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·臨床病例討論·

持續(xù)性異位妊娠

持續(xù)性異位妊娠(PEP)是繼發(fā)于輸卵管妊娠保守手術后的一種并不罕見的并發(fā)癥，為此患者可能面臨重疊用藥，藥物副反應增加以及重復手術的風險。術中應重視提高手術技巧，減少原位殘留；術后結合PEP高危因素，有針對性地予以MTX輔助治療，可顯著減少PEP的發(fā)生；即使PEP發(fā)生，MTX藥物治療也多數可成功。

持續(xù)性異位妊娠; 手術治療; 藥物治療; 甲氨喋呤

病例1

鄭××，27歲，G1P0。因“左輸卵管開窗術后23天，監(jiān)測β-HCG下降不良”入我院治療，患者平素月經規(guī)律，LMP: 2015-3-22。2015-6-24因“停經13+3周，陰道出血5 d”于外院就診，查血β-HCG 11 116 U/L，B超提示左盆腔不均質回聲團，盆底積血，考慮異位妊娠，遂行腹腔鏡下左輸卵管開窗取胚術，術中見左輸卵管壺腹部膨大，紫藍色，無破口，傘端有積血塊，盆腔積血400 ml，切開左輸卵管壺腹部膨大處見妊娠組織及血凝塊。診斷左輸卵管壺腹部妊娠。術后病理見絨毛組織。術后第3天血β-HCG 3 099 U/L，遂出院。出院后每周復查血β-HCG，隨訪至術后第23天，β-HCG連續(xù)兩周呈升高態(tài)勢(見圖1)；超聲提示左附件可見一囊性回聲，大小3.2 cm×2.6 cm×2.2 cm，其內見分隔，左卵巢與子宮之間1.7 cm×1.5 cm×1.8 cm低回聲團?？紤]持續(xù)性異位妊娠，予MTX 80 mg肌肉注射，后期βhCG不降反而持續(xù)升高，一周后再次予MTX 85 mg 肌肉注射治療，此次治療后初期β-HCG下降滿意，而間隔近一個月后再次上升，β-HCG由最低值651 U/L再次緩慢升高至1 701 U/L，2015-8-25(距末次MTX 41 d)于全麻下行腹腔鏡探查+左卵管切除+盆腔陳舊性機化組織物取出術，術中見左卵管壺腹部可見陳舊性的開窗創(chuàng)面，未見明顯絨毛組織或膨大，術后病理：(左卵管)見退變絨毛及蛻膜樣組織；卵管顯慢性炎。術后β-HCG逐漸降至正常。

病例2

張××，35歲，G3P0。因“停經43 d，下腹痛伴陰道出血1周余”入院，患者平素月經規(guī)律，LMP：2016-4-27。停經35 d出現下腹痛，伴有少量陰道出血，持續(xù)時間短，查β-HCG 612.2 U/L，未予重視，停經43 d因陰道出血持續(xù)至我院急診，急診查β-HCG 2 053.6 U/L， 經陰道超聲：子宮內膜厚1.4 cm，宮腔內未見明確孕囊樣回聲，左卵巢旁見不均質低回聲，大小4.1 cm×2.0 cm，內見小無回聲。當日行診刮術，肉眼未見絨毛組織，診刮次日β-HCG 1 933.6 U/L遂予MTX 75 mg肌肉注射治療，用藥后第4天β-HCG 2 994.7 U/L，考慮藥物治療失敗可能大，知情同意后于2016-6-13在全麻下行腹腔鏡下左側輸卵管開窗術+左側輸卵管系膜囊腫剔除+子宮肌瘤剔除術+內異灶燒灼術，術中見：左卵管壺腹部膨大3 cm×2 cm，藍紫色，傘端可見部分藍紫色組織物，術后病理見絨毛組織。術后連續(xù)3 d β-HCG不降反而逐步升高(見圖2),遂補充MTX 75 mg肌肉注射，此后β-HCG逐漸下降至正常范圍，并有月經恢復。

圖1 鄭×× β-HCG變化表

圖2 張×× β-HCG變化表

病例警示：

一、輸卵管保守手術發(fā)生持續(xù)性異位妊娠的高危因素

持續(xù)性異位妊娠(persistent ectopic pregnancy, PEP)是指異位妊娠保守性手術后殘余的滋養(yǎng)細胞持續(xù)存在并繼續(xù)生長[1-2]。1977年，Kelly等[3]首次描述了該疾病，1987年，夏威夷學者[4]將其命名為持續(xù)性異位妊娠，報告的發(fā)生率為3%～29%[5]。臨床表現為保守性手術后再次出現腹痛、腹腔內出血、嚴重者仍可危及生命，最主要的特點是β-HCG滴度下降緩慢或上升。

1997年Seifer[5]針對PEP的綜述，至今仍是國內外教材引用最多的原始文獻，其中指出PEP的高危因素包括停經時間短(<42 d)、妊娠囊直徑小(<2 cm)、血清β-HCG水平高(>3 000 U/L)等，分別提示早期種植的滋養(yǎng)細胞在輸卵管的種植部位可能分界不清，容易出現分離困難乃至殘余，或滋養(yǎng)細胞活性高，侵襲性強而容易殘余。本位所述兩例患者，均不存在停經時間短、或妊娠囊小的高危因素，但例1術前血清β-HCG值高于10 000 U/L，例2存在MTX無效史，均提示高滋養(yǎng)細胞活性。

近年來的相關研究在前述基礎上提供了更加具體的指標界值和相應的診斷效能信息。Kayatas等[6]研究表明當妊娠囊直徑<3.35 cm時PEP發(fā)生率增加，輸卵管壺腹部、峽部、傘部妊娠中保守手術失敗的概率分別為0.3%、7.1%、25%；Fujishita等[7]發(fā)現當β-HCG>10 000 U/L時，PEP發(fā)生率為100%，Rabischong等[8]研究表明當β-HCG>1 980 U/L時，診斷PEP的靈敏度47%，特異度67%。但是，在每一方面都存在著不支持的結論[6-11]。

二、手術細節(jié)的注意事項

除了上述PEP易發(fā)的高危因素，手術經驗和技巧的差異也可能導致PEP的發(fā)生，但缺乏相應的評價指標[8,12]。自19世紀80年代以來，異位妊娠保守手術方式并無太多變化，從預防原位殘留的角度而言：①在手術中建議使用單極高頻電熱針，而非單極剪刀或其他引起更大創(chuàng)面的器械，從而保證更加精細的操作，減少周圍組織的損傷；②在手術過程中，手術切口需超過異位妊娠病灶，達到輸卵管血腫的近子宮端，研究表明滋養(yǎng)細胞組織更容易種植于輸卵管近子宮端，且在手術中易被忽略；③輸卵管切口需要足夠大(10～15 mm)，從而保證滋養(yǎng)細胞組織順利取出，不建議采用擠壓法(“milking”)，該方法的PEP發(fā)生率更高[8]。從預防其他部位種植的角度考慮，①手術中應盡量吸凈所有的血凝塊及殘存組織碎片，并充分沖洗腹腔；②減小術中頭低足高位的角度，盡量避免滋養(yǎng)細胞種植到上腹腔；③對于異位妊娠體積較大并行輸卵管切除術的患者，腹腔鏡手術時最好用收集袋取出組織。[1]

三、由PEP引發(fā)的臨床問題

1.輸卵管妊娠的保守性術式是否有保留價值？

歐洲異位妊娠手術研究(European Surgery in Ectopic Pregnancy study，ESEP study)(2013年2月結束)提示，保守手術和根治手術在累積妊娠率上無顯著差異(意向治療分析，intention-to-treat analysis [ITT] 60.7% vs 56.2%，P=0.678；符合方案分析per-protocol analysis [PP] 62.3% vs 56.2%，P=0.492)，但其重復性異位妊娠率(8% vs 5%; relative risk [RR] 1.6, 95%CI0.8,3.3)和PEP發(fā)生率(7% vs. <1%,RR15.0, 2.0-113.4)增加，故推薦行根治手術[13]，但這個結論不被所有人認可，在法國的大型前瞻性研究中，保守手術較根治手術累積妊娠率高9%，對于>35歲差異更加顯著[14]，故對于希望保留未來生育能力，尤其是年齡大于35歲、有不孕病史的患者[15]，以及對側輸卵管缺如或損傷的患者[16]，保守手術仍不失為一種合理的選擇。

2.有無可能行預防性藥物輔助治療，以減少保守性手術后的PEP風險？

Graczykowski研究證實，輸卵管妊娠保守手術后如果常規(guī)使用甲氨喋呤(methotrexate，MTX)1 mg/kg，PEP的發(fā)生率顯著降低(1.9% vs. 14.5%，P<0.05)[17-18]，另外國內的研究發(fā)現輸卵管保守術后使用米非司酮[19]、天花粉[20]等也可以降低PEP的發(fā)生。但是保守手術后常規(guī)使用MTX存在安全性顧慮，Cochrane系統(tǒng)分析表明MTX可以引起無癥狀的肝酶增高，甚至藥物性肝炎(1%)[12]，如果為減少PEP常規(guī)使用MTX，反而增加人群內MTX副反應的發(fā)生，是個得不償失的舉措，二是衛(wèi)生經濟學問題，這個問題在國外可能更受關注，常規(guī)使用MTX增加了藥物的費用，但可能又減少了后期檢測血β-HCG的相關費用，其衛(wèi)生經濟學合理性仍需探究[12]。國外異位妊娠術后MTX的使用率平均為5.1%[21]，而國內傾向于將MTX作為保守術后PEP發(fā)生的補救措施，一般為50 mg/m2單次肌注，通常不做為常規(guī)用藥。也有學者推薦異位妊娠保守性手術治療后對高危人群，24 h內預防性的單次MTX(1 mg/kg)給藥，可減少此PEP的發(fā)生，并縮短隨診時間[1]。

3.PEP的臨床轉歸如何？

關于PEP的治療預后，Hoppe等[22]研究顯示19位PEP患者均通過單劑量MTX(50 mg/m2)治愈，未用手術治療，且通常情況下，在用藥前3 d出現β-HCG的短暫上升，然后出現β-HCG的下降，其中有兩名患者因腹痛入院觀察。劉珠鳳等[23]等對北京協和醫(yī)院1995年至2000年7位PEP的患者的結局進行統(tǒng)計，2例最終因為異位妊娠包塊破裂行腹腔鏡下患側輸卵管切除，另外5例經單次MTX(50 mg/m2)治愈。

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(病例整理：北京協和醫(yī)院婦產科 郭載欣,鄧姍)

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.016