白衛(wèi)國，張仰君，徐凱，張占軍，虞雪云，衛(wèi)東鋒

人參提取物治療阿爾茨海默病藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展

白衛(wèi)國1，張仰君2，徐凱2，張占軍2，虞雪云1，衛(wèi)東鋒1

1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；

2.北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100875

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）已逐漸成為危害老年人健康的重大疾病之一。開發(fā)高效低毒的AD防治藥物是目前面臨的重大醫(yī)學(xué)問題之一。中藥在AD防治方面具有一定的研發(fā)價(jià)值。越來越多的研究表明，人參作為一種傳統(tǒng)名貴中藥，在改善學(xué)習(xí)記憶能力和防治AD方面具有良好作用。本文主要對(duì)人參提取物改善AD癥狀及其作用機(jī)制進(jìn)行了綜述，以期為人參提取物在臨床中改善學(xué)習(xí)記憶能力和防治AD提供依據(jù)。

人參提取物；學(xué)習(xí)記憶；阿爾茨海默??；作用機(jī)制；綜述

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）又稱老年性癡呆，是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床以學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能障礙為主，病情嚴(yán)重者甚至生活不能自理，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的醫(yī)學(xué)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AD的病理學(xué)改變主要包括老年斑（SP）的形成、神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFTs）、神經(jīng)元丟失等。關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制有多種假說，如 β-淀粉樣蛋白（Aβ）級(jí)聯(lián)假說、Tau蛋白磷酸化假說、免疫和炎癥假說、自由基氧化應(yīng)激假說、線粒體功能障礙假說等。因AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前大部分藥物均為對(duì)癥治療，療效欠佳。因此，積極開展防治AD藥物研究具有重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值和社會(huì)意義。中藥不良反應(yīng)小、效應(yīng)靶點(diǎn)廣泛、藥源豐富，為治療AD提供了新的途徑。

人參Panax ginseng C. A. Mey.為五加科多年生草本植物，主要分布于我國吉林、遼寧、黑龍江等地，朝鮮、韓國、日本等地亦有一定分布。《神農(nóng)本草經(jīng)》將人參列為上品，具有“補(bǔ)五臟，安精神，止驚悸，開心益智，明目，輕身延年”功效。現(xiàn)代藥化研究表明，人參的主要活性成分包括人參皂苷（ginsenosides）、人參多糖（ginseng polysaccharides）、麥芽醇（maltol）、糖肽及生物堿等。藥理學(xué)研究表明，人參皂苷具有較好的改善學(xué)習(xí)和記憶能力的作用，其中尤以人參皂苷Rb1和Rg1作用顯著；另外，人參多糖和麥芽醇也具有一定的認(rèn)知功能改善作用。目前研究表明，人參及其提取物改善學(xué)習(xí)和記憶能力的分子機(jī)制主要涉及以下方面：抗炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、干擾Aβ的生成、抑制Tau蛋白過度磷酸化、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等，使其可從多靶點(diǎn)角度，針對(duì)阿爾茨海默病的復(fù)雜病機(jī)進(jìn)行防治。茲綜述近年人參及其提取物在改善學(xué)習(xí)記憶能力和治療AD方面的藥理作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 改善學(xué)習(xí)和記憶能力

AD患者早期臨床癥狀主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶功能障礙，后期則生活不能自理。研究表明人參皂苷具有改善學(xué)習(xí)和記憶能力的作用。Wang YC等［1］研究了人參皂苷Rg1對(duì)慢性拘束應(yīng)激所致AD小鼠的影響，水迷宮實(shí)驗(yàn)表明，5 mg/kg人參皂苷Rg1可明顯改善AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，其機(jī)制與抑制皮層及海馬 CA1區(qū)活性氧簇、NADPH氧化酶、p47phox及RAC1的表達(dá)相關(guān)。Lee CH等［2］研究了人參總皂苷對(duì)老齡小鼠認(rèn)知功能及海馬神再生能力的影響，避暗實(shí)驗(yàn)表明，人參總皂苷能明顯延長小鼠的步入潛伏期，增加海馬組織中磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶和磷酸化蛋白激酶B蛋白表達(dá)水平，提高海馬齒狀回區(qū)顆粒下層未成熟神經(jīng)元細(xì)胞存活率。表明人參總皂苷可通過促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生提高學(xué)習(xí)和記憶能力。

2 干擾β-淀粉樣蛋白生成，抗β-淀粉樣蛋白毒性

Aβ蛋白級(jí)聯(lián)假說認(rèn)為 Aβ蛋白在大腦組織中的堆積是導(dǎo)致AD發(fā)病的根本原因。因此，干擾Aβ生成、抗Aβ毒性的藥物具有防治AD作用。Shi YQ等［3］研究表明，人參皂苷Rg1能夠明顯改善SAMP8快速老化小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力，其機(jī)制與海馬中可溶性Aβ1-40和蛋白激酶A RⅡα表達(dá)明顯降低，而磷酸化AMP周期反應(yīng)原件結(jié)合蛋白及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)明顯升高有關(guān)。提示Rg1在AD早期階段可能具有一定的治療潛力。Quan QK等［4］研究顯示，人參皂苷 Rg1能通過上調(diào)海馬組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）增加胰島素降解酶表達(dá)，從而降低Aβ1-42含量，改善Aβ1-42誘導(dǎo)的AD大鼠模型的學(xué)習(xí)和記憶能力，減少海馬區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的病理性丟失。Qiu J等［5］研究了人參皂苷Rh2對(duì)Tg2576轉(zhuǎn)基因AD小鼠及原代培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元的影響，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，Rh2能夠明顯改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，減少腦組織中老年斑的數(shù)量；體外實(shí)驗(yàn)表明，Rh2能增加可溶性APPα含量，減少Aβ40及Aβ42含量，抑制 APP胞吞過程，推測(cè)其機(jī)制與減少膽固醇及脂筏濃度有關(guān)。

3 抑制Tau蛋白過度磷酸化

微管相關(guān)蛋白假說認(rèn)為微管相關(guān)蛋白異常是引起AD病情發(fā)展的主要原因，Tau蛋白過度磷酸化后與其他Tau蛋白配對(duì)結(jié)合，在神經(jīng)細(xì)胞中形成神經(jīng)纖維纏繞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的微小管開始瓦解使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)送系統(tǒng)發(fā)生障礙，促使AD發(fā)生。因此。抑制Tau蛋白過度磷酸化藥物能夠有效緩解AD病理。劉氏［6］研究了人參多糖對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)的AD大鼠影響，結(jié)果人參多糖能夠明顯改善AD大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，減少海馬 CA1區(qū)神經(jīng)元丟失，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。推測(cè)其機(jī)制與顯著降低腦組織海馬 CA1區(qū)內(nèi)磷酸化Tau蛋白及核因子κB（NF-κB）p65表達(dá)水平、明顯增加MAP2表達(dá)水平有關(guān)。李氏等［7］研究了皂苷Rg1對(duì)岡田酸誘導(dǎo)的AD大鼠模型腦片P-Tau和半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）表達(dá)影響，結(jié)果Rg1預(yù)孵育2 h可明顯降低P-Tau和caspase-3的表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗AD作用。

4 抗炎癥反應(yīng)

一般認(rèn)為，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)引起的信號(hào)傳導(dǎo)通路異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，AD可能是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，包括局灶性的腦損傷和難溶性的淀粉樣蛋白Aβ，由此提出AD發(fā)病的神經(jīng)炎癥學(xué)說。Wang YL等［8］研究了人參皂苷 Rbl對(duì)Aβ1-42誘導(dǎo)的 AD大鼠模型的影響，結(jié)果人參皂苷Rbl對(duì)AD大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的改善作用與激活神經(jīng)炎癥通路有關(guān)，其能明顯降低海馬組織中Aβ1-42、環(huán)氧化酶2、NF-κB抑制蛋白α表達(dá)水平，并能明顯增強(qiáng)神經(jīng)元氮氧化物合成酶表達(dá)水平。Chu SH等［9］研究了人參皂苷Rg5對(duì)鏈脲霉素誘導(dǎo)的AD大鼠模型的影響，結(jié)果Rg5能明顯改善AD大鼠的記憶損傷，減少Aβ沉積，降低腦組織中炎癥性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素（IL）-1β水平，抑制皮層及海馬中乙酰膽堿酯酶的活性，提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，并能增強(qiáng)胰島素樣生長激素-1表達(dá)水平，表明人參皂苷Rg5的抗AD作用與抗腦組織炎癥反應(yīng)有關(guān)。

5 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激損傷在AD的病理發(fā)展過程中具有重要影響，是機(jī)體氧化清除能力下降及線粒體損傷后的一種早期病理過程。許多氧化應(yīng)激標(biāo)志物在神經(jīng)纖維纏結(jié)之前就已能檢測(cè)出，提示早期使用抗氧化劑延緩病程具有重要防治作用。Huang TW等［10］研究表明，人參皂苷Rg1對(duì)Aβ1-42低聚物誘導(dǎo)的皮層原代神經(jīng)元線粒體功能損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制與提高細(xì)胞色素C氧化酶活性、減少細(xì)胞色素C（cyt C）釋放、增強(qiáng)線粒體膜電位及ATP水平相關(guān)。表明人參皂苷Rg1可通過抑制細(xì)胞內(nèi)的線粒體氧化應(yīng)激發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。

Zhao HF等［11］研究了人參皂苷對(duì)老齡C57BL/6J小鼠記憶力下降影響，表明人參皂苷能夠明顯改善老齡小鼠的認(rèn)知功能損傷，其機(jī)制與明顯增強(qiáng)總超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低血清及海馬組織中硫代巴比妥酸反應(yīng)產(chǎn)物、蛋白質(zhì)羰基含量和海馬 CA1區(qū)錐體細(xì)胞脂褐素形成活性、線粒體脊線損傷程度相關(guān)。表明人參皂苷主要通過抗氧化應(yīng)激發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

6 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平

AD患者腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)含量明顯下降，而抗AD藥物能夠有效調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)含量的異常變化，促使腦功能的恢復(fù)。Kim MS等［12］研究了人參皂苷 Re 和Rd對(duì)小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤（N2a）AD細(xì)胞模型膽堿能標(biāo)記物表達(dá)的影響，表明人參皂苷Re和Rd均能明顯增強(qiáng) N2a細(xì)胞中乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA及乙酰膽堿的含量。提示人參皂苷Re 和Rd可能通過該作用增強(qiáng)神經(jīng)傳遞功能。鄭氏等［13］研究了人參皂苷對(duì) D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老大鼠學(xué)習(xí)記憶和腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)影響，結(jié)果表明人參皂苷能夠改善衰老大鼠的空間記憶能力，其機(jī)制可能與提高海馬及下丘腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺的含量有關(guān)。

7 抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡，AD損傷過程伴隨大量皮層及海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。因此，能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的藥物在抗AD過程中也具有非常重要的保護(hù)作用。Liu JF等［14］研究了人參皂苷 Rd對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)的SD大鼠原代海馬神經(jīng)元損傷影響，結(jié)果人參皂苷 Rd可通過下調(diào) caspase-3蛋白表達(dá)水平，抑制Bax和cyt C mRNA表達(dá)水平和增強(qiáng)Bax mRNA表達(dá)水平抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡而發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。Liu JF等［15］研究表明，人參皂苷Rd能夠明顯緩解Aβ1-40誘導(dǎo)的AD大鼠模型認(rèn)知功能損傷。推測(cè)其機(jī)制與降低 caspase-3蛋白的表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)量和降低IL-1β、IL-6、TNF-α mRNA的表達(dá)水平有關(guān)。

8 促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)作用

人參皂苷Rg1、Rb1、Re、Rf和Rh1均具有促進(jìn)周圍神經(jīng)細(xì)胞軸突生長的作用，其中Rb1和Rg1能增加海馬趾突觸的密度。Kim EJ等［16］研究了人參皂苷Rg5和Rh3對(duì)東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺失小鼠的影響，結(jié)果人參皂苷Rg5和Rh3均能明顯改善模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。推測(cè)其藥理作用與增強(qiáng)環(huán)磷酸腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)密切相關(guān)。Zhu G等［17］研究了人參皂苷Rg1對(duì)中年小鼠記憶力及長程增強(qiáng)效應(yīng)的影響，結(jié)果人參皂苷Rg1可通過上調(diào)海馬組織中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、proBDNF及谷氨酸受體促進(jìn)海馬組織的長程增強(qiáng)效應(yīng)，提高記憶能力。

9 促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化

神經(jīng)元再生和分化能力與學(xué)習(xí)和記憶能力密切相關(guān)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）是骨髓來源的成體干細(xì)胞，具有易獲得、可體外快速培養(yǎng)擴(kuò)增、免疫耐受及跨胚層分化為神經(jīng)組織組成細(xì)胞等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病如AD的理想種子細(xì)胞之一。鄔氏等［18］研究了人參皂苷Rg1對(duì)癡呆大鼠腦勻漿BMSCs的神經(jīng)性分化的影響，結(jié)果癡呆大鼠腦勻漿中BMSCs的神經(jīng)性分化作用受到抑制，而人參皂苷Rg1干預(yù)72 h后，BMSCs呈神經(jīng)元樣分化明顯，且神經(jīng)元特異性烯醇化酶表達(dá)增強(qiáng)。提示Rg1具有一定的刺激 BMSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化的作用，為神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)提供所需的神經(jīng)細(xì)胞。Lee CH等［19］研究表明，高麗參提取物能明顯改善ICR小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，該作用與其能夠增強(qiáng)海馬齒狀回區(qū)亞顆粒細(xì)胞周圍成熟神經(jīng)元再生和存活能力有關(guān)。因此，在成年個(gè)體中促進(jìn)海馬神經(jīng)祖細(xì)胞增殖和分化是治療神經(jīng)退行性疾病的重要方法之一。

10 小結(jié)

AD作為一種進(jìn)展性、退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其病理變化主要包括淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元及突觸數(shù)量減少，發(fā)病機(jī)制與Aβ生成增多、Aβ清除能力降低、Tau蛋白磷酸化、自由基的氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、神經(jīng)遞質(zhì)水平下降、神經(jīng)細(xì)胞凋亡增多、神經(jīng)營養(yǎng)作用下降及線粒體能量代謝障礙等密切相關(guān)［20］。然而，尚無確切有效的AD治療藥物及方法，大多以改善臨床癥狀為主，具有一定的局限性。目前用于AD防治研究的藥物主要包括類膽堿能藥物、抗淀粉樣蛋白治療藥物、抗tau蛋白磷酸化、改善線粒體能量代謝障礙、調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白、抗炎癥反應(yīng)、抗氧化劑等，這些藥物以減少AD患者Aβ斑塊沉積、改善能量代謝及改善記憶力下降等癥狀為主，大部分藥物尚未進(jìn)入臨床研究階段［21］。

傳統(tǒng)中藥具有悠久的應(yīng)用歷史，在治療神經(jīng)退行性疾病方面具有臨床經(jīng)驗(yàn)豐富、來源廣泛、不良反應(yīng)較小等特點(diǎn)，有待深入研究。人參是傳統(tǒng)名貴中藥，臨床多用于改善 AD癥狀及抗衰老治療。人參及其提取物主要含有人參皂苷、人參糖肽、人參多糖和人參麥芽醇等活性成分，能通過減少Aβ的生成、降低 Tau蛋白磷酸化水平、抗炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡及促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化等作用途徑抑制神經(jīng)細(xì)胞損傷，從而增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶能力。與傳統(tǒng)中藥直接使用水提物相比，組分配伍藥物具有成分明確、藥效穩(wěn)定、比例可控及協(xié)同作用等特點(diǎn)，將人參的有效活性成分按其作用特點(diǎn)進(jìn)行配伍應(yīng)用，在 AD防治中發(fā)揮協(xié)同增效作用，值得進(jìn)一步深入研究。

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（修回日期：2015-10-23；編輯：梅智勝）

Research Progress in Pharmacologic Action and Mechanism of Ginseng Radix et Rhizoma Extract for Treating Alzheimer’s Disease

BAI Wei-guo1， ZHANG Yang-jun2， XU Kai2， ZHANG Zhan-jun2，YU Xue-yun1， WEI Dong-feng1（1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China； 2. State Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning， Beijing Normal University， Beijing 100875， China）

Alzheimer’s disease （AD） has become one of the worldwide critical diseases which seriously threaten the health of the elderly. Exploring and developing medicine with high efficiency and low toxicity for AD patients is one of the vital medicine issues. Traditional Chinese medicine has high research and development value in the prevention and treatment of AD. Currently， increasing researches have proved that Ginseng Radix et Rhizoma， as a kind of traditional and valuable Chinese herbal medicine， shows effects on improving learning and memorizing ability and prevention and treatment of AD. This article reviewed Ginseng Radix et Rhizoma extract improving symptoms of AD and its mechanism of action in detail， with a purpose to provide references for Ginseng Radix et Rhizoma extract improving learning and memorizing ability and prevention and treatment of AD in clinic.

Ginseng Radix et Rhizoma extract； learning and memorizing； Alzheimer’s disease； mechanism of action； review

10.3969/j.issn.1005-5304.2016.09.031

R285.5

A

1005-5304（2016）09-0126-04

國家自然科學(xué)基金（81274001、81430100）；國家科技重大專項(xiàng)-重大新藥創(chuàng)制（2013ZX09103002-002、2013ZX09301307）；中國中醫(yī)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)自主選題項(xiàng)目（Z0288）

衛(wèi)東鋒，E-mail：weidongfeng@aliyun.com

2015-07-30）