李琳 鄒艷 張文燕 吳霞 丁文雙，2 趙莎 劉衛(wèi)平

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科， 四川 成都 610041；2.廣州市第一人民醫(yī)院病理科， 廣東 廣州 510180)

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·論著·

骨髓活檢在不明原因發(fā)熱中的診斷價(jià)值*

李琳1鄒艷1張文燕1吳霞1丁文雙1，2趙莎1劉衛(wèi)平1

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科， 四川 成都 610041；2.廣州市第一人民醫(yī)院病理科， 廣東 廣州 510180)

目的 探討骨髓活檢(BMB)在不明原因發(fā)熱(FUO)診斷中的價(jià)值。方法 收集2012年1月1日至2012年12月31日四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科以發(fā)熱待診行BMB的患者349例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)者131例。結(jié)果 31例FUO患者的BMB檢查陽(yáng)性(23.7%)，大多數(shù)為淋巴造血系統(tǒng)疾病(25/31，80.6%)，余為感染性疾病(6/31，19.4%)。32例臨床病因診斷為血液系統(tǒng)疾病的患者BMB陽(yáng)性率為78%(25/32)，59例臨床病因診斷為感染性疾病患者的BMB陽(yáng)性率僅10.2%(6/59)。除外感染性肉芽腫病變(如結(jié)核)和黑熱病，多數(shù)感染性疾病和免疫系統(tǒng)疾病的BMB病理表現(xiàn)無(wú)特異性。單因素分析發(fā)現(xiàn)B癥狀(除發(fā)熱外)、肝大、脾大、血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞百分比降低、總膽紅素升高、堿性磷酸酶升高和LDH升高對(duì)BMB具有預(yù)示作用。多因素分析發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低具有獨(dú)立的預(yù)示作用。結(jié)論 BMB是FUO的血液系統(tǒng)疾病病因診斷的有效手段。B癥狀、肝脾大、血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞百分比降低、總膽紅素升高、堿性磷酸酶升高和乳酸脫氫酶升高可作為FUO診斷中BMB的應(yīng)用指征，而血小板計(jì)數(shù)降低具有獨(dú)立的預(yù)示價(jià)值。

骨髓； 活檢； 不明原因發(fā)熱

不明原因發(fā)熱(Fever of unknown origin，F(xiàn)UO)最早于1961 年由Petersdorf 和Beeson定義為“發(fā)熱

持續(xù)3周以上，體溫超過38.3 ℃，且住院1 周未能確診”[1]。1999 年我國(guó)發(fā)熱性疾病研討會(huì)將其定義為“發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫超過38.3 ℃，經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能明確診斷者”[2]。臨床上，F(xiàn)UO病因復(fù)雜包括感染性疾病、腫瘤性疾病、結(jié)締組織疾病、藥物熱和功能性發(fā)熱等；診斷手段多樣，但準(zhǔn)確率參差不齊，診斷困難。國(guó)內(nèi)報(bào)道FUO的臨床病因診斷率為80%～92%[3]，以感染性疾病最常見，其次是結(jié)締組織疾病和腫瘤性疾病[4-7]。作為FUO的診斷方法之一，骨髓活檢(Bone marrow biopsy，BMB)已被證明是有意義的診斷手段，診斷率為12.1%～28.6%[8-12]，其應(yīng)用指征尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。為此，我們回顧性分析了131例行BMB的FUO病例的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，以探討FUO患者行BMB的實(shí)用性參考指征。

1 資料與方法

1.1 病例來源 收集2012年1月1日至2012年12月31日四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科以發(fā)熱待診進(jìn)行BMB的病例共349例；其中符合FUO標(biāo)準(zhǔn)的病例174例，最終入組131例，其中男72例，女59例，平均年齡43歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫超過38.3 ℃。②無(wú)明確的惡性腫瘤或特殊感染病史(入院時(shí)有明確結(jié)核和HIV感染者排除在外)。③行骨髓檢查前未使用免疫抑制劑。所有病例均為住院患者，完善系統(tǒng)病史回顧、查體、血常規(guī)、肝腎功能、尿液檢查、凝血功能、C反應(yīng)蛋白、血沉、輸血前全套和免疫相關(guān)指標(biāo)檢查等。所有患者均進(jìn)行過一項(xiàng)或多項(xiàng)影像學(xué)檢查，包括B超、X線、CT和MRI。采用入院就診首次檢查結(jié)果進(jìn)行分析如下。

1.2 方法 BMB標(biāo)本為髂骨穿刺標(biāo)本，經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定、脫鈣、石蠟包埋，常規(guī)蘇木精-伊紅染色、網(wǎng)織纖維染色(FOOT染色)和髓過氧化物酶(MPO)免疫組化染色，必要時(shí)加做診斷相關(guān)的免疫組化染色和特殊染色(如抗酸染色)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行。將所有實(shí)驗(yàn)室檢查資料進(jìn)行分組分為正常、升高或降低，然后采用2檢驗(yàn)分析。為了確定哪些因素可以作為BMB陽(yáng)性診斷的獨(dú)立預(yù)示因素，進(jìn)一步采用二分類logistic回歸分析。單因素分析采用2檢驗(yàn)，多因素分析用logistic回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征 131例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的FUO患者發(fā)熱21至1095天，平均發(fā)熱時(shí)長(zhǎng)60天，中位發(fā)熱時(shí)長(zhǎng)48天；其中皮膚瘙癢和皮疹者分別為8例和22例， B癥狀(除發(fā)熱外)、肝大、脾大者分別為22、22和60例，淺表和深部淋巴結(jié)的腫大者分別為42和35例。

2.2 臨床病因診斷及BMB病理診斷結(jié)果 131例行BMB的FUO患者的臨床病因診斷以感染性疾病(59/131，45.0%)最為多見，其次是血液系統(tǒng)疾病(32/131，24.4%)和免疫系統(tǒng)疾病(17/131，13.0%)；31例患者的BMB檢查陽(yáng)性(陽(yáng)性率23.7%)，病理診斷絕大多數(shù)為淋巴造血組織疾病(25/31，80.6%)，余為感染性疾病(6/31，19.4%)，見表1。31例FUO患者BMB檢查陽(yáng)性病理診斷結(jié)果見表2。

表1 131例FUO的臨床病因診斷和對(duì)應(yīng)的骨髓活檢陽(yáng)性診斷例數(shù)

Table 1 The clinical etiological diagnosis of 131 patients with FUO and the positive diagnosis of bone marrow biopsy

FUO臨床病因診斷臨床病因診斷病例數(shù)(×10-2)骨髓活檢陽(yáng)性診斷病例數(shù)(×10-2)感染性疾病59(45.0)6(10.2) 結(jié)核11(8.4)3(27.3) 黑熱病7(5.3)2(28.6) 布魯氏菌病1(0.8)1(100) EB病毒感染4(3.1)0 細(xì)菌感染35(26.7)0 寄生蟲感染1(0.8)0血液系統(tǒng)疾病32(24.4)25(78.1) 白血病7(5.3)7(100) 淋巴瘤15(11.5)14(93.3) 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤3(2.3)3(100) 非霍奇金淋巴瘤(NHL)12(9.2)11(91.7) 其他淋巴造血組織疾病10(7.6)4(40)免疫系統(tǒng)疾病17(13.0)0原因不明23(17.6)0

表2 31例FUO患者BMB陽(yáng)性的病理診斷

Table 2 The positive pathological diagnosis of BMB in 31 patients with FUO

診斷總例數(shù)(31例)淋巴造血組織疾病25(80.6) 白血病4(12.9) 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤2(6.5) B細(xì)胞淋巴瘤4(12.9) T細(xì)胞淋巴瘤4(12.9) 骨髓增生性腫瘤2(6.5) EBV陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞或NK/T細(xì)胞增殖性疾病4(12.9) 疑淋巴增生性疾病4(12.9)其他6(19.4) 結(jié)核1(3.2) 黑熱病2(6.5) 肉芽腫3(9.7)

2.3 BMB陽(yáng)性診斷的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析 131例患者的BMB檢查陽(yáng)性者31例(23.7%)，陰性者100例(76.3%)。對(duì)該兩組病例的臨床病理特征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)B癥狀(除發(fā)熱外)、肝大、脾大、血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞百分比降低、總膽紅素升高、堿性磷酸酶升高和LDH升高均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。經(jīng)過多因素logistic回歸分析，僅血小板計(jì)數(shù)降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表3 31例BMB陽(yáng)性診斷患者和100例BMB陰性診斷患者的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)2檢驗(yàn)

Table 3 The Chi-Square test of clinical features and laboratory parameters in 31 patients with BMB positive and 100 patients with BMB negative

臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性組(n=31)陰性組(n=100)P瘙癢080.232皮疹4180.698B癥狀(除發(fā)熱外)9130.037肝大11110.001脾大21390.005淺表淋巴結(jié)腫大12300.364深部淋巴結(jié)11240.207紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.142 正常328 降低2876血紅蛋白0.196 正常09 降低3091血小板計(jì)數(shù)0.000 正常981 降低2219白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.001 降低1525 正常1333 升高342中性粒細(xì)胞百分比0.004 降低1113 正常1450 升高437總膽紅素0.007 正常2493 升高76ALT0.729 正常2171 升高1029AST0.526 正常1355 升高1445總蛋白0.088 正常1153 降低2047白蛋白0.156 正常011 降低2789球蛋白0.627 降低11 正常2281 升高418堿性磷酸酶0.006 降低211 正常1368 升高1621LDH0.034 正常538 升高2358CRP0.692 正常15 升高2374ESR0.123 正常612 升高1363

表4 31例BMB陽(yáng)性診斷患者和100例BMB陰性診斷患者的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)Logistic回歸分析

Table 4 Logostic analysis of clinical features and laboratory parameters in 31 patients with BMB positive and 100 patients with BMB negative

因素OR值(95%CI)P值B癥狀0.219(0.32～1.497)0.121肝大0.254(0.042～1.541)0.136脾大2.291(0.465～11.288)0.308血小板計(jì)數(shù)7.035(1.436～34.476)0.016白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.91(0.007～1.246)0.0700.69(0.007～0.674)中性粒細(xì)胞百分比0.38(0.002～0.667)0.0540.50(0.004～0.629)總膽紅素0.122(0.011～1.388)0.090堿性磷酸酶14.232(0.423～478.65)0.1675.671(0.878～36.62)LDH1.200(0.206～6.999)0.839

3 討論

FUO病因復(fù)雜，不同病因的治療途徑不一。131例患者以男性較多(男女比約1.2∶1)，且多為青壯年(中位年齡43歲)，中位發(fā)熱時(shí)長(zhǎng)達(dá)48天，臨床診治甚為棘手。FUO的病因以感染性疾病最常見，其中結(jié)核占感染性疾病的11.9%～43.6%，其次為結(jié)締組織疾病和腫瘤[4-7]。本組131例患者的臨床病因診斷以感染性疾病(45.0%)最為多見，其次是血液系統(tǒng)疾病(24.4%)和免疫系統(tǒng)疾病(13.0%)。

FUO檢查手段多樣，包括實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡和病理檢查等,目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷路徑。BMB作為一種有創(chuàng)性的檢查，一般不作為首選的診斷方法[8]。本研究結(jié)果表明131例FUO患者行BMB檢查的陽(yáng)性檢出率為23.7%(31/131)，其中淋巴造血組織疾病占80.6%(25/31)，余為感染性疾病(19.4%，6/31)。病理確診的淋巴造血組織疾病包括骨髓原發(fā)的髓系或淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合征，也包括繼發(fā)性霍奇金淋巴瘤和各種非霍奇金淋巴瘤，如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤等的累及。其中，4例(12.9%)為EBV陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞或NK/T細(xì)胞增殖性疾病。該結(jié)果表明，對(duì)于血液系統(tǒng)疾病(特別是淋巴組織腫瘤)所致的FUO，BMB可以提供有效的診斷依據(jù)。

進(jìn)一步比對(duì)131例患者的臨床病因診斷和BMB病理診斷，我們發(fā)現(xiàn)臨床診斷為血液系統(tǒng)疾病的BMB陽(yáng)性檢出率達(dá)78%(25/32)，而感染性疾病的BMB陽(yáng)性檢出率僅10.2%(6/59)。其中懷疑淋巴增生性疾病的4例患者，臨床最終診斷3例為淋巴瘤，1例噬血細(xì)胞綜合征。本研究BMB病理診斷4例EBV陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞或NK/T細(xì)胞增殖性疾病中，3例臨床最終診斷為侵襲性NK細(xì)胞白血病，這在國(guó)內(nèi)外尚屬首次報(bào)道。僅3例BMB查見肉芽腫，臨床最終診斷2例為結(jié)核，1例為布魯氏菌病。

BMB在FUO的血液系統(tǒng)疾病的病因診斷方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過單因素分析，發(fā)現(xiàn)B癥狀(除發(fā)熱外)、肝大、脾大等臨床表現(xiàn)和血象改變(血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和中性粒細(xì)胞百分比降低)、肝功能變化(總膽紅素升高、堿性磷酸酶升高)以及LDH升高對(duì)BMB陽(yáng)性診斷均有預(yù)示作用。多因素分析發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低是BMB陽(yáng)性診斷獨(dú)立的預(yù)示因素。鑒于本組FUO病例的病因中血液系統(tǒng)疾病比例達(dá)24.4%，且腫瘤性疾病均為淋巴造血組織腫瘤；這類疾病往往起病急、病情嚴(yán)重、病死率高；曾有報(bào)道，F(xiàn)UO相關(guān)的惡性腫瘤在診斷5年后，死亡率達(dá)到52%～100%[8，13]。結(jié)合BMB能夠客觀反應(yīng)骨髓造血細(xì)胞增生狀況，對(duì)于血液系統(tǒng)疾病引起的FUO診斷準(zhǔn)確且陽(yáng)性率高這類優(yōu)勢(shì)，對(duì)于懷疑血液系統(tǒng)疾病的FUO患者，臨床上應(yīng)當(dāng)早期進(jìn)行BMB病理檢查。

4 結(jié)論

本研究表明BMB是FUO的血液系統(tǒng)疾病病因診斷的有效手段，其對(duì)EBV陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞或NK/T細(xì)胞增殖性疾病的診斷作用不容忽視；BMB也有助于結(jié)核和黑熱病等特殊感染的診斷。B癥狀、肝脾大、血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞百分比降低、總膽紅素升高、堿性磷酸酶升高和LDH升高可以作為臨床FUO應(yīng)用BMB的應(yīng)用指征。血小板計(jì)數(shù)降低是BMB陽(yáng)性診斷獨(dú)立的預(yù)示因素。

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(收稿： 2016-07-18； 修回： 2016-07-30； 編輯： 黎仕娟)

Study of diagnostic value of bone marrow biopsy in fever of unknown origin

LI Lin1, ZOU Yan1, ZHANG Wenyan1,et al

(1.DepartmentofPathology,WestChinaHospital,SichuanUniversity，Chengdu610041，Sichuan，China；2.DepartmentofPathology,GuangzhouFirstPeople'sHospital,Guangzhou510180,China)

Objective To determine the role of bone marrow biopsy (BMB) in the diagnosis of fever of unknown origin (FUO). Methods We reviewed 349 hospitalized patients diagnosed by fever and took BMB in Department of Pathology, West China Hospital of Sichuan University from January 1 2012 to December 31 2012. We identified 131 patients accepted criteria. Results 31of all the 131 patients (26.7%) were BMB positive. Most of the diagnoses were hematologic disorders (25/31, 80.6%). The others were infectious diseases (6/31,19.4%). BMB was positive in 25 of 32 patients with clinically diagnosed as hematologic disorders, and the positive rate was 78% (25/32), and the positive rate of infectious diseases was only 10.2% (6/59). Besides granulomatous disease (such as tuberculosis) and kala-azar, most of the BMB of infectious diseases and immune system diseases were non-specific. Univariate analysis revealed the following as the positive predictive parameters for taking diagnostic BMB: B symptoms (except fever), hepatomegaly, splenomegaly, thrombocytopenia, leukopenia, decreased of neutrophil percentage, increased of total bilirubin, elevated alkaline phosphatase and increased LDH levels. Multivariate analysis revealed thrombocytopenia was an independent predictive factor. Conclusion BMB is a useful ancillary procedure for making the etiological diagnosis of FUO with hematologic disorders. The following parameters have positive predictive value for take a diagnostic BMB: B symptoms (except fever), hepatomegaly, splenomegaly, thrombocytopenia, leukopenia, decreased of neutrophil percentage, increased of total bilirubin, elevated alkaline phosphatase and increased LDH levels. Thrombocytopenia is an independent predictive factor.

Bone marrow; Biopsy; Fever of unknown origin

國(guó)家自然科學(xué)基金(81272626；30900534)

張文燕，本刊審稿專家，E-mail:zhangwenyanpath@163.com

R 446.11； R 551

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.016