寇 豆，郝曉琳，張仲臣

?

·臨床研究·

雷珠單抗治療不同疾病所致黃斑水腫的療效觀察

寇 豆1，2，郝曉琳2，張仲臣2

Foundation item:Chinese CASIC 2014 Medical and Health Research Project (No.2014-LCYL-006)

1Graduate School, Jinzhou Medical University, Jinzhou 121001, Liaoning Province, China;2Department of Ophthalmology, Aerospace Central Hospital, Beijing 100049, China

?METHODS: Thirty-eight eyes of thirty-five patients was retrospectively evaluated, twenty-three with ME caused by DM and fifteen with RVO, who received intravitreal ranibizumab (0.5mg/0.05ml) and were followed up for at least a month., The best corrected visual acuity (BCVA), central retinal thickness (CRT) and intraocular pressure(IOP) were followed up at 1, 3d, 1wk and 1mo respectively. The effect of the DME and RVO-ME were compared.

?RESULTS: DME and RVO- ME group after treatment in 1, 3d, 1wk, the BCVA were obviously improved, and the differences were statistically significant (P<0.05). But compared the BCVA in 1mo with before showed no statistically significant difference (P>0.05). DME and RVO-ME group after treatment in 1, 3d, 1wk and 1mo, CRT was obviously improved, and the differences were statistically significant (P<0.05). The BCVA and CRT of treatment showed no statistically significant difference between DME with RVO-ME (P>0.05).

?CONCLUSION: Bevacizumab intravitreal injection for ME caused by DM and RVO was safe and effective.

目的:探討玻璃體腔注射雷珠單抗治療因糖尿病、視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的安全及有效性。

方法:選取2013-06/2016-02在北京航天中心醫(yī)院眼科因糖尿病繼發(fā)黃斑水腫(DME)和視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(RVO-ME)收治入院，并符合本研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者35例38眼，其中DME 23眼，RVO-ME 15眼?；佳劢邮懿Ａw腔雷珠單抗(0.5mg/0.05mL)注射治療，治療前和治療后1、3d,1wk、1mo定期門診回訪觀察最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CRT)、眼壓。比較雷珠單抗治療DME及RVO-ME前后的療效。

結(jié)果:DME組及RVO-ME組治療后1、3d,1wk的BCVA均較治療前提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組1mo的BCVA與治療前相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。DME組及RVO-ME組治療后1、3d,1wk,1mo的CRT均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在BCVA及CRT方面比較，雷珠單抗對于RVO-ME及 DME療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

結(jié)論:玻璃體腔注射雷珠單抗對DME及RVO-ME的治療均安全有效。

雷珠單抗；糖尿病黃斑水腫；靜脈阻塞黃斑水腫

引用：寇豆，郝曉琳，張仲臣.雷珠單抗治療不同疾病所致黃斑水腫的療效觀察.國際眼科雜志2016;16(12):2272-2275

0引言

各種疾病所致的黃斑水腫(macular edema ,ME)是引起視力下降的重要原因，糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是最常見的引起黃斑水腫，造成患者視力下降的疾病，隨著抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的研發(fā)及應(yīng)用，其在黃斑水腫治療上的成就逐步得到人們的認(rèn)可。2012年初，中國食品與藥物監(jiān)管部門正式批準(zhǔn)雷珠單抗在中國上市，目前應(yīng)用雷珠單抗治療黃斑水腫已成為研究熱點(diǎn)，近年來多項(xiàng)研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗對DME和RVO-ME均有效，但兩者療效是否存在差異，相關(guān)報(bào)道并不多?，F(xiàn)對我院2013-06/2016-02間糖尿病黃斑水腫及靜脈阻塞黃斑水腫患者行玻璃體腔雷珠單抗注射的療效進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

表1 兩組患者治療前后BCVA比較

±s

表2 兩組患者治療前后CRT比較

(±s，μm)

1對象和方法

1.1對象 選取2013-06/2016-02間在我院診斷為DME及RVO-ME采用玻璃體腔注射雷珠單抗的患者35例38眼，其中DME組20例23眼，其中男14例15眼，女6例8眼，年齡45～86(平均66.96±9.828)歲，病程5～30(平均13.09±7.58)a；RVO-ME組15例15眼,其中男6例6眼，女9例9眼，年齡38～78(平均60.69±12.95)歲，病程1mo～2a(平均0.41±0.571)a。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)FFA、OCT證實(shí)存在黃斑水腫的糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者；患者對相關(guān)注意事項(xiàng)知情同意，自愿簽署治療同意書后執(zhí)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心腦血管疾病患者；各種嚴(yán)重眼表疾病影響患者治療及治療后觀察的患者；3mo內(nèi)接受過單獨(dú)針對黃斑水腫治療的患者；有雷珠單抗注射禁忌證者。

1.2方法 治療前3d術(shù)眼常規(guī)應(yīng)用左氧氟沙星眼液4次/d及氧氟沙星眼膏1次/晚行眼部清潔。所有手術(shù)均由同一資深熟練醫(yī)師在手術(shù)室完成，進(jìn)入手術(shù)室后術(shù)眼結(jié)膜囊內(nèi)點(diǎn)2g/L鹽酸丙美卡因滴眼液3次，必要時(shí)行球后麻醉?；颊哐雠P位，常規(guī)消毒術(shù)眼區(qū)，鋪無菌巾，置開瞼器。注射器內(nèi)抽吸雷珠單抗眼用注射液0.05mL備用，9∶00位角膜緣3.5mm處做標(biāo)記，1mL針頭斜面朝下于標(biāo)記處垂直眼球壁進(jìn)針，瞳孔區(qū)觀察針尖位于玻璃體腔，回抽無血后推注藥物，注射完畢，拔出針頭，棉簽輕壓注射處1min止血，術(shù)畢術(shù)眼涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布覆蓋，安返病房。治療后隨訪1mo。觀察治療前及治療后1、3d,1wk,1mo分別行BCVA、眼壓、CRT的檢查。參照自動(dòng)驗(yàn)光儀的結(jié)果，使用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表對BCVA進(jìn)行檢查；采用非接觸式眼壓計(jì)，測量眼壓數(shù)值，每眼連續(xù)測量三次，取平均值；采用光學(xué)相干斷層掃描儀，測量CRT。所有患者均由同一檢測者檢測完成。

療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)視力變化：治療后最佳矯正視力提高2行或2行以上為有效；(2)黃斑中心凹厚度變化：根據(jù)治療后OCT所見黃斑區(qū)形態(tài)、水腫高度是否降低分為：形態(tài)恢復(fù)正常、明顯改善(與治療前相比水腫高度降低100μm以上)、無改善(與治療前相比水腫高度不變或者升高)3類，以O(shè)CT形態(tài)恢復(fù)正常或形態(tài)有明顯改善為有效；(3)眼壓：治療后眼壓大于21mmHg或較對側(cè)眼升高5 mmHg為升高。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：利用Excel表格進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對測量數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對各組治療前后平均BCVA、CRT的比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析；計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以例數(shù)或者百分比表示，對各組有效率的比較采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2結(jié)果

2.1兩組患者治療后最佳矯正視力比較 兩組治療后1、3d，1wk與治療前比較，DME組BCVA提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.699、4.347、 4.632，P<0.05)，而治療后1mo的BCVA與治療前相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.069，P>0.05)；RVO組BCVA治療后1、3d，1wk與治療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.253、3.750、3.790，P<0.05),而治療后1mo的BCVA與治療前相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.129，P>0.05),見表1。DME組治療后1mo視力提高者7眼(30%)，不變者13眼(57%)，下降3眼(13%)，有效率30%；RVO組治療后視力提高者6眼(40%)，不變者7眼(47%)，下降者2眼(13%)，有效率40%,兩組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療后黃斑中心凹厚度比較 DME組治療后1、3d，1wk,1mo CRT與治療前比較明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.794、5.280、5.137、5.543，P<0.05)；RVO組治療后1、3d，1wk,1mo CRT與治療前比較明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.398、4.812、34.779、5.173，P<0.05),見表2。DME組治療后1mo CRT形態(tài)恢復(fù)正常者2眼(9%)，改善者14眼(61%)，無改善者7眼(30%)，有效率70%；RVO組治療后CRT形態(tài)恢復(fù)正常者3眼(20%)，改善者9眼(60%)，無改善者3眼(20%)，有效率80%,兩組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )。

2.3兩組治療后不良反應(yīng)比較 治療后1mo結(jié)膜下出血1例1眼，經(jīng)藥物控制治療1wk后出血吸收，1例1眼發(fā)生鞏膜溶解，未治療，所有患者治療后均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、前房出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3討論

視網(wǎng)膜后極部有一個(gè)無血管凹陷區(qū)，臨床上稱為黃斑，其中央有一小凹陷，即為黃斑中心凹，是視網(wǎng)膜上視覺最敏銳的部位。仲路等[2]測得中國人正常黃斑中心凹厚度為114．54～166．74μm，雙眼之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．153)。黃斑水腫是多種血管和炎癥性疾病引起后極網(wǎng)膜病變的最終途徑，導(dǎo)致黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)改變，常常影響視力。在這些疾病中，糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、后葡萄膜炎及其他疾病導(dǎo)致黃斑區(qū)外叢狀層和內(nèi)核層的液體積累。多種因素的綜合作用，如血-視網(wǎng)膜屏障功能障礙，蛋白和炎癥介質(zhì)的存在下，擾亂了血-視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致黃斑水腫的形成[3]。

傳統(tǒng)治療黃斑水腫的方法包括激光治療，玻璃體腔曲安奈德注射等，但均存在各自的局限性和并發(fā)癥, 如激光治療可造成視野缺損、視網(wǎng)膜下纖維化和脈絡(luò)膜新生血管[4]，以及加重黃斑缺血[5]等。玻璃體腔曲安奈德注射可引起高眼壓、白內(nèi)障，并且影響視網(wǎng)膜血流[6]等?？筕EGF藥物通過阻止VEGF與其特異性受體(VEGF receptor，VEGFR)結(jié)合的跨膜級聯(lián)反應(yīng),抑制新生血管生成和降低血管通透性,從而減少血管滲漏消除組織水腫[7],且并發(fā)癥相對少見，從而成為治療黃斑水腫等疾病的新手段。目前臨床上較常用的抗VEGF藥物主要有：雷珠單抗、阿柏西普和我國自主研發(fā)的康柏西普。

本研究發(fā)現(xiàn)DME組及RVO組治療后1、3d，1wk的BCVA均較治療前提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療后1mo的BCVA與治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而治療后1mo的CRT較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？梢姴Ａw腔注射雷珠單抗能使患者視力提高，但作用并不能維持到1mo，盡管在1mo的時(shí)候，CRT的下降仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但視力的改善較治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mimouni等[8]在研究黃斑體積參數(shù)和視力(VA)之間的相關(guān)性時(shí)指出，雖然誘發(fā)黃斑水腫的基礎(chǔ)疾病不同，但是ME患者黃斑體積參數(shù)與VA顯著相關(guān)，但Lima-Gomez等[9]通過FFA檢查發(fā)現(xiàn)黃斑體積減少并不能說明視力改善，黃斑水腫的程度與視力并不一定平行變化，預(yù)后價(jià)值的識別需要根據(jù)患者功能特征的恢復(fù)來判斷。Douvali等[10]研究黃斑水腫玻璃體腔注射雷珠單抗治療對于黃斑缺血的影響，將49例患者根據(jù)熒光素血管造影黃斑缺血情況分為：非缺血組(n=32)和缺血組(n=17)，所有患者均采用玻璃體腔注射雷珠單抗治療并隨訪6mo，觀測指標(biāo)為VA和CRT，結(jié)果顯示：非缺血組VA和CRT有顯著改善，而在缺血組VA改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但6mo的隨訪中CRT仍有顯著改善，結(jié)果提示黃斑區(qū)缺血患者雷珠單抗治療僅在解剖學(xué)上有改善，但功能上無明顯改善。由此可見，視網(wǎng)膜灌注情況也是影響視力恢復(fù)的原因。

盡管雷珠單抗對患者視力改善維持時(shí)間較短，但對改善慢性血管損傷及血管通透性方面仍然具有積極作用。Campochiaro等[11]研究指出 雷珠單抗每月注射可以減慢視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉合，對于DME患者視網(wǎng)膜無灌注區(qū)具有抑制效果。Rotsos等[12]報(bào)道了1例39歲的男性糖尿病患者，治療前FFA顯示雙眼黃斑滲漏， OCT顯示雙眼CME,在玻璃體腔雷珠單抗單眼注射后，對側(cè)眼糖尿病性黃斑水腫顯著減少，BCVA由右眼6/60和左眼手指計(jì)數(shù)在經(jīng)過左眼行兩次玻璃體腔雷珠單抗注射后右眼6/15和左眼6/30 ，OCT顯示雙眼有明顯改善(DME的消除和明顯的CME改善)，盡管事實(shí)上只有左眼進(jìn)行了治療，可見，雷珠單抗對改善血管通透性的治療具有重要意義。Bressler等[13]通過25項(xiàng)國家眼科研究所視覺功能評估問卷(NEI VFQ-25)評分的方式，探討了玻璃體腔雷珠單抗注射對ME患者視覺相關(guān)功能的影響，結(jié)果顯示 ME患者雷珠單抗治療與假手術(shù)組相比可改善患者視覺相關(guān)的函數(shù)的結(jié)果，也進(jìn)一步支持雷珠單抗的治療。 由此可見，雷珠單抗對于黃斑水腫患者的恢復(fù)仍然具有多方面的意義，但在臨床工作中我們?nèi)匀徊荒芎鲆朁S斑水腫患者視網(wǎng)膜血流灌注情況對于預(yù)后的影響，尤其對于缺血性黃斑病變，OCT檢查不能取代眼底血管造影[14]。

本研究對抗VEGF藥物注射后不同疾病所致黃斑水腫的療效進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)：兩組患者治療后1、3d,1wk、1mo的CRT均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見雷珠單抗治療不同疾病引起的黃斑水腫，可以短期內(nèi)降低CRT高度，這與目前Preti等[15]的抗VEGF藥物3mo的隨訪結(jié)果比較一致，其研究結(jié)果顯示：中心凹厚度從基線620.06±177.60μm，在1mo時(shí)降至270.93±74.17μm，3mo時(shí)535.56±222.33μm，黃斑體積(MV)基線2765.56±3769.70 mm3，1mo (8,324.93±932.04 mm3) ，3mo (11319.44±3044.74 mm3)，可見， RT 和MV在1mo時(shí)明顯改善，然而最佳矯正視力在1mo時(shí)從基線的0.83提高到1.03，在3mo時(shí)下降到0.97，盡管視力的改善不能維持到底3mo，但是CS、RT、MV改善明顯。這表明雷珠單抗可以減輕血管滲漏，迅速及有效減少CRT，改善黃斑水腫，但由于時(shí)間限制，本研究只隨訪至1mo，雷珠單抗玻璃體腔單次注射的療效持續(xù)時(shí)間仍需要更長期的隨訪結(jié)果來進(jìn)一步分析。

由于本研究所選研究對象均為3mo內(nèi)接受單次玻璃體腔雷珠單抗注射的患者，缺乏對于需要重復(fù)注射的患者結(jié)果的研究。Papadia等[16]分析2006～2012年間，在瑞士的洛桑專業(yè)眼科護(hù)理中心就診的51例患者被診斷為RVO，對其中44眼(9眼CRVO和35眼 BRVO)玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物的患者進(jìn)行進(jìn)行隨訪分析，經(jīng)過 48mo的隨訪，平均最佳矯正視力BCVA從0.24±0.2提高到0.81±0.38。在42mo的隨訪中，MP從184.9±92提高到362.5±56.2。注射次數(shù)為1～25(平均5.5± 5.43)次。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示31眼接受1～4次注射，至少1a無復(fù)發(fā)。13 眼接受了多于5次的注射，其中有9眼功能和形態(tài)參數(shù)得到維持，只有1 眼得到恢復(fù)。在不同的注射時(shí)間中，但8眼需要有一個(gè)固定的時(shí)間間隔連續(xù)注射?？梢钥闯觯褂每筕EGF藥物玻璃體腔注射視力提高明顯，功能參數(shù)如BCVA、 MP和 VFT也有明顯改善。約2/3的患者，注射后1～4次，功能參數(shù)如BCVA, MP和VFT(visual field testing)得到明顯改善。1/3患者需要連續(xù)規(guī)律注射，可見重復(fù)注射對于某些患者仍然很有必要。

本研究所選患者均未出現(xiàn)眼壓升高，可見雷珠單抗玻璃體腔注射引起治療后高眼壓較為罕見，這與目前國內(nèi)外的報(bào)道一致，崔塵等[17]研究發(fā)現(xiàn)：基礎(chǔ)眼壓偏高的患者更容易發(fā)生治療后眼壓增高，CRVO 患者比BRVO 患者更容易發(fā)生一過性眼壓升高。 Al-Abdullah等[18]指出抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后發(fā)生持續(xù)性高眼壓可能與較高的注射頻率有關(guān)。本研究所有患者均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、前房出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，至隨訪結(jié)束，主要不良反應(yīng)有結(jié)膜下出血1例1眼，發(fā)生注射后1d，經(jīng)藥物控制治療1wk后出血吸收，1例1眼發(fā)生鞏膜溶解，在1mo隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，范圍5mm×3mm，因患者年齡較大(86歲)，糖尿病病程約30a，不能肯定鞏膜溶解的發(fā)生與雷珠單抗注射或糖尿病有關(guān)，因患者拒絕進(jìn)一步檢查及治療，1mo隨訪結(jié)束后失訪。

國內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)及本組研究均顯示，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療DR和RVO引起的黃斑水腫有效，在我們的研究中發(fā)現(xiàn)兩者在視力改善及黃斑中心凹厚度的減少方面，有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與抗VEGF藥物的作用機(jī)制有關(guān)，另外，本研究病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，對于長期用藥的安全性及有效性仍有待進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究及大樣本的臨床觀察來驗(yàn)證。

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Clinical observation of Ranibizumab for macular edema caused by various diseases

Dou Kou1,2, Xiao-Lin Hao2, Zhong-Chen Zhang2

Zhong-Chen Zhang. Department of Ophthalmology, Aerospace Central Hospital, Beijing 100049, China. zyc0710337@sohu.com

?AIM: To identify the effective and safety of ranibizumab intravitreal injection in patients with macular edema (ME) caused by diabetic macular (DM) and retinal vein obstruction (RVO).

ranibizumab; diabetic macular edema; retinal vein obstruction

中國航天科工集團(tuán)公司2014年醫(yī)療衛(wèi)生科研項(xiàng)目(No.2014-LCYL-006)

1(121001)中國遼寧省錦州市，錦州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院；2(100049)中國北京市，航天中心醫(yī)院眼科

寇豆，錦州醫(yī)科大學(xué)在讀碩士研究生，研究方向：白內(nèi)障、青光眼、眼外傷。

張仲臣，碩士研究生，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主任，研究方向：白內(nèi)障、青光眼、眼外傷. zyc0710337@sohu.com

2016-07-05

2016-11-08

:Kou D,Hao XL, Zhang ZC. Clinical observation of Ranibizumab for macular edema caused by various diseases.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(12):2272-2275

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.12.26

Received：2016-07-05 Accepted：2016-11-08