周濤 李勇 楊麗 李春曉 王占東 劉月平

?

·論著·

ANXA3在乳腺癌中的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

周濤 李勇 楊麗 李春曉 王占東 劉月平

目的 探討ANXA3 在乳腺癌中的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系。方法 通過免疫組化 MaxvisionTM法回顧性檢測(cè)153例乳腺癌患者腫瘤組織中ANXA3的表達(dá)情況，比較ANXA3陽性表達(dá)組(n=96)與ANXA3陰性表達(dá)組(n=57)與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果 ANXA3蛋白陽性表達(dá)率為62.7%，且與組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)呈正相關(guān)，ANXA3蛋白高表達(dá)與患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小及臨床分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )。亞組進(jìn)一步分析，ANXA3在三陰性乳腺癌患者中陽性表達(dá)率(80.65%)明顯高于其他類型(χ2=8.207，P=0.042)，但在其他亞組之間ANXA3表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.951，P=0.622)。結(jié)論 ANXA3陽性表達(dá)與乳腺癌組織學(xué)分級(jí)及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個(gè)數(shù)呈正相關(guān)，在促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中可能有一定的作用。ANXA3高表達(dá)可能預(yù)示乳腺癌預(yù)后差。

Annexin A3；乳腺腫瘤；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，組織學(xué)分級(jí)

在全世界范圍，乳腺癌已經(jīng)是僅次于肺癌的全球發(fā)病率第二位的惡性腫瘤，同時(shí)乳腺癌是女性發(fā)病率最高的癌癥。近年來乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，在歐美等國家乳腺癌占女性惡性腫瘤的25%～30%。盡管乳腺癌的發(fā)病率在逐年升高，但乳腺癌的病死率卻呈現(xiàn)逐年下降的特點(diǎn)。原因可歸結(jié)為乳腺癌知識(shí)的普及，人們定期體檢意識(shí)的增強(qiáng)，診斷水平的進(jìn)步以及局部、全身系統(tǒng)治療的不斷發(fā)展和更新等?？傊橄侔┑脑\療正在從局部向全身系統(tǒng)治療方向轉(zhuǎn)化。了解乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制對(duì)于治療乳腺癌和提高乳腺癌患者的生存率具有決定性的意義。因此，是否能夠找到對(duì)乳腺癌的診治具有幫助的特異生物學(xué)標(biāo)志物是目前的工作重點(diǎn)。 膜聯(lián)蛋白(Annexin)是一類磷脂結(jié)合蛋白家族，本身具有鈣離子依賴性，參與細(xì)胞骨架組成并可以調(diào)控細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用[1]。Annexin家族包括：A、B、C、D、E5類，我們?nèi)祟悶锳nnexin A類，目前被發(fā)現(xiàn)的有AnnexinA1～A13(AnnexinA12缺失)12種，Annexin家族成員具有多種生物活性，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡、凝血、抗炎以及細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等[2]。Annexi蛋白家族結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：由大約70個(gè)高度α螺旋結(jié)構(gòu)的氨基酸殘基組成4個(gè)高度相似的結(jié)構(gòu)區(qū)域組成C末端，而N末端高度可變，是區(qū)分不同Annexin家族成員的主要標(biāo)志，是由20～200個(gè)氨基酸殘基組成[3,4]。Annexin表達(dá)水平失調(diào)與諸多腫瘤存在相關(guān)性，其表達(dá)水平與腫瘤的組織分級(jí)、臨床分期、腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲能力可能存在一定的相關(guān)性，在目前研究中越來越受到重視，成為目前研究熱點(diǎn)。膜聯(lián)蛋白A3(Annexin A3，ANXA3)是Annexins家族成員之一，在腫瘤的形成、增殖、凋亡和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)形成過程中都扮演重要角色，ANXA3表達(dá)水平的改變，對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展、耐藥性、轉(zhuǎn)移有重要影響[5]。本研究通過免疫組化法檢測(cè)Annexin A3在乳腺癌組織中的表達(dá)水平，探討其表達(dá)與臨床病理特征的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺疾病診療中心2009年1～6月，所有病歷資料均經(jīng)病理證實(shí)、且具有完整隨訪資料。原發(fā)性女性乳腺癌153例，年齡22～76歲，中位年齡47歲；Ⅰ期29例、Ⅱ期108例、Ⅲ期16例；臨床分期采用TNM分期(2003年)AJCC第6版；病理類型包括：浸潤性小葉癌17例、浸潤性導(dǎo)管癌101例、髓樣癌14例、其他21例(鱗癌、黏液腺癌、管狀腺癌、富脂質(zhì)癌等)；其中腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)34例，占全部患者22.2%。所有患者均按照美國國家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)乳腺癌臨床實(shí)踐指南(2008年版)，接受規(guī)范的治療(包括手術(shù)和/或放、化療)。

1.2 試劑及檢測(cè)方法 試劑：ER(SP1)、PR(SP2)購自福州邁新公司。Her-2(4B5)、Ki-67(30-9)購自羅氏公司。FISH基因擴(kuò)增試劑盒(CPD0009)購自北京金菩嘉醫(yī)療科技有限公司。檢測(cè)方法：免疫組化檢測(cè)采用MaxvisionTM法：腫瘤標(biāo)本經(jīng)石蠟包埋、水化后，4 μm 厚切片，進(jìn)而采取蒸餾水沖洗3遍，120 s/次，應(yīng)用3%過氧化氫(H2O2)阻斷內(nèi)源性過氧化酶，并孵育10 min，復(fù)用蒸餾水沖洗3次，120 s/次，進(jìn)行組織抗原修(壓力鍋)，應(yīng)用pH值7.4的PBS液洗滌沖洗3遍，5 min/次，4%羊血清滴加封閉，室溫放置30 min，減少非特異性染色。再滴加一抗后室溫孵育1 h。PBS液洗滌3次，5 min/次。按說明滴加二步法Maxvision TM/HPR后孵育15 min，PBS液再次洗滌沖洗3遍，5 min/次。去除PBS液后每張切片滴加新鮮配制的DAB顯色液，于顯微鏡下觀察顯色效果，棕黃色或棕褐色為陽性信號(hào)。平均顯色時(shí)間為5 min左右，而后終止反應(yīng)，采用自來水充分洗滌沖洗。復(fù)染蘇木素，0.1%鹽酸酒精分化，再次自來水洗滌沖洗。梯度酒精脫水，二甲苯透明，最終應(yīng)用中性樹膠封片，病理醫(yī)師閱片并判定染色結(jié)果。

1.3 結(jié)果判定 由2名專業(yè)的病理科主任醫(yī)師閱片診斷。

1.3.1 ER/PR判定標(biāo)準(zhǔn)[6,7]：按照國際通用標(biāo)準(zhǔn)判定免疫組化檢測(cè)結(jié)果，ER/PR表達(dá)陰性：癌細(xì)胞胞核著色，棕黃色著色<10%；ER/PR表達(dá)陽性：癌細(xì)胞胞核著色，棕黃色著色≥10%。

1.3.2 ANXA3判定標(biāo)準(zhǔn)：ANXA3主要為鏡下癌細(xì)胞胞質(zhì)著色。免疫組化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分別為陽性細(xì)胞胞質(zhì)染色強(qiáng)度及判定為陽性細(xì)胞數(shù)占全部細(xì)胞的比例。結(jié)果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下[8]：①陽性細(xì)胞數(shù)數(shù)目評(píng)分：每片于鏡下隨機(jī)觀察5個(gè)高倍視野，癌細(xì)胞胞質(zhì)染色陽性細(xì)胞數(shù)計(jì)數(shù)，1分為1%～24%；2分為25%～49%，3分為50%～74%為，75%以上為4分。②鏡下細(xì)胞胞質(zhì)染色強(qiáng)度評(píng)分：0分：細(xì)胞胞質(zhì)無染色；1分：細(xì)胞胞質(zhì)染色呈淡黃色顆粒、較背景明顯偏高；2分：細(xì)胞胞質(zhì)染色為胞質(zhì)顆粒呈淺棕黃色；3分：鏡下細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)呈現(xiàn)較多深棕黃色顆粒；將判定陽性細(xì)胞數(shù)數(shù)目比例的得分與細(xì)胞胞質(zhì)染色強(qiáng)度判定得分相加，所得之和<2分判為ANXA3陰性(-)，ANXA3弱陽性(+)為2～3分，ANXA3中度陽性(++)為4～5分，ANXA3強(qiáng)陽性(+++)為6～7分。在本研究中，ANXA3陽性標(biāo)準(zhǔn)定為判定得分在2分以上。

1.3.3 HER-2判定標(biāo)準(zhǔn)[9]：本研究中HER-2判定標(biāo)準(zhǔn)采用美國FDA推薦的HercepTest評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：鏡下觀察癌細(xì)胞胞膜著色，癌細(xì)胞胞膜無著色或少于10%癌細(xì)胞胞膜著色的判定為(-)；癌細(xì)胞胞膜著色>10%，著色微弱、染色不完整判定為(+)；癌細(xì)胞胞膜著色>10%，且呈現(xiàn)細(xì)胞膜著色中等完整、著色弱的判定為(++)；癌細(xì)胞胞膜著色>10%，且呈現(xiàn)細(xì)胞膜著色完整、著色強(qiáng)的判定為(+++)。在本研究中將(-)～(+)定義為HER-2低表達(dá)，(+++)定義為HER-2高表達(dá)，HER-2判定為(++)者再進(jìn)一步做FISH檢測(cè)，依據(jù)觀測(cè)到的紅色信號(hào)的總數(shù)與綠色信號(hào)的總數(shù)比值作為判斷是否存在HER-2基因擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)：存在RHE-2基因擴(kuò)增為兩種不同顏色信號(hào)總數(shù)比值≥2；兩種不同顏色信號(hào)總數(shù)比值<2為無擴(kuò)增。FISH檢測(cè)判定為存在HER-2基因擴(kuò)增計(jì)為HER-2高表達(dá)，F(xiàn)ISH檢測(cè)判定為無HER-2基因擴(kuò)增計(jì)為HER-2低表達(dá)。在本研究中判定HER-2時(shí)鏡下癌細(xì)胞胞質(zhì)著色不計(jì)入結(jié)果；病理為乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌的病例不計(jì)入HER-2判定結(jié)果，本研究只判定乳腺浸潤性癌的HER-2情況。

1.3.4 Ki67結(jié)果判定[10]：Ki67判定應(yīng)為癌細(xì)胞胞核染色，陽性細(xì)胞為癌細(xì)胞胞核棕色著色，需計(jì)數(shù)鏡下每5個(gè)高倍視野，計(jì)算陽性細(xì)胞所占百分率為Ki67結(jié)果。

1.3.5 分子分型標(biāo)準(zhǔn)[11]：根據(jù)2013年St.Gallen共識(shí)乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)乳腺癌免疫組化檢測(cè)結(jié)果將乳腺癌分為4型。同時(shí)滿足ER和PR陽性(PR≥20%)，HER-2陰性，Ki-67低表達(dá)(<14%)判定為乳腺癌luminal A型；ER陽性，PR陽性低表達(dá)(<20%)或HER-2陽性或Ki-67高表達(dá)(≥14%)判定為乳腺癌lumianl B型；HER-2陽性并且ER和PR陰性判定為HER-2過表達(dá)型。ER、PR，HER-2三者均為陰性判定為乳腺癌基底樣型(三陰型)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，2組比較用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ANXA3蛋白表達(dá)率 本研究通過免疫組化檢測(cè)顯示ANXA3 2分以上患者共96例，陽性表達(dá)率為62.7%。見圖1、2。

圖1 ANXA3在乳腺癌中陰性染色(免疫組化×20)

圖2 ANXA3在乳腺癌中強(qiáng)陰性染色(免疫組化×40)

2.2 ANXA3蛋白表達(dá)與年齡的關(guān)系 本研究將患者根據(jù)年齡分為<50歲組及≥50歲組，結(jié)果顯示ANXA3在兩組中陽性表達(dá)率分別為61.11%及64.20%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，2組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.155，P=0.693)。見表1。

2.3 ANXA3蛋白表達(dá)與月經(jīng)狀態(tài)的關(guān)系 根據(jù)患有無絕經(jīng)情況將患者分為絕經(jīng)前組和絕經(jīng)后組，結(jié)果顯示ANXA3 在2組中陽性表達(dá)率分別為65.38%及58.67%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，2組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.474，P=0.491)。見表1。

2.4 ANXA3蛋白表達(dá)與腫瘤大小的關(guān)系 根據(jù)AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)中腫瘤大小的分組將患者分為T≤2 cm，2 cm5 cm組，ANXA3 在3組中陽性表達(dá)率分別為66.67%、59.49%及64.29%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，3組患者ANXA3 陽性表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.766，P=0.682)。見表1。

2.5 ANXA3蛋白表達(dá)與臨床分期的關(guān)系 根據(jù)AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)將患者分為Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期組，ANXA3 在3組中陽性表達(dá)率分別為62.96%、61.47%及70.59%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，3組患者ANXA3 陽性表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.524，P=0.770)。見表1。

2.6 ANXA3蛋白表達(dá)與分子分型的關(guān)系 根據(jù)St.Gallen分子分型將患者分為Luminal A、Luminal B、HER-2型及三陰型4組，結(jié)果顯示ANXA3 在四種亞組中陽性表達(dá)率分別為46.87%、56.16%、58.82%及80.65%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，ANXA3 在三陰型乳腺癌患者中陽性表達(dá)率明顯高于其它亞組患者(χ2=8.207，P=0.042)，但在其他亞組之間ANXA3表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.951，P=0.622)。見表1。

2.7 ANXA3蛋白表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 根據(jù)AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)中腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)將患者分為0、1～3、>3枚轉(zhuǎn)移3組，結(jié)果顯示ANXA3在3組中陽性表達(dá)率分別為52.30%、66.67%、76.47%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，ANXA3 在腋結(jié)陽性數(shù)>3個(gè)患者中陽性表達(dá)率明顯高于其他患者(χ2=7.549，P=0.023)。見表1。

2.8 ANXA3蛋白表達(dá)與腫瘤組織學(xué)分級(jí)的關(guān)系 根據(jù)腫瘤組織學(xué)分級(jí)分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)及Ⅲ級(jí)3組，ANXA3在3組中陽性表達(dá)率分別為29.41%、65.26%及70.73%，隨著組織學(xué)分級(jí)的增高，ANXA3蛋白陽性表達(dá)率逐步提高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.457，P=0.009)。見表1。

表1 乳腺癌組織中Annexin A3 的表達(dá)與臨床病理關(guān)系

3 討論

膜聯(lián)蛋白(Annexins)是一類結(jié)構(gòu)上與磷脂相結(jié)合的蛋白超家族，其具有鈣離子依賴性，占細(xì)胞總蛋白的約2%[12,13]，參與細(xì)胞骨架組成并可以調(diào)控細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用。ANXA3是Annexins家族成員之一。研究表明，ANXA3基因定位于人染色體4q13～q22，由323個(gè)氨基酸殘基組成[14,15]。

本研究結(jié)果顯示免疫組化檢測(cè)ANXA3在乳腺癌組織中表達(dá)率為62.7%，明顯高于正常組織。并且其在腋結(jié)陽性數(shù)>3個(gè)的34例患者中，ANXA3表達(dá)率高達(dá)76.47%，明顯高于腋結(jié)陰性的患者中的表達(dá)率52.30%且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.549，P=0.023)，提示ANXA3表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)呈正相關(guān)。Zeng等[16,17]研究結(jié)果同樣顯示ANXA3表達(dá)與腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)性。并且本研究中顯示ANXA3的高表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)性(P=0.009)，提示ANXA3可能參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移，并與預(yù)后相關(guān)。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于ANXA3在乳腺癌中的表達(dá)相關(guān)研究較少，而其在肺癌、肝癌當(dāng)中的表達(dá)研究較多，并且均提示在肺癌、肝癌中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中ANXA3的表達(dá)顯著高于未有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織[5,18]，而本研究同樣發(fā)現(xiàn)ANXA3的表達(dá)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中顯著高于淋巴結(jié)陰性的患者，提示ANXA3可能促進(jìn)了腫瘤的轉(zhuǎn)移。

本研究還對(duì)比了ANXA3的表達(dá)與患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小及臨床分期的相關(guān)性，結(jié)果顯示ANXA3的表達(dá)與以上因素?zé)o相關(guān)性(P>0.05)。

本研究首次發(fā)現(xiàn)ANXA3在乳腺癌不同的分子分型中表達(dá)存在差異性。在分析ANXA3在乳腺癌不同分子分型中的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)：在三陰性乳腺癌中ANXA3的表達(dá)明顯高于其他3組(LuminaA型、LuminaB型、HER-2陽性型)，而大量的研究表明三陰性乳腺癌的預(yù)后較其他類型差，提示ANXA3的表達(dá)可能與預(yù)后存在相關(guān)性，提示ANXA3可能參與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程，將有可能成為判斷乳腺癌浸潤、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的用價(jià)值的標(biāo)記物。至于ANXA3在分子水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

綜上，ANXA3的表達(dá)與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)以及分子分型存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)越多，組織學(xué)分級(jí)越高，ANXA3的表達(dá)越高，提示ANXA3可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移。而在預(yù)后較差的三陰性乳腺癌患者中，ANXA3表達(dá)明顯增高，提示ANXA3可能與預(yù)后存在相關(guān)性，還需要進(jìn)一步的隨訪證實(shí)。我們期望在進(jìn)一步的蛋白水平及分子水平對(duì)ANXA3在乳腺癌中的表達(dá)進(jìn)行研究，期望進(jìn)一步得到ANXA3在分子水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制，以期為乳腺癌的診治提供分子水平依據(jù)。

1 Moss SE,Morgan RO.The annexins.Genome Biol,2004,5:219.

2 Mussunoor S,Murray GI.The role of annexins in tumor development and progression.Pathol,2008,216:131-140.

3 Gerke V,Moss SE.Annexins: from structure to function.Physiol Rev,2002,82: 331-371.

4 Rescher U,Gerke V.Annexins-unique membrane binding proteins with diverse functions.Cell Sci,2004,117: 2631-2639.

5 Liu YF,Xiao ZQ,Li MX,et al.Quantitative proteome analysis reveals annexin A3 as a novel biomarker in lung adenocarcinoma.Pathol,2009,217: 54-64.

6 Wittliff JL.Steroid-Hormone receptors in breast cancer.Cancer,1984,53:630.

7 Helin HJ.Immunohistochemical determination of estrogen andpro gesterone receptors in human breast carcinoma.Cancer,1989,63:761.

8 Sung CO,Han SY,Kim SH.Low expression of claudin-4 is associated with poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma.Ann Surg Oncol,2011,18:343-353.

9 Shak S.Overview of the trastuzumab(Herceptin) anti-HER2 monoclonal antibody clinical program in HER2-overexpressing metastatic breast cancer.Herceptin Multinational Investigator Study Group.Semin Oncol,1999,26:71-77.

10 Schlttter C,Duchrow M,Wohhnberg C,et al.The cell proliferation associated antigen of antibody Ki67: a very large,ubiquitous nuclear protein with nulnerous repeated elements,representing a new kind of cell cycle-maintaining proteins.J Cell Biol,1993,123:513-522.

11 王新昭,左文述,劉琪,等.2013年St Gallen 乳腺癌會(huì)議國際專家共識(shí)薈萃.中華腫瘤防治雜志,2013,20:1859-1864.

12 Lin Y,Zhu XQ,Lu J.Research progress of annexin in tumor.The Practical Journal OF Cancer,2008,23: 97-99.

13 Mussunoor S,Murray GI.The role of annexins in tumor development and progression.Pathol,2008,216:131-140.

14 Wozny W,Schroer K,Schwall GP,et al.Differential radioactive quantification of protein abundance ratios between benign and malignant prostate tissues: cancer association of annexinA3.Proteomics,2007,7:313-322.

15 Yan XD,Pan LY,Yuan Y,et al.Identification of platinum-resistance associated proteins through proteomic analysis of human ovarian cancer cells and their platinum-resistant sublines.Proteome Res,2007,6:772-780.

16 Zeng C,Ke ZF,Song YL,et al.Annexin A3 is associated with a poor prognosis in breast cancer and participates in the modulation of apoptosis in vitro by affecting the Bcl-2 balance.Experimental and Molecular Pathology,2013,95:23-31.

17 吳志明,邱海江,方孫陽.Annexin A3在乳腺癌中的表達(dá)及意義.腫瘤學(xué)雜志，2014,20:705-709.

18 Liang RC,Neo JC,Lo SL,et al.Proteome database of hepatocellular carcinoma. J Chromatogr B,2002,771: 303-328.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.22.012

050011 石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心(周濤、李春曉)，外科(李勇)，CT MR科(楊麗)，病理科(王占東、劉月平)

R 737.9

A

1002-7386(2016)22-3409-04

2016-04-06)