劉藝 王英 劉毅 馬玲 唐鴻鵠 林輝

(四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 四川 成都 610041)

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·論著·

系統(tǒng)性硬化癥合并肺間質(zhì)病變患者甲襞微循環(huán)特征分析*

劉藝 王英 劉毅 馬玲 唐鴻鵠 林輝

(四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 四川 成都 610041)

目的 分析系統(tǒng)性硬化癥(SSc)患者合并肺間質(zhì)病變(ILD)甲襞微循環(huán)改變的特征，了解其在診斷SSc合并ILD中的作用及臨床意義。方法 回顧性分析四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科SSc患者55例，按照是否合并ILD分為SSc合并ILD組(SSc-ILD，n=38)以及SSc未合并ILD組(n=17)，記錄其一般資料，病程，臨床表現(xiàn)，實驗室檢查指標(biāo)包括血常規(guī)、血沉、生化、免疫、C反應(yīng)蛋白、血氣分析，肺部HRCT表現(xiàn)，肺功能檢查，以及甲襞微循環(huán)的典型圖片及結(jié)果等。結(jié)果 SSc-ILD組與SSc未合并ILD組在患者的性別、年齡、吸煙史、SSc確診時間、雷諾現(xiàn)象發(fā)生率及持續(xù)時間等指標(biāo)上組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組在中高滴度抗核抗體(ANA≥1∶320)、肺功能檢查肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量之比(FEV1/FVC)、以及一氧化碳彌散量(DLCO)這五項指標(biāo)，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在甲襞微循環(huán)表現(xiàn)上，SSc-ILD組與SSc未合并ILD組相比，SSc-ILD組管袢清晰度較差，管袢模糊比例明顯高于未合并ILD組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；SSc-ILD組管袢畸形、管袢短小、管袢纖細(xì)、袢周滲出、袢周出血比例均明顯高于未合并ILD組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 甲襞微循環(huán)在SSc合并ILD患者較SSc未合并ILD患者有明顯改變，SSc合并ILD患者不僅從管袢清晰度，乃至管袢形態(tài)上均較未合并ILD患者改變明顯，提示甲襞微循環(huán)可以作為診斷SSc患者肺間質(zhì)病變的一項輔助指標(biāo)。

系統(tǒng)性硬化癥； 肺間質(zhì)改變； 甲襞微循環(huán)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種以不同程度的血管功能障礙、皮膚及內(nèi)臟組織纖維化、循環(huán)中自身抗體產(chǎn)生為特征的自身免疫性疾病。而肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease,ILD)是影響系統(tǒng)性硬化癥患者死亡率的一個重要因素[1]，患者常常表現(xiàn)為乏力、干咳、以及進(jìn)行性的呼吸困難，最終出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化及呼吸衰竭。目前認(rèn)為上皮-間充質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用發(fā)生異常，成纖維細(xì)胞的表型改變以及異常增生，及細(xì)胞外基質(zhì)和膠原的過度沉積等因素參與了結(jié)締組織病患者間質(zhì)性肺病的發(fā)生[2-3]。研究提示系統(tǒng)性硬化癥合并肺間質(zhì)病變的病理表現(xiàn)以尋常型間質(zhì)性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎為主[4]。在2009年歐洲硬皮病實驗研究組提出的極早期SSc的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]以及2013年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合發(fā)布的系統(tǒng)性硬化癥的分類標(biāo)準(zhǔn)中[6]提到系統(tǒng)性硬化癥患者甲襞微循環(huán)的異常表現(xiàn)。本研究通過分析系統(tǒng)性硬化癥合并肺間質(zhì)病變患者的甲襞微循環(huán)改變，探討是否可以用甲襞微循環(huán)的改變來判斷患者肺間質(zhì)病變的情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入2014年8月～2015年12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科確診的系統(tǒng)性硬化癥患者55例。其中女性43例，男性12例；根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及肺部HRCT結(jié)果分為：系統(tǒng)性硬化癥合并肺間質(zhì)病變組(SSc-ILD)38例及系統(tǒng)性硬化癥不合并肺間質(zhì)病變組(SSc未合并ILD)17例。

1.1.1 系統(tǒng)性硬化癥及肺間質(zhì)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合1980年ACR的系統(tǒng)性硬化癥分類診斷標(biāo)準(zhǔn)或2013年ACR/EULAR系統(tǒng)性硬化癥新分類標(biāo)準(zhǔn)；肺間質(zhì)病變的診斷主要依靠患者的臨床表現(xiàn)及肺部薄層高分辨CT(HRCT)檢查結(jié)果。

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①系統(tǒng)性硬化癥診斷明確。②患者病歷資料記錄完整，并且有完整的相關(guān)檢查資料。③甲襞微循環(huán)檢查時間與肺部HRCT檢查時間相間隔不超過3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺部或其他部位感染。②確診時合并惡性腫瘤。③有使用可導(dǎo)致ILD的藥物使用史，如馬法蘭、胺碘酮等。④有高血壓、糖尿病史。⑤有指端瘢痕小凹或指端壞疽。⑥合并肺動脈高壓。⑦合并塵肺。

1.2 觀察指標(biāo) 收集所有納入的SSc患者從入院到出院的所有資料，記錄其一般資料，病程，臨床表現(xiàn)，實驗室檢查指標(biāo)包括血常規(guī)、血沉、生化、免疫、C反應(yīng)蛋白、血氣分析，肺部HRCT表現(xiàn)，肺功能檢查，甲襞微循環(huán)的結(jié)果等。

1.3 甲襞微循環(huán)檢查 所有患者均進(jìn)行了甲襞微循環(huán)檢查，并由兩名經(jīng)甲襞微循環(huán)檢測方法培訓(xùn)后的醫(yī)生共同進(jìn)行評估。檢查方法：患者在室溫20℃～25℃下，安靜休息15～20 min，坐位，取非利手無名指，采用江蘇某廠生產(chǎn)的TR8000D型彩色微循環(huán)檢測儀進(jìn)行觀測。檢查時，先在甲襞皮膚上滴1～2滴香柏油，以玻棒涂抹均勻，觀察遠(yuǎn)心端第一排毛細(xì)血管，存取典型圖片，記錄內(nèi)容包括：管袢清晰度、管袢數(shù)、管袢形態(tài)(管袢直徑、發(fā)卡結(jié)構(gòu)、管袢交叉、管袢畸形、管袢短小、管袢纖細(xì)、袢頂直徑)、流速、紅細(xì)胞聚集、出血、白色微血栓形成等觀察指標(biāo)。對于有使用擴(kuò)血管藥物史的患者，要求患者在檢查前至少停藥24小時；另外，由于煙酒可能對檢查的影響，患者在檢查前24小時內(nèi)不得飲酒及吸煙。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較 兩組在發(fā)病年齡、性別、吸煙史、確診SSc的時間、雷諾現(xiàn)象發(fā)生率及雷諾現(xiàn)象時間等臨床指標(biāo)上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；但SSc-ILD組活動耐力較未合并ILD組明顯下降，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 SSc-ILD組和SSc未合并ILD組臨床特征比較

2.2 兩組患者免疫學(xué)及肺功能比較 兩組在低滴度的抗核抗體(陰性或≤1∶100)及抗SCL-70抗體滴度、肺總量(TCL)、殘氣容積(RV)、及殘氣容積與肺總量之比(RV/TLC)等免疫學(xué)及肺功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組在中高滴度抗核抗體(≥1∶320)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；肺功能檢查中SSc合并ILD組較未合并ILD組在肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量之比(FEV1/FVC)、一氧化碳彌散量(DLCO)這四項指標(biāo)中，SSc合并ILD組較未合并ILD組FVC、DLCO測值明顯下降，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。這一結(jié)果表明SSc合并ILD組患者的肺通氣功能以及彌散功能均較未合并ILD組患者有下降。

2.3 兩組患者甲襞微循環(huán)特征比較 SSc-ILD組管袢清晰度較差，管袢模糊比例明顯高于未合并ILD組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；SSc-ILD組管袢畸形、管袢短小、管袢纖細(xì)、袢周滲出以及袢周出血比例均明顯高于未合并ILD組，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其余的微循環(huán)特征，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 SSc-ILD組和SSc未合并ILD組免疫及肺功能情況比較

Tab2 Immunological markers and lung fuction test of SSc-ILD and SSc without of ILD

SSc-ILD組(n=38)SSc未合并ILD組(n=17)P抗核抗體陰性/1∶1007/12/40.183抗核抗體≥1∶32030110.002抗SCL-70抗體1640.085VC≤80%1810.019RV≤80%1020.195TLC<80%720.247RV/TLC>40%510.645FVC≤80%2320.039FEV1/FVC<80%2130.028DLCO≤80%2990.020

表3 SSc-ILD組和SSc未合并ILD組微循環(huán)特征比較

Tab3 Nailfold capillaroscopy features of SSc-ILD and SSc without ILD

SSc-ILD組(n=38)SSc未合并ILD組(n=17)P管袢清晰度 清晰230.335 不清760.473 模糊2980.031管袢數(shù)4.43(0～8)4.58(3～7)0.152管袢直徑 均勻450.116 不均勻34120.091管袢形態(tài) 管袢交叉25100.420 管袢畸形3270.002 管袢短小2660.023 管袢纖細(xì)2980.035 袢頂膨大2060.185 管袢淤血27100.278袢周狀態(tài) 袢周滲出2750.005 袢周出血2770.036白色微血2170.250

3 討論

肺間質(zhì)病變在系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)生率從70%～100%不等[7]，是導(dǎo)致系統(tǒng)性硬化癥患者預(yù)后不良的重要因素。在本研究納入的患者中，肺間質(zhì)病變的發(fā)生率為69.1%(38/55)，與報道基本一致。

肺的高分辨CT是目前診斷ILD的首選檢查[8]。通過肺HRCT檢查，可以早期發(fā)現(xiàn)患者的肺部受累情況，評估患者肺間質(zhì)病變的發(fā)生、嚴(yán)重程度以及間質(zhì)病變的活動性[9]。Wells等[10]通過肺活檢證實，在肺部HRCT上，肺野表現(xiàn)為磨玻璃樣改變時多反映了肺間質(zhì)的急性炎癥反應(yīng)，在這一階段，若不及時給予積極治療，患者往往會發(fā)展為不可逆的肺間質(zhì)病變。但是HRCT對檢測設(shè)備要求高，反復(fù)檢查患者輻射量較大，且費(fèi)用昂貴，不能滿足在臨床需要復(fù)查評估病情變化的要求。

肺功能檢查是另一種臨床常用的評估患者肺部功能的工具。在SSc患者合并ILD時，往往表現(xiàn)為反映動態(tài)肺容積的FVC及反映彌散功能的參數(shù)DLCO的下降，提示存在彌散功能障礙及限制性通氣功能障礙[11]。在本研究中，反映患者彌散功能的一氧化碳彌散量DLCO降低明顯(76.3%)，其次是反映動態(tài)肺容積的用力肺活量FVC(60.5%)、肺活量VC(47.4%)、殘氣容積RV(26.3%)、肺總量TLC(18.4%)，與既往報道基本一致。但在臨床實際工作中，肺功能檢查存在特異度較差，需要患者有良好的身體狀態(tài)，能夠完成肺功能檢查，同時患者的配合也會對檢查結(jié)果造成影響。國外有學(xué)者提出甲襞微循環(huán)檢查發(fā)現(xiàn)管袢數(shù)量的減少較FVC及DLCO更早地提示患者肺部損害的發(fā)生[11]。Suliman等[12]近期發(fā)表的一項前瞻性研究結(jié)果提示，僅依賴肺功能檢查與系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的肺間質(zhì)病變檢測結(jié)果的假陰性率偏高。手指甲襞是覆蓋在指甲根部的皮膚皺折，其表皮為復(fù)層鱗狀上皮，上皮下為結(jié)締組織突起形成的真皮乳頭，每個乳頭內(nèi)一般有一支毛細(xì)血管，走向表皮，接近表皮時與表皮平等，在顯微鏡下很容易被觀察到。因此，甲襞是觀察微循環(huán)的良好部位，也是臨床微循環(huán)檢查最常用的部位。甲襞微循環(huán)檢查，也稱甲襞毛細(xì)管顯微鏡檢查，其歷史可以追溯到1663年，Johan第一次運(yùn)用顯微鏡觀察到了在指甲周圍的小毛細(xì)血管[13]，而20世紀(jì)初Brown等[14]報道了運(yùn)用顯微鏡觀察到的系統(tǒng)性硬化癥患者雷諾現(xiàn)象發(fā)生時甲襞微循環(huán)的異常改變；1973年，Maricq等[15]報道了在廣角顯微鏡下觀察到的風(fēng)濕免疫性病患者甲襞毛細(xì)血管的異常改變；2001年LeRoy等[16]發(fā)表的研究中顯示甲襞微循環(huán)的異常在區(qū)分原發(fā)性雷諾現(xiàn)象和系統(tǒng)性硬化癥引起的繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象中有著不可替代的重要意義。而其他研究者通過一種寬視野的觀察技術(shù)，描述了系統(tǒng)性硬化癥患者與健康對照和其他結(jié)締組織病患者甲襞微循環(huán)的特征性改變[17-19]。

甲襞微循環(huán)檢測中，管袢數(shù)量的改變具有重要的臨床意義。一項對有雷諾現(xiàn)象的患者的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，管袢數(shù)量的減少是預(yù)測患者系統(tǒng)性硬化癥的獨立因素[20]。本研究中無論SSc-ILD組或SSc未合并ILD組，患者管袢數(shù)量均明顯減少，但兩組間比較沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，說明管袢數(shù)量的變化與肺間質(zhì)病變的發(fā)生沒有確切的關(guān)系。SSc-ILD組的管袢形態(tài)中管袢畸形、管袢短小、管袢纖細(xì)的發(fā)生明顯高于SSc未合并ILD組提示，在SSc合并ILD患者，其甲襞微循環(huán)的形態(tài)異常程度，可能較未合并ILD患者更為明顯。而造成這種甲襞微循環(huán)表現(xiàn)差異的原因考慮可能與肺間質(zhì)病變使得肺泡彌散功能下降，血液含氧量降低有關(guān)。Bredemeier等[21]報道的研究結(jié)果也表明，甲襞微循環(huán)檢查的嚴(yán)重程度能有效反映出系統(tǒng)性硬化癥患者的急性肺間質(zhì)病變在短期內(nèi)的變化，主要是與甲襞微循環(huán)血管數(shù)量的減少甚至無血管區(qū)有關(guān)。

4 結(jié)論

本文研究結(jié)果顯示，甲襞微循環(huán)的改變，尤其是管袢形態(tài)的改變與系統(tǒng)性硬化癥合并肺間質(zhì)病變密切相關(guān)，提示甲襞微循環(huán)可作為臨床對合并肺間質(zhì)病變的系統(tǒng)性硬化癥患者的診斷與療效觀察。

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Characteristic analysis of nailfold microcirculation in SSc with ILD patients

LIU Yi, WANG Ying, LIU Yi, et al

(DepartmentofRheumatologyandImmunology,WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

Objective To investigate the role of nailfold microcirculation in systemic sclerosis(SSc) with Interstitial Lung Disease(ILD). Methods We collected the clinical manifestations，laboratory data image finding，high-resolution computed tomography of lung，pulmonary function data，nailfold microcirculation manifestations of 55 patients with SSc treated from August 2014 to December 2015 in the in-patient department. The data were retrospectively analyzed. Results 38 patients were SSc with ILD(SSc-ILD). 17 patients were SSc without ILD. Patients with SSc-ILD had highe incidences of moderate-high degree of antinuclear antibodies，VC，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1/FVC，DLCO. To compare the nailfold microcirculation manifestations of SSc-ILD and SSc without ILD，the ratio of lower definition and indistinct of capillary were higher in SSc-ILD. The ratio of capillary morphological changes and capillary bleeding were high SSc-ILD.Conclusion The characteristics of nailfold microcirculation manifestations in SSc with ILD patients can be helpful for the diagnosis.

Systemic sclerosis; Interstitial lung disease; Nailfold microcirculations

國家自然科學(xué)基金(81102274)；四川省衛(wèi)生廳科研課題(130086)；四川省科技廳國際合作項目(2014HH0027)；成都市科技攻關(guān)項目(10GGYB644SF-023)

劉毅，教授，本刊常務(wù)編委，E-mail：yi2006liu@163.com

R 593.25

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.009

2016-07-01； 編輯： 黎仕娟)