陳常勇，劉慧，李文政，裴貽剛，龍學(xué)穎

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院放射科，湖南 長沙 410008）

新進(jìn)展研究

DSA半定量灌注參數(shù)評價進(jìn)展期原發(fā)性肝細(xì)胞癌TACE短期療效的能力*

陳常勇，劉慧，李文政，裴貽剛，龍學(xué)穎

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院放射科，湖南 長沙 410008）

目的評價通過數(shù)字減影血管造影（DSA）獲取的半定量血流灌注參數(shù)評估進(jìn)展期原發(fā)性肝細(xì)胞癌肝動脈化療栓塞（TACE）短期療效的能力。方法34例經(jīng)實驗室和影像學(xué)資料證實的進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者共53個病灶進(jìn)行TACE，TACE前經(jīng)肝固有動脈行DSA灌注成像，獲得醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信標(biāo)準(zhǔn)（DICOM）原始圖像后，導(dǎo)入自主研發(fā)的后處理軟件Analysis 1.0進(jìn)行后處理，生成各區(qū)域感興趣區(qū)（ROI）的時間－密度曲線（TDC）并獲取瘤灶DSA灌注半定量參數(shù)包括視頻密度增量峰值（△PV）、達(dá)峰時間（TP）、顯影持續(xù)時間（TD）、TDC升支（KmaxU）及降支最大斜率（KmaxU）。對比患者術(shù)前及術(shù)后3～5個月的CT資料，根據(jù)實體腫瘤RESIST標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤分為治療反應(yīng)組和無反應(yīng)組，采用t檢驗對比兩組患者間DSA血流動力學(xué)灌注參數(shù)的差異。對有統(tǒng)計學(xué)意義的值進(jìn)行受試者工作特征曲線（ROC）分析。結(jié)果反應(yīng)組的TD明顯高于無反應(yīng)組（均數(shù)分別為12.26和9.86；P=0.002）。根據(jù)TD繪制ROC曲線，曲線下面積（AUC）為0.728。當(dāng)臨界值TD=11 s時，TD預(yù)測判斷TACE治療反應(yīng)的敏感性為63.9%，特異性為82.4%。TD陽性預(yù)測值為88.5%，陰性預(yù)測值為51.9%。結(jié)論半定量DSA灌注成像可用于預(yù)測進(jìn)展期肝細(xì)胞癌TACE短期治療療效。治療前較高的TD值提示TACE治療短期療效較好。

原發(fā)性肝細(xì)胞癌；數(shù)字減影血管成像；灌注成像；經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)

肝細(xì)胞癌是肝臟最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，為世界上第六大常見癌癥，每年新發(fā)病例約626 000例[1]，介入治療是進(jìn)展期不可切除性肝癌的最重要治療方法之一，能明顯提高患者的生存期[2-3]，其最常用的方法是經(jīng)肝動脈灌注化療加栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），碘化油為傳統(tǒng)的、常用的栓塞劑。肝動脈數(shù)字減影血管造影技術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）是肝臟介入治療中不可缺少的基本工具，能否直接借助DSA獲得相關(guān)DSA相關(guān)功能方面的信息對于肝臟介入診斷治療具有重要意義。本文擬應(yīng)用自行研發(fā)的軟件，分析TACE過程中獲得的連續(xù)的DSA系列圖像，通過建模獲取DSA的半定量灌注參數(shù)，通過挖掘DSA的隱含信息，并評價其預(yù)測短期肝細(xì)胞癌TACE治療效果的能力。

1 資料與方法

1.1研究對象

選取2007年5月-2008年12月來本院行TACE治療的經(jīng)影像學(xué)及臨床資料確診為進(jìn)展期肝細(xì)胞癌的患者34例，共53個病灶。其中，男性28例，女性6例；平均（56±19）歲，腫瘤直徑（10.38±4.83）cm。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均為經(jīng)臨床診斷為原發(fā)性肝癌且行第1次介入診療，且在本次診療前無放、化療及手術(shù)等其他治療史，其中合并肝硬化的患者26例（60%）。甲胎蛋白陽性28例，乙肝表面抗原陽性22例，合并門脈癌栓16例，34例中肝功能臨床C-P分級為A級19例，B級11例，C級4例?；颊咴诮槿胄g(shù)前1周行CT平掃增強掃描，介入術(shù)后3～5個月復(fù)查CT平掃增強，判斷治療療效。在檢查前所有患者簽署知情同意書。

1.2儀器與設(shè)備

介入診療采用美國GE公司Innova31001250mA大型C形臂數(shù)字減影X線機，配套康高M(jìn)arkV自動高壓注射器及惠普XW8200 AW工作站。

圖165　歲男性，右肝巨大腫塊灶

1.3DSA灌注方案

采用Seldinger技術(shù)常規(guī)方法穿刺股動脈，微導(dǎo)管超選至肝固有動脈，采用高壓注射器一次性團注碘帕醇注射液370型對比劑（濃度370 mg/ml），對比劑注射流速5 ml/s，總注射量15 ml，注射后延時0.5 s開始曝光，持續(xù)采集圖像15s，圖像采集幀率為4幀/s（fps），獲取60（4×15）幅圖像。造影結(jié)束后進(jìn)行TACE治療。典型圖像見圖1、2。

圖2　進(jìn)展組46歲女性，右肝腫塊灶

1.4TACE治療方案

造影完畢后經(jīng)超選擇性插管至癌灶供血動脈，脈沖式注入化療藥物（順鉑60 mg，絲裂霉素10 ml）與碘化油混合乳劑行栓塞治療。對部分血管豐富的瘤體加用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞，直至腫瘤供血動脈閉塞。

1.5圖像后處理及參數(shù)

由一名介入工作經(jīng)驗5年的高年資主治醫(yī)師將所獲得的DSA灌注原始醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信標(biāo)準(zhǔn)（digital Imaging and communications in medicine，DICOM）圖像傳入電腦，采用中南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程自主研發(fā)的DSA數(shù)字圖像處理軟件DSA analysis 1.0進(jìn)行后處理。（軟件開發(fā)環(huán)境采用Microsoft Vi sual C++語言，適用操作系統(tǒng)為Windows 98/2000/ NT/XP），其主要功能有：讀取DSA醫(yī)學(xué)數(shù)字圖像，繪制選定興趣區(qū)（region of interest，ROI）的“時間－序列”像素灰度值變化曲線。閱讀圖像，根據(jù)腫瘤染色及腫瘤血管并參考碘化油沉積圖像情況，在腫瘤染色區(qū)選定3個感興趣區(qū)（ROI），ROI盡量包繞整個血管，軟件自動生成時間-密度曲線（time-density curve，TDC），獲得與血流動力學(xué)相關(guān)的半定量參數(shù)，包括：視頻密度增量峰值（peak increment of density value，△PV）、達(dá)峰時間（time to reach the peak，TP）、顯影持續(xù)時間（time of developing duration，TD）、TDC升支及降支最大斜率（maximum slope of the upslope，Kmax U）[4]。

1.6療效評價

對比分析患者TACE術(shù)前1周及術(shù)后5～6個月CT掃描圖像，依據(jù)實體腫瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價判斷腫瘤TACE治療的反應(yīng)[5]。完全緩解（complete response，CR）：可見的病灶完全消失。部分緩解（partial response，PR）：腫塊體積縮?。?0%。穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫塊縮?。?0%或增大≤20%。進(jìn)展（progressive disease，PD）：1個或多個病灶增大＞25%或出現(xiàn)新的病灶。將CR、PR及SD均視為治療有效。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療有效組和無效組參數(shù)間比較用獨立樣本t檢驗。對有統(tǒng)計學(xué)意義的TD值進(jìn)行受試者工作特征曲線（receive operating characteristic curve，ROC）分析，計算臨界值和特異性、敏感性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

分析腫瘤大小及數(shù)量。34例患者53個病灶中，完全緩解0個，部分緩解13個，穩(wěn)定23個，進(jìn)展病灶17個，總體治療有效率為67.9%。經(jīng)過數(shù)據(jù)后處理，所有53個病灶成功獲取。見附表。

附表治療組與進(jìn)展組DSA半定量參數(shù)差異（±s）

附表治療組與進(jìn)展組DSA半定量參數(shù)差異（±s）

組別ΔPVTP/sTD/sKmaxU/（1/s）KmaxD/（1/s）有效組（n=36）90.50±17.720.86±0.1912.26±2.89165.92±18.4136.36±6.80無效組（n=17）83.88±14.360.94±0.219.86±2.27170.42±17.2339.18±6.39 t值1.340-1.2303.280-0.867-1.467 P值0.1550.2290.0020.3920.152

由附表可看出，有效組TD明顯大于治療無效組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組間的ΔPV、TP、KmaxU、KmaxD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)曲線下面積為0.728。臨界值TD=11 s時，敏感性為63.9%，特異性為82.4%。約登指數(shù)為0.463。陽性預(yù)測值為88.5%，陰性預(yù)測值為51.9%。見圖3。

圖3　根據(jù)TD繪制的ROC曲線圖

3 討論

肝癌介入治療是不可切除性肝癌常用的、成熟的臨床診療技術(shù)之一，其療效常受腫瘤的血流動力學(xué)及肝功能狀態(tài)等多種因素影響[6]。目前，人們往往借助MRI引導(dǎo)下的四維經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)灌注成像或者CT灌注成像以獲得半定量測量HCC灌注的變化[7-10]，但是這樣在介入過程中不僅存在雙重醫(yī)療設(shè)備資源的耗費，而且在介入手術(shù)過程中的四維經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)CT灌注成像掃描額外增加患者的輻射劑量，更何況目前我國的絕大多數(shù)醫(yī)院目前還不具備該設(shè)備。若能在介入診療過程中實時了解血流動力學(xué)變化情況，并獲得某些參數(shù)指標(biāo)，來定量地探討肝臟及其病灶的血流動力學(xué)，將具有重要的臨床應(yīng)用價值?；谝陨夏康模締挝会t(yī)學(xué)工程系自主開發(fā)了DSA灌注軟件[11-12]。

該軟件不僅可顯示血管的形態(tài)學(xué)信息，還可建立ROI的時間—視頻密度曲線，進(jìn)行后處理后可提取反映血流動力學(xué)的功能方面的信息參數(shù)。ΔPV是將對比劑進(jìn)入靶區(qū)后的視頻密度值減去對比劑進(jìn)入前的基礎(chǔ)值，反映的是血管視頻密度增加的幅度；TP反映視頻密度達(dá)峰時間，TD為反映對比劑在組織內(nèi)濃度蓄積及廓清的快慢程度。TVDC上升支及下降支最大斜率反映血流在血管內(nèi)的蓄積及廓清的速率。

國內(nèi)放射學(xué)家祁吉等[13-14]對DSA參數(shù)性成像進(jìn)行研究，但其主要用于器官的血流灌注研究，且只限于動物模型階段。近年來，DSA灌注技術(shù)在TACE中得到越來越多的應(yīng)用：張剛等[15]發(fā)現(xiàn)TACE過程中的DSA所提供的血流動力學(xué)信息有助于選擇最佳的具體治療方案。王嵇等[16]發(fā)現(xiàn)利用二維彩色編碼DSA技術(shù)能更好地評估經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞最佳狀態(tài)。

利用功能成像參數(shù)監(jiān)測及預(yù)測腫瘤治療療效是當(dāng)前腫瘤治療的熱點之一，腫瘤血管生成作為腫瘤生長的重要特點之一，也是導(dǎo)致原發(fā)性肝細(xì)胞癌血流動力學(xué)發(fā)生改變的主要原因之一[17]。前期研究已經(jīng)證明，TACE過程中所獲得的原發(fā)性肝細(xì)胞癌半定量灌注參數(shù)與癌周組織及正常肝組織中存在差別，參數(shù)在一定程度上反應(yīng)肝細(xì)胞癌的血流動力學(xué)改變[4]。本組實驗回顧性分析原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者TACE術(shù)前所獲得的半定量參數(shù)及患者第一次TACE術(shù)后5～6個月的短期治療療效，以了解DSA灌注參數(shù)評價原發(fā)性肝細(xì)胞癌TACE術(shù)后短期療效的價值，提取有效監(jiān)測TACE治療療效的參數(shù)。本組研究結(jié)果顯示，治療有效組和無效組的TD比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其TD值高于無效組。以TD=11 s為界，TD預(yù)測TACE治療有效和無效的敏感性和特異性分別為63.9%和82.4%，約登指數(shù)為0.463。陽性預(yù)測值為88.5%，陰性預(yù)測值為51.9%，說明可以初步通過測量腫瘤的TD值大致預(yù)測腫瘤TACE治療的療效。TACE治療的原理是通過阻塞腫瘤細(xì)胞新生血管，導(dǎo)致靶血管損傷，誘導(dǎo)腫瘤壞死，從而抑制腫瘤進(jìn)展，達(dá)到延長患者生存期的目的。治療有效組的TD明顯高于無效組，分析其原因可能為原發(fā)性肝細(xì)胞癌作為富血供的腫瘤，其血供主要來源于肝動脈。瘤灶內(nèi)的染色區(qū)多由增多擴大的動脈血竇構(gòu)成，其走行迂曲，血管基底膜又常不完整。TD值代表顯影持續(xù)時間，反映碘對比劑在癌灶內(nèi)濃度蓄積的時間，TD值越長，攜帶化療藥物的碘栓塞劑能更好地瘀滯在腫瘤血管內(nèi)，或通過基底膜滲透到血管外間隙，從癌灶由血管滲透入腫瘤血管間隙的化療藥物量越多，碘劑沉積的機會也越多，引起靶血管損傷的程度越重，因此強化治療效果。

本研究所用軟件為自行研發(fā)的軟件，可在個人電腦上面對圖像進(jìn)行脫機處理。其作為數(shù)量化的指標(biāo)，一定程度上可較為客觀地反映腫瘤組織的動脈血流動力學(xué)變化，可能為今后實現(xiàn)DSA計算機輔助診斷或檢測（computer assisted diagnosis，CAD）提供參考。不足之處是沒有進(jìn)行色彩編碼方式疊加于形態(tài)學(xué)DSA圖像上，不能直接將參數(shù)可視化，從而更加直觀地反映血流動力學(xué)的空間分布情況，這是今后發(fā)展的方向。

本研究存在一定的局限性：定量測量和臨床療效結(jié)果間的關(guān)系缺乏病理結(jié)果論證，今后應(yīng)在長期隨訪的基礎(chǔ)上，從成像效果、病理結(jié)果方面進(jìn)一步進(jìn)行深入研究。影響TACE的療效因素很多，TD可能只是其中之一，還需要進(jìn)一步擴大樣本量及探討其他因素聯(lián)合DSA灌注參數(shù)與患者的預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，DSA灌注參數(shù)在一定程度上可以反映原發(fā)性肝細(xì)胞癌的血流動力學(xué)改變，灌注參數(shù)TD可望作為評估原發(fā)性肝細(xì)胞癌TACE短期治療療效的一個重要指標(biāo)。

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（童穎丹 編輯）

Semi-quantitative hemodynamic parameters obtained from perfusion DSA in assessment of short-term efficacy of TACE for advanced hepatocellular carcinoma*

Chang-yong Chen,Hui Liu,Wen-zheng Li,Yi-gang Pei,Xue-ying Long
(Department of Radiology,Xiangya Hospital of Central South University, Changsha,Hunan 410008,China)

Objective To evaluate the ability of semi-quantitative hemodynamic parameters of advanced hepatocellular carcinomas(HCCs)by perfusion digital subtraction angiography(DSA)in assessing short-term effect of transcatheter arterial chemoembolization(TACE).Methods The study was approved by the local research and ethics committee,and patient informed consent was obtained.Thirty-four patients with fifty-three tumors proved by imaging and laboratory data underwent DSA perfusion through proper hepatic artery before TACE.Regions of interest were drawn around tumor staining area.The original DICOM images were imported to self-developed software analysis 1.0.Semi-quantitative hemodynamic parameters including peak increment of density value(△PV),time to reach the peak(TP),time of developing duration(TD),maximum slope of the upslope(KmaxU)and maximum slope of the descent(KmaxD)were obtained.Treatment response was defined according to RESIST of solid tumors after comparing pretreatment images with the images 3-5 months aftertreatment.The pretreatment values of the responders and the nonresponders were compared usingTtest.A two-tailedPvalue of 0.05 or less was considered to indicate a significant difference.Receiver operating characteristic(ROC)curve analysis was performed on the parameters.Results The TD value of the responders was significantly higher than that of the nonresponders(median tumor TD value,12.26 vs 9.86;P=0.002).The area under the curve(AUC)of ROC for TD was 0.728.When the cufoff was 11 s,the sensitivity and specificity of TD in prediction of the response to TACE were 63.9%and 82.4%respectively;the positive predictive value and negative predictive value were 88.5%and 51.9%respectively.Conclusions Semi-quantitative hemodynamic perfusion DSA may be used to predict the short-term therapeutic effect of TACE in patients with advanced HCCs.A higher pretreatment TD value is associated with a better response to TACE treatment.

hepatocellular carcinoma;digital subtraction angiography;perfusion imaging;transcatheter arterial chemoembolization

R735.7

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.21.008

1005-8982（2016）21-0040-05

2015-10-13

國家自然科學(xué)基金（No：30800266）；湖南省自然科學(xué)基金（No：13JJ6010）；湖南省科技廳項目（No：2011SK3231）

龍學(xué)穎，E-mail：654271248@qq.com