(fù)查X線示：諸骨骨密度較前有增加，所見病灶范圍較前有所縮小，斷端有成骨性骨痂形成。

2 討 論

白血病在骨髓方面的X線表現(xiàn)主要分為破壞、增生及破壞與增生同時存在等三型。白血病細(xì)胞可在長管骨兩端的松質(zhì)骨內(nèi)(即骨髓和干骺端)及扁骨內(nèi)浸潤，取代了骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，發(fā)生破壞。在幼兒可形成一透明區(qū)帶，在成人則為囊狀透光區(qū)。另外一種形式是骨質(zhì)增生，是由于白血病細(xì)胞的刺激所致，使長骨骨髓腔或扁骨內(nèi)的骨質(zhì)增生[2]。

慢性粒細(xì)胞性白血病主要以巨脾前來就診，各類急慢性白血病常因病程晚期白血病細(xì)胞大量增殖浸潤骨骼引起劇烈骨痛或病理性骨折。本例患者以骨痛、腰椎壓縮性骨折首發(fā)癥狀已屬罕見，入院20d后療程中再次并發(fā)長骨自發(fā)性骨折，查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)資料未見類似報道。患者應(yīng)用羥基脲治療12d后白細(xì)胞下降至6.93×109/L，血小板下降至743×109/L，20d后雖因活動不當(dāng)致右股骨上段病理性骨折，但已可見骨破壞斷端有增生性骨痂形成。隨訪至今，患者白細(xì)胞逐漸下降，血小板逐漸恢復(fù)至正常范圍(表1)，骨折端逐漸有骨痂形成，可見CML治療后患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，提示治療有效。而查閱近10余年的國內(nèi)外文獻(xiàn)，有關(guān)CML患者骨質(zhì)破壞機(jī)制未見相關(guān)報道，僅就查閱到的幾條可能的信號通路做一說明。CML以t(9；22)(q34；q11)染色體異位形成的斷裂點(diǎn)簇集區(qū)(breakpointclusterregion，BCR)-艾貝爾遜白血病病毒(abelsonleukemiavirus，ABL)融合基因?yàn)橹饕獦?biāo)準(zhǔn)，BCR-ABL融合基因表達(dá)BCR-ABL蛋白[3]。有研究認(rèn)為，BCR-ABL激酶在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化中通過磷酸化和活化干細(xì)胞因子(stemcellfactor,SCF)/KIT途徑,激活下游的轉(zhuǎn)錄因子包括黑素細(xì)胞特異性小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子組成的信號通路可能與慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨質(zhì)破壞密切相關(guān)[4]。SCF已被發(fā)現(xiàn)刺激體外破骨前體細(xì)胞的增殖導(dǎo)致增加破骨細(xì)胞的數(shù)量增加，c-kit蛋白的抑制劑可降低前破骨細(xì)胞的數(shù)量以及抑制破骨細(xì)胞活性[5]。Src家族激酶(srcfamilykinase)是最大的非受體酪氨酸激酶家族，在調(diào)控細(xì)胞形態(tài)、增殖、生長、黏附和運(yùn)動方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，Src激酶的激活與細(xì)胞表面許多信號輸入相耦聯(lián)，包括生長因子、細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞受體、G蛋白耦聯(lián)受體、整合素以及其他細(xì)胞分子。近年體外研究顯示，c-Src可以被核因子κB受體活化因子(RANK)激活，與破骨細(xì)胞的形成與活化有關(guān)。Src-/-激酶刺激破骨細(xì)胞，延長其生存，導(dǎo)致骨吸收增加。SRC小鼠表現(xiàn)為石骨癥，破骨細(xì)胞活性降低，佐證[6]。通過激活這一系列激酶及細(xì)胞因子，促使形成破骨細(xì)胞并活化，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞。

表1 慢性髓細(xì)胞性白血病患者外周血象指標(biāo)變化趨勢

CML僅少數(shù)患者以骨質(zhì)破壞相關(guān)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，查閱資料近年來國內(nèi)外未見本例類似報道。本病例報告旨在提醒臨床醫(yī)生注意以骨質(zhì)破壞相關(guān)癥狀為首要表現(xiàn)的患者應(yīng)當(dāng)注意血液腫瘤的篩查。

[1]TsukamotoS,OtaS,OhwadaC,et al.Extramedullaryblastcrisisofchronicmyelogenousleukemiaasaninitialpresentation.LeukResRep. 2013Aug13;2(2):67-69.

[2] 武漢醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液病研究所.白血病[M].武漢：湖北人民出版社，1979,5.

[3]O’BrienS,BermanE,BorghaeiH,et al.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology：chronicmyelogenousleukemia.JNatlComprCancNetw. 2009Oct;7(9):984-1023.

[4]AlemánJO,FarookiA,GirotraM.Effectsoftyrosinekinaseinhibitiononboneetabolism:untargetedconsequencesoftargetedtherapies.EndocrRelatCancer，2014，8:21(3):247-259.

[5]ESteingrímsson,KJMoore,MLLamoreux，et al.Molecularbasisofmousemicrophthalmia(mi)mutationshelpsexplaintheirdevelopmentalandphenotypicconsequences.NatureGenetics. 1994,8:256-263.

[6]SorianoP,MontgomeryC,GeskeR，et al.Targeteddisruptionofthec-srcprotooncogeneleadstoosteopetrosisinmice.Cell.1991Feb22; 64(4) :693-702.

(2015-01-14收稿 2016-05-16修回)

(責(zé)任編輯 張 楠)

畢夫景，碩士，主治醫(yī)師。

225003 揚(yáng)州，武警江蘇總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)三科

R733.72