陳文旭，李青，王華妮

（1.廈門大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院，福建福州350007；2.福建醫(yī)科大學(xué)，福建福州350122）

不同核苷類似物聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化73例

陳文旭1，李青1，王華妮2

（1.廈門大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院，福建福州350007；2.福建醫(yī)科大學(xué)，福建福州350122）

目的觀察核苷類似物阿德福韋酯或恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化早期患者療效。方法采用病例回顧性研究，將我院收治的乙型肝炎肝硬化早期患者73例分成3組，治療時間24周。阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊組為治療1組23例，恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊組為治療2組50例，甘草酸二胺腸溶膠囊治療為對照組42例，3組分別檢測比較肝纖維化四項（透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、III型前膠原肽、IV型膠原）、HBVDNA載量、血清總膽紅素、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽堿酯酶、血清白蛋白等指標(biāo)。結(jié)果治療后肝纖維化四項變化、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶指標(biāo)治療組顯著低于對照組（P＜0.05），血清白蛋白、膽堿酯酶指標(biāo)顯著高于對照組（P＜0.05）；治療2組血清白蛋白值顯著高于治療1組（P＜0.05），透明質(zhì)酸值顯著低于治療1組（P＜0.05）。結(jié)論核苷類似物聯(lián)合扶正化瘀膠囊對乙型肝炎肝硬化早期可抑制乙肝病毒復(fù)制，改善肝功能，緩解肝硬化。

乙型肝炎肝硬化；核苷類似物；扶正化瘀膠囊

上世紀(jì)末干擾素和拉米夫定（lamivudine，LAM）被嘗試用于乙型肝炎肝硬化或等待肝移植患者的治療［1-2］。我們應(yīng)用核苷類似物聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化早期患者，通過檢測肝纖維化四項、血清總膽紅素（TBIL）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、膽堿酯酶（CHE）、血清白蛋白（ALB）等相關(guān)指標(biāo)，觀察使用核苷類似物持續(xù)有效地抑制乙肝病毒的復(fù)制，延緩失代償肝硬化的發(fā)生，減少門靜脈高壓導(dǎo)致的食管靜脈曲張大出血的發(fā)生，延緩患者生存期的作用機制［3-5］。扶正化瘀膠囊活血祛瘀，益精養(yǎng)肝，用于乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò)，肝腎不足”證者，是一種治療肝纖維化的中成藥，近年來有研究［6］表明治療本病療效良好。LAM可改善肝功能，降低HBV-DNA定量，提高生存率［7］。阿德福韋酯（adefovir，ADV）多用于LAM耐藥者，可以降低HBVDNA載量，延緩失代償肝硬化、肝性腦病、肝腎綜合征等肝病進展［8］。恩替卡韋（entecavir，ETV）近年來應(yīng)用于治療乙型肝炎肝硬化，療效已獲認可。近年來，筆者采用ADV或ETV聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化早期73例，療效滿意?，F(xiàn)總結(jié)如下。

1資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會制定的2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》［9］。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往無抗乙肝病毒治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①腎功能不全合并肝硬化；②HIV陽性合并肝硬化；③遺傳性代謝性肝硬化；④自身免疫性肝硬化；⑤酒精性、心源性肝硬化。

1.3 一般資料本研究共納入2014年1月—2015年12月在我院治療的乙型肝炎肝硬化早期患者115例，分成ADV聯(lián)合扶正化瘀膠囊組（治療1組）、ETV聯(lián)合扶正化瘀膠囊組（治療2組）和對照組。治療1組23例，其中男18例，女5例，平均年齡（47.8±14.8）歲；治療2組50例，其中男35例，女15例，平均年齡（52.5±15.7）歲；對照組42例，其中男30例，女12例，平均年齡（45±16.5）歲。3組病程均小于3 a。3組一般情況比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.4 觀察指標(biāo)治療前及治療后24周分別檢測3組肝功能（TBIL、ALT、AST、CHE、ALB）和HBV－DNA定量。肝功能檢測采用OLYMPUS AU5421全自動生化分析儀，HBVDNA載量分析采用ABI-step one實時熒光定量擴增儀，HBVDNA陰轉(zhuǎn)定于1 000 copies／mL以下。肝纖維化四項委托福州艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗所檢測，包括HA、Ln、PC-III、C-IV?；颊呔跈z測前一天晚飯后禁食，于次晨6-7點空腹抽靜脈血5 mL用于檢測。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS18.0軟件分析，計量資料屬正態(tài)分布以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

1.6 治療方法對照組予以甘草酸二銨腸溶膠囊（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）150mg口服，3次／d。在對照組治療的基礎(chǔ)上，治療1組加用ADV（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）聯(lián)合扶正化瘀

膠囊（上海黃海制藥有限責(zé)任公司）口服，治療2組加用ETV（中美上海施貴寶制藥有限公司）聯(lián)合扶正化瘀膠囊口服。用法：ADV 10 mg／次，1次／d；ETV 0.5 mg／次，1次／d；扶正化瘀膠囊5粒／次，3次／d。3組療程均為24周。

2結(jié)果

2.1 3組肝功能指標(biāo)變化比較見表1。

表1 3組肝功能指標(biāo)變化比較（±s）

表1 3組肝功能指標(biāo)變化比較（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05；與治療1組比較，3）P＜0.05。

分組治療1組n 23治療2組50對照組42治療前治療后治療前治療后治療前治療后ALT／（U／L）81.3±33.2 35.9±26.91）2）83.1±30.8 34.8±28.31）2）82.7±31.5 78.9±32.9 AST／（U／L）40.3±15.2 36.1±14.9 46.1±21.3 43.9±20.5 43.1±20.2 39.9±18.0 ALB／（g／L）25.8±3.6 44.3±5.11）2）32.1±4.7 63.7±6.31）2）3）27.1±3.7 28.3±3.4 CHE／（U／L）3189.8±1799.3 6133.8±4066.31）2）3099.3±1801.7 5788.3±2531.21）2）3129.3±1783.7 3145.7±1793.8 TBIL／（Umol／L）58.1±33.8 33.3±26.11）56.9±30.3 26.8±20.11）57.9±31.9 28.1±22.31）

2.2 治療組治療前后HBV-DNA定量變化比較見表2。

表2 治療組治療前后HBV-DNA定量變化比較（±s）

表2 治療組治療前后HBV-DNA定量變化比較（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05。

陰轉(zhuǎn)率／%分組n HBV-DNA載量log10copies／m L 6.13±0.55 2.79±0.351）6.19±0.58 2.82±0.331）治療1組2378.3治療2組50治療前治療后治療前治療后80.0

表3 3組肝纖維化四項化比較（±s）ng／mL

表3 3組肝纖維化四項化比較（±s）ng／mL

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05；與治療1組比較，3）P＜0.05。

分組治療1組n 23治療2組50對照組42治療前治療后治療前治療后治療前治療后Ln 257.5±70.0 110.0±38.01）2）180.1±83.1 129.5±43.71）2）267.1±72.8 258.3±78.7 PCIII 197.5±72.0 113.9±31.81）2）280.1±51.5 119.5±43.01）2）283.7±55.3 277.1±60.3 HA 389.3±133.5 255.8±106.31）2）392.3±233.2 107.8.0±73.51）2）3）379.3±199.1 390.7±217.3 C-IV 119.1±103.0 62.9±31.81）2）127.3±60.2 77.8±21.51）2）121.9±58.3 133.2±62.3

2.3 3組肝纖維化四項化比較見表3。

3討論

阿德福韋酯和恩替卡韋都是核苷類似物，能較強抑制乙肝病毒復(fù)制，通過檢測治療前后HBVDNA載量變化，發(fā)現(xiàn)兩種核苷類似物抑制病毒效果良好，但兩種之間療效無明顯差別。扶正化瘀膠囊可抑制肝纖維化進程并具有促進肝纖維化逆轉(zhuǎn)的作用。檢測肝功能指標(biāo)，2個治療組ALT、TBIL指標(biāo)都明顯下降；ALB、CHE指標(biāo)明顯上升；ALB指標(biāo)治療2組明顯高于治療1組，2個治療組治療后ALT、TBIL、ALB指標(biāo)明顯好于對照組。2個治療組治療后肝纖維化四項指標(biāo)與治療前及對照組比較都有明顯好轉(zhuǎn)。治療2組治療后HA指標(biāo)改善明顯優(yōu)于治療1組。

實驗室診斷乙型肝炎指標(biāo)很多，包括乙肝病毒基因分型（A～H）、HBV－DNA定量、乙肝病毒耐藥基因分析等。HBV基因組由不完全的環(huán)狀雙鏈DNA組成，長鏈約有3 200個堿基，短鏈的長度可變，HBV基因組有四個部分重疊的開放讀碼框，分別是S、C、X、P區(qū)，P區(qū)編碼聚合酶，參與HBV的復(fù)制。在HBV的復(fù)制過程中，病毒DNA進入宿主細胞核，在HBV聚合酶的作用下，短鏈和長鏈缺口都被補齊，形成超螺旋的cccDNA。cccDNA是HBV前基因組RNA的轉(zhuǎn)錄模版，對HBV的復(fù)制和感染有重要意義。近年研究發(fā)現(xiàn)：乙肝病毒與耐藥相關(guān)的變異位點均位于P區(qū)編碼聚合酶的rt區(qū)。檢測方法有2類，第1類是基因型耐藥，是指HBV基因組中某些位點發(fā)生變異，導(dǎo)致藥物對病毒的抑制作用下降或消失。本文通過檢測HBV-DNA定量來評估。第2類是表型耐藥，是針對HBV－DNA聚合酶耐藥程度體外檢測結(jié)果的描述，就是把耐藥變異的病毒全基因組導(dǎo)入肝細胞源細胞系中，加入不同濃度梯度的NA，通過半數(shù)抑制濃度（IC50）或半數(shù)效應(yīng)濃度（EC50）來評價變異毒株對該NA的敏感度。表型耐藥檢測非常繁瑣，實驗周期長，不適用臨床推廣。抗

病毒治療誘導(dǎo)的耐藥可加速肝硬化的發(fā)生。有報道稱恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化患者較單用恩替卡韋效果更佳，值得臨床推廣［10］。

肝纖維化病理改變主要是細胞外基質(zhì)如蛋白多糖、膠原蛋白、非膠原蛋白形成并沉積于肝臟中，可通過檢測血清肝纖四項Ln、PcIII、HA、C-IV間接反應(yīng)肝纖維化程度。本文通過觀察ETV聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化患者前后血清肝纖維化四項的變化，目的在于探索部分替代肝臟穿刺活檢的檢測指標(biāo)，減少病人痛苦和風(fēng)險。

扶正化瘀膠囊主要成分有丹參、發(fā)酵蟲草菌粉、桃仁、松花粉、絞股藍、五味子（制）。功能活血化瘀，益精養(yǎng)肝，減輕肝硬化引起的脅下痞塊，脅肋疼痛，全身乏力。有研究［11］表明：扶正化瘀膠囊可抗自由基、抗氧化、抑制膠原蛋白形成、抑制肝竇毛細血管增生，且促進膠原降解，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫功能。

肝纖維化是肝硬化發(fā)展過程中的初步階段，如果能夠得到有效治療，則存在好轉(zhuǎn)的趨勢，肝纖維化程度檢查對慢性肝病的轉(zhuǎn)歸有特殊意義［12］。

［1］BAIN VG，KNETEMANN M，MAM M，etal.Efficacy of lamivudine in chronic hepatitis B patients with active viral replication and decompensated cirrhosis undergoing liver transplantation［J］. Transp lantation，1996，62（10）：1456-1462.

［2］MARCELLIN P，GIUILY N，LORIOT M A，et al.Prolonged interferon-alpha therapy of hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis［J］.JViral Hepat，1997，4（Suppl 1）：21-26.

［3］FINK SA，JACOBSON IM.Managing patients with hepatitis B-related or hepatitis C-related decompensated cirrhosis［J］.Nat Rev Gastroennterol Hepatol，2011，8（5）：285-295.

［4］ZHANG Q Q，AN X，LIU Y H，et al.Long-term nucleos（t）ide analogues therapy for adults with chronic hepatitis B reduces the risk of long-term complications：a meta-analysis［J］.Virol J，2011，15（8）：72.

［5］LI C Z，CHENG L F，LI Q S，et al.Antiviral therapy delays esophageal variceal bleeding in hepatitis B virus-related cirrhosis［J］.World JGastroenterol，2013，19（40）：6849-6856.

［6］薛樂洋.阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效觀察［J］.實用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（17）：121-122，125.

［7］HANN H W，F(xiàn)ONTANA R J，WRIGHT T，et al.A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis［J］.Liver Transpl，2003，9（1）：49-56.

［8］ZOULIM F，PARVAZ P，MARCELLIN P，et al.Adefovir dipivoxil is effective for the treatment of cirrhotic patients with lamivudine failure［J］.Liver Int，2009，9（29）：420-426.

［9］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［S］.中華肝臟病雜志，2011，1（19）：13－24.

［10］陳春，伍思國，楊智娟，等.恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療失代償期乙肝肝硬化的臨床觀察［J］.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，33（2）：171-173.

［11］馬德華，張銀華，康健，等.扶正化瘀膠囊抗肝纖維化臨床療效的研究［J］.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2016，18（1）：60-61.

［12］劉仁才，劉龍秀，張德遠，等.血清HA、PC-III、LN、C-IV含量與慢性肝炎炎癥活動度及纖維化程度的關(guān)系［J］.中華傳染病雜志，1999，17（2）：122.

R373.21

B

1000-338X（2016）04-0026-03

2016-05-30

福州市衛(wèi)生系統(tǒng)科技計劃項目（2013-S-W8）

陳文旭（1970—），男，主任檢驗技師，主要從事免疫學(xué)研究。