彭翔 郅敏 張敏 何歡 張媛琪 陳俊榕 蘇明麗 高翔 胡品津

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·臨床研究論著·

沙利度胺治療炎癥性腸病的不良反應(yīng)分析

彭翔 郅敏 張敏 何歡 張媛琪 陳俊榕 蘇明麗 高翔 胡品津

目的 分析炎癥性腸病患者中應(yīng)用沙利度胺的藥物不良反應(yīng)(ADR)。方法 隨訪102例服用沙利度胺的炎癥性腸病患者所有ADR，并分析其種類、程度、發(fā)生時(shí)間及神經(jīng)毒性劑量關(guān)系。結(jié)果 102例患者服用沙利度胺的療程18(8～36)個(gè)月，實(shí)際用藥劑量為50(25～125)mg/d。沙利度胺累積劑量克羅恩病患者為27(6～54)g，潰瘍性結(jié)腸炎患者為18(12～36)g。102例患者中有79例出現(xiàn)ADR，位居前3位的依次為嗜睡52.94%(54/102)、手足麻木36.27%(37/102)和便秘30.39%(31/102)，其中60.75%(48/79)為輕度，16.45%(13/79)因ADR停藥。出現(xiàn)外周神經(jīng)不良反應(yīng)與未出現(xiàn)患者在服用沙利度胺最大劑量上無明顯差異(P>0.05)，而與累積劑量相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 沙利度胺在炎癥性腸病治療過程中ADR發(fā)生率高，但大多數(shù)為輕度，且ADR在停藥后可逆轉(zhuǎn)，可在密切監(jiān)測下安全用藥。

沙利度胺；炎癥性腸?。凰幬锊涣挤磻?yīng)

沙利度胺的化學(xué)名稱為α-酞胺哌啶酮，是一種合成性谷氨酸衍生物，上世紀(jì)50年代因其鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)吐作用被廣泛應(yīng)用于失眠及妊娠，后出現(xiàn)海豹兒畸形事件而退出市場。但是沙利度胺的藥理作用是非常廣泛的，除了對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有鎮(zhèn)靜作用，研究人員還將其用于皮膚病、風(fēng)濕疾病以及癌癥的治療研究。新近研究顯示，沙利度胺因其抗血管生成及免疫調(diào)節(jié)作用被廣泛用于腫瘤和免疫相關(guān)疾病。沙利度胺及其衍生物的免疫調(diào)節(jié)主要是通過抑制TNF-α、NF-κB發(fā)揮作用。國內(nèi)外已有研究將其應(yīng)用于難治性克羅恩病的治療，顯示其在誘導(dǎo)和維持難治性克羅恩病的緩解方面均有一定療效。但在治療過程中，其用藥安全性及藥物不良反應(yīng)(ADR)也應(yīng)受到關(guān)注。本研究旨在分析炎癥性腸病患者應(yīng)用沙利度胺的相關(guān)ADR，為臨床安全用藥提供指導(dǎo)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2012年11月至2015年2月在中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院炎癥性腸病中心確診、規(guī)律隨訪的使用沙利度胺的炎癥性腸病患者102例。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者癥狀、體征、影像學(xué)、內(nèi)鏡、病理及手術(shù)等確診為炎癥性腸病?；颊呤状畏蒙忱劝穭┝繌?5 mg/d逐漸增加至150 mg/d，且服用沙利度胺時(shí)間≥1個(gè)月。

二、研究方法

收集患者性別、年齡、手術(shù)史、聯(lián)合用藥情況，記錄沙利度胺使用劑量、療程，通過門診隨訪及電話隨訪等方式記錄患者用藥過程中所有發(fā)生的ADR，評(píng)估ADR種類、程度、發(fā)生時(shí)間及神經(jīng)藥物毒性與劑量關(guān)系。藥物不良反應(yīng)定義為用藥期間出現(xiàn)的藥物對(duì)患者造成的損害，包括患者自己感知的不適及監(jiān)測化驗(yàn)指標(biāo)異常，并除外用藥前已有的損害。嚴(yán)重程度定義：輕度不良反應(yīng)不影響治療，中度為導(dǎo)致藥物減量，重度為停藥。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、102例炎癥性腸病患者一般資料

102例患者中男76例、女26例；98例為克羅恩病(66例為回結(jié)腸型，18例為小腸型，14例為結(jié)腸型)患者，5例為潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者(均為全結(jié)腸型)，發(fā)病年齡為(34.59±12.72)歲，服用沙利度胺療程為18(8～36)個(gè)月。12例患者既往有腸道手術(shù)史，既往其他免疫抑制劑使用率70.59%(72/102)，激素治療率71.57%(73/102)，見表1。

沙利度胺目標(biāo)劑量100～150 mg/d，實(shí)際用藥劑量50(25～125)mg/d。沙利度胺累積劑量克羅恩病患者為27(6～54)g ，而UC患者為18(12～36)g。102例患者中共有79例出現(xiàn)ADR，發(fā)生率為77.45%，其中13例患者因ADR而停藥。

表1 102例炎癥性腸病既往藥物使用情況 例

二、102例炎癥性腸病患者ADR情況

大多數(shù)患者出現(xiàn)兩個(gè)及兩個(gè)系統(tǒng)以上的不良反應(yīng)，位居前3位的ADR依次為嗜睡52.94%(54/102)、手足麻木36.27%(37/102)和便秘30.39%(31/102)，其他依次為皮炎(21例)、記憶力下降(18例)、脫發(fā)(13例)、眩暈(9例)、水腫(9例)、躁動(dòng)(8例)。此外沙利度胺治療過程中出現(xiàn)的可疑ADR還有血栓形成、白細(xì)胞減少、食欲下降等。

三、102例炎癥性腸病患者ADR程度

102例患者中60.75%(48/79)為輕度，可耐受，未對(duì)用藥劑量及療程造成影響；中度占22.78%(18/79)，包括便秘6例、手足麻木4例、嗜睡3例、記憶力下降2例、躁動(dòng)2例、皮炎1例；重度占16.45%(13/79)，包括手足麻木5例、便秘4例、皮炎1例、肝功能異常1例、深靜脈血栓1例，記憶力下降1例，最終導(dǎo)致沙利度胺停藥。出現(xiàn)重度ADR的13例患者均為克羅恩病患者，停藥后相關(guān)ADR得到一定程度緩解。

四、102例炎癥性腸病患者ADR出現(xiàn)時(shí)間

大部分患者ADR出現(xiàn)在服用沙利度胺后的半年內(nèi)，發(fā)生率位居前3位的ADR發(fā)生時(shí)間分別為嗜睡0.3(0.2～0.4)個(gè)月、手足麻木5.5(3.5～8.0)個(gè)月、便秘0.5(0.3～1.0)個(gè)月。

五、102例炎癥性腸病患者神經(jīng)毒性的劑量-效應(yīng)關(guān)系

在102例炎癥性腸病患者中共有37例出現(xiàn)手足麻木，部分伴有末梢感覺障礙，考慮與沙利度胺的神經(jīng)毒性相關(guān)。患者出現(xiàn)手足麻木等外周神經(jīng)不良反應(yīng)的沙利度胺劑量為30(18～54)g。出現(xiàn)外周神經(jīng)不良反應(yīng)與未出現(xiàn)患者在服用沙利度胺最大劑量上無明顯差異[75(50～125)vs. 50(25～100)g/d，P>0.05]，而與累積劑量相關(guān)[30(18～54)vs. 15(6～30)g，P<0.05]。

討 論

沙利度胺是20世紀(jì)50年代歐洲推出的一種鎮(zhèn)靜、止吐劑，為一種合成性谷氨酸衍生物，被稱為α-酞胺哌啶酮。隨后，因其致畸作用及神經(jīng)毒性等副作用而下市。以色列皮膚專家Sheskin(1965年)偶然間發(fā)現(xiàn)沙利度胺對(duì)于麻風(fēng)結(jié)節(jié)紅斑(ENL)有良好療效。1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)沙利度胺用于EN的治療，隨后的研究顯示由于其抗血管生成及免疫調(diào)節(jié)作用，而被用于治療惡性腫瘤、風(fēng)濕結(jié)締組織疾病[1]。近期研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺在治療難治性炎癥性腸病中有重要作用[2-3]。因此在我們的研究當(dāng)中，主要探討沙利度胺在治療炎癥性腸病中需要警惕的不良反應(yīng)。

本研究納入患者均確診為炎癥性腸病患者，其中大部分為難治性克羅恩病，在服用沙利度胺前曾接受過多種免疫抑制治療，并曾予激素誘導(dǎo)緩解，因藥物不能維持或不良反應(yīng)而開始服用沙利度胺。因此，近些年來沙利度胺治療炎癥性腸病的相關(guān)研究主要集中在炎癥性腸病領(lǐng)域[4]。與其他免疫系統(tǒng)領(lǐng)域，如白塞病、SLE等中的應(yīng)用相比，沙利度胺在炎癥性腸病中的應(yīng)用起步較晚，使用時(shí)間短，國內(nèi)鮮見報(bào)道。在腫瘤患者中應(yīng)用沙利度胺出現(xiàn)血栓栓塞的發(fā)生率列為第二位，但在我們102例患者中僅出現(xiàn)1例，考慮與腫瘤本身高凝傾向有關(guān)[5-6]。Lazzerini等[7]對(duì)炎癥性腸病的研究中最常見的ADR為外周神經(jīng)炎，而我們研究中為第2位。其他常見的不良反應(yīng)為皮炎、便秘。其他少見的不良反應(yīng)包括高血壓、眩暈、躁動(dòng)、幻覺、白細(xì)胞減少等亦有報(bào)道[8-9]。本研究位居前5位的ADR依次為嗜睡、手足麻木、便秘、皮炎、記憶力下降，與其他研究基本相符。

本研究中雖然高達(dá)77.45%(79/102)的患者出現(xiàn)沙利度胺相關(guān)ADR，但多為輕度。導(dǎo)致停藥的ADR包括手足麻木、便秘、皮炎、肝功能異常、深靜脈血栓，記憶力下降，停藥后均有好轉(zhuǎn)。在國內(nèi)外其他研究報(bào)道中，外周神經(jīng)炎為導(dǎo)致沙利度胺停藥的主要原因，其多因?yàn)榧‰妶D異常且不良反應(yīng)呈進(jìn)行性發(fā)展。本研究中因外周神經(jīng)炎停藥的1例患者，停藥后手足麻木癥狀未繼續(xù)進(jìn)展，這也與其他研究結(jié)果相似。我們研究亦顯示，服用沙利度胺累積劑量可能與其出現(xiàn)外周神經(jīng)炎相關(guān)。由此可見，周圍神經(jīng)炎可能是影響沙利度胺長期治療的主要因素。在沙利度胺治療IBD的相關(guān)研究中，周圍神經(jīng)炎出現(xiàn)的中位時(shí)間為5.5個(gè)月，與其他研究基本一致[4]。

綜上所述，沙利度胺在炎癥性腸病治療過程中ADR發(fā)生率高，但大多數(shù)為輕度，且ADR在停藥后可逆轉(zhuǎn)，可在密切監(jiān)測下安全用藥。

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(本文編輯：楊江瑜)

Analysis of adverse drug reactions of thalidomide in treatment of inflammatory bowel disease

PengXiang,ZhiMin,ZhangMin,HeHuan,ZhangYuanqi,ChenJunrong,SuMingli,GaoXiang,HuPinjin.

DepartmentofGastroenterology,theSixthAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510000,China

,ZhiMin，E-mail:Merryzhi@163.com

Objective To analyze the adverse drug reactions (ADR) of thalidomide in the treatment of inflammatory bowel disease. Methods All ADR in patients with inflammatory bowel disease were collected after thalidomide treatment during follow-up. The type, severity, time of incidence and the neurotoxicity-dosage relationship were investigated. Results One hundred and two patients were treated with thalidomide. The mean duration of thalidomide treatment was 18(8-36)months. The mean actual drug dose was 50 (25-125) mg per day. The cumulative dose of thalidomide was 27(6-54)g in patients with Crohn’s disease, and 18(12-36)g in those with ulcerative colitis. In total, 79 of 102 cases presented with ADR. The most common ADR were somnolence 52.94% (54/102), limb numbness 36.27% (37/102) and constipation 30.39% (31/102). In total, 60.75%(48/79) of patients had mild ADR and 16.45%(13/79) discontinued the use of medication due to the incidence of ADR. The maximal dosage of thalidomide did not significantly differ between patients with and without neuropathy (P>0.05), whereas it was correlated with the cumulative dose (P<0.05). Conclusions The incidence of ADR of thalidomide in treating inflammatory bowel disease is high. A majority of ADR are mild and can be restored after terminating the use of thalidomide. Thalidomide administration is a safe therapy of inflammatory bowel disease under close monitoring.

Thalidomide; Inflammatory bowel disease; Adverse drug reaction

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.11.011

中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究5010計(jì)劃資助(2104008)

510000 廣州，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化內(nèi)科

，郅敏，E-mail: Merryzhi@163.com

2016-09-06)