沈繼武 張躍鑫

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南昆明 650118）

開(kāi)放式限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（ORBAS）在生物制藥中的應(yīng)用及管理

沈繼武 張躍鑫

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南昆明 650118）

結(jié)合GMP（2010版）的規(guī)范與要求，基于無(wú)菌操作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)控制的理念，通過(guò)對(duì)ORBAS與生產(chǎn)工藝結(jié)合的全面剖析，著重探討無(wú)菌操作過(guò)程中ORBAS存在的的難點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，旨在為ORBAS在生物制藥的應(yīng)用提供更多的管理依據(jù)和指導(dǎo)性方法。

GMP；ORABS；生物制藥

ORBAS（Open restricted access isolation system）即開(kāi)放式限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（下簡(jiǎn)稱ORBAS）?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）（下簡(jiǎn)稱GMP）將無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)分為以下4個(gè)級(jí)別：A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)、D級(jí)。在A級(jí)對(duì)應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，要求應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)[1]。同時(shí)在附錄1：無(wú)菌藥品第四章中提出：高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。ORBAS作為隔離操作器的一種，伴隨GMP的實(shí)施與推進(jìn)，被廣泛引入生物制藥生產(chǎn)線關(guān)鍵無(wú)菌操作的A級(jí)區(qū)域，成為一種標(biāo)準(zhǔn)配置和一種相對(duì)更高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在無(wú)菌操作的工藝生產(chǎn)要求中，ORBAS徹底改變了制藥工藝的傳統(tǒng)操作模式，正發(fā)揮出前所未有的功能與作用。

ORBAS為生物制藥帶來(lái)了革命性的創(chuàng)新與改變，但問(wèn)題同樣是顯而易見(jiàn)的，ORBAS在與生產(chǎn)工藝的結(jié)合過(guò)程中，其操作和管理對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量保證與控制同樣帶來(lái)新的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)。如何最大限度的控制并減少污染的風(fēng)險(xiǎn)，成為最基本也是最重要的課題。

本文結(jié)合GMP（2010版）的規(guī)范與要求，基于無(wú)菌操作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)控制的理念，通過(guò)對(duì)ORBAS與生產(chǎn)工藝結(jié)合的全面剖析，著重探討無(wú)菌操作過(guò)程中ORBAS存在的的難點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，旨在為ORBAS在生物制藥的應(yīng)用提供更多的管理依據(jù)和指導(dǎo)性方法。

1 ORBAS與GMP

1.1 A級(jí)區(qū)域的定義與要求

1.1.1 定義：無(wú)菌制劑高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)域。

1.1.2 要求：?jiǎn)蜗蛄鳎h(huán)境狀態(tài)符合A級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：“靜態(tài)”、“動(dòng)態(tài)”空氣懸浮粒子、微生物符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 ORBAS安裝使用位置

1.2.1 要求潔凈度為A級(jí)的無(wú)菌操作的核心關(guān)鍵區(qū)域。

① 灌裝區(qū)：包括進(jìn)瓶工位，灌裝工位，壓塞工位，傳輸工位，軋蓋工位[2]。

② 無(wú)菌物料脫包、傳遞、放置區(qū)域。如：膠塞、鋁蓋上料工位。

③ 無(wú)菌器具安裝前脫包區(qū)域。如：灌裝泵、振蕩斗呼吸袋脫包。

④ 無(wú)菌裝配或連接區(qū)域：藥液儲(chǔ)罐-緩沖罐-灌裝泵之間通過(guò)硅膠管的安裝、連接區(qū)域。

⑤ 灌裝藥液放置區(qū)域。如：原液配制罐放置區(qū)域。

1.2.2 物料、產(chǎn)品處于開(kāi)口、未密封狀態(tài)，需進(jìn)行保護(hù)的區(qū)域。

① 軋蓋前產(chǎn)品輸送傳輸帶。如：灌裝機(jī)→凍干機(jī)、軋蓋機(jī)中間傳輸帶。

② 無(wú)菌物料進(jìn)入灌裝間的傳輸。如：預(yù)充注射

器從C級(jí)區(qū)脫包進(jìn)入灌裝機(jī)。

2 ORBAS關(guān)鍵組件、功能與作用

ORBAS由層流裝置、安全聯(lián)鎖門、手套、在線風(fēng)速儀、塵埃粒子在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、浮游菌在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等六個(gè)關(guān)鍵組件組成，構(gòu)成一個(gè)相互配套、相互影響的有機(jī)整體。其配置、功能與作用見(jiàn)表1。

表1 ORBAS關(guān)鍵組件、功能與作用Tab.1 ORBAS key components， functions and effect

3 ORBAS組件關(guān)鍵性評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

ORBAS風(fēng)險(xiǎn)管理包括：組件關(guān)鍵性評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，失效模式與后果分析。預(yù)期達(dá)到：根據(jù)功能和組件對(duì)產(chǎn)品的影響，評(píng)估其GMP關(guān)鍵程度；識(shí)別ORBAS潛在的風(fēng)險(xiǎn)。分析并評(píng)估這些風(fēng)險(xiǎn)，確定降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。從而降低在執(zhí)行過(guò)程中這些潛在風(fēng)險(xiǎn)可能造成的危害。ORBAS組件關(guān)鍵性評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)表2。

表2 ORBAS組件關(guān)鍵性評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Tab.2 ORBAS critical component assessment and risk assessment

4 ORBAS關(guān)鍵無(wú)菌操作

4.1 人員行為規(guī)范

4.1.1 潔凈區(qū)行為規(guī)范

重點(diǎn)規(guī)范：潔凈區(qū)行為規(guī)范、更衣程序、無(wú)菌手套的外消和更換，以及無(wú)菌操作。相關(guān)操作人員經(jīng)培訓(xùn)考核合格后允許進(jìn)行相關(guān)操作。如三更衣的考核，要求在時(shí)限內(nèi)完成并以視頻錄制的方式進(jìn)行考核。

4.1.2 無(wú)菌操作，嚴(yán)格按SOP進(jìn)行

正常操作和實(shí)施干預(yù)（如倒瓶）必須通過(guò)手套進(jìn)行相關(guān)操作。生產(chǎn)過(guò)程中需進(jìn)行維修而手套無(wú)法使用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵守潔凈區(qū)實(shí)施維修的相關(guān)要求和準(zhǔn)則。如使用經(jīng)滅菌處理的潔凈區(qū)專用工具。 當(dāng)設(shè)備發(fā)生短期不能修復(fù)的故障時(shí)，啟動(dòng)偏差程序，終止生產(chǎn)操作。

4.2 安全聯(lián)鎖門開(kāi)啟準(zhǔn)則

嚴(yán)禁超出SOP的權(quán)限隨意開(kāi)關(guān)安全聯(lián)鎖門，需要開(kāi)門時(shí)（如維修），嚴(yán)格按照SOP規(guī)定進(jìn)行操作。嚴(yán)格把控：開(kāi)門次數(shù)、開(kāi)門時(shí)間和開(kāi)門后的自凈，停機(jī)后產(chǎn)品的處理程序。

4.3 無(wú)菌轉(zhuǎn)運(yùn)

所有生產(chǎn)物料和設(shè)備配套的工器具由低級(jí)別區(qū)域進(jìn)入A級(jí)區(qū)域，必須設(shè)置必要的無(wú)菌保障措施，如：設(shè)置級(jí)別為A級(jí)的緩沖區(qū)域，如固定式層流或者是移動(dòng)式層流車（可與ORBAS實(shí)現(xiàn)無(wú)縫對(duì)接）；工器

具（如灌裝泵）、物料（如膠塞、鋁蓋）采用兩層呼吸袋包裝，物料在緩沖區(qū)外消并脫去第一層包裝。進(jìn)入ORBAS后通過(guò)手套再次實(shí)施外消并脫去第二層包裝，然后再進(jìn)行相關(guān)安裝和生產(chǎn)操作。

4.4 手套管理

定期對(duì)手套進(jìn)行必要的清潔、消毒，每批生產(chǎn)前和生產(chǎn)后對(duì)手套進(jìn)行檢漏。檢漏發(fā)現(xiàn)手套出現(xiàn)破損時(shí)及時(shí)進(jìn)行更換，必要時(shí)進(jìn)行追溯。有條件的的情況下，推薦使用VHP（過(guò)氧化氫）進(jìn)行滅菌。

4.5 驗(yàn)證

ORBAS的驗(yàn)證可以包含在灌裝機(jī)的驗(yàn)證中，最好與灌裝機(jī)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)同步進(jìn)行，必須包含但不限于以下內(nèi)容?！皠?dòng)態(tài)”下的最差工況、自凈時(shí)間、開(kāi)門次數(shù)、開(kāi)門時(shí)間、塵埃粒子、沉降菌，浮游菌。“靜態(tài)”下的氣流模型（分為不開(kāi)門和開(kāi)門兩種狀況）、風(fēng)速（對(duì)應(yīng)規(guī)定的風(fēng)機(jī)頻率）、塵埃粒子、沉降菌、照度、噪聲，高效過(guò)濾器檢漏。

4.6 定期監(jiān)測(cè)

定期對(duì)ORBAS所屬的A級(jí)區(qū)空氣懸浮粒子，沉降菌進(jìn)行 “靜態(tài)”檢測(cè)，評(píng)判ORBAS的運(yùn)行狀況是否符合要求。

4.7 實(shí)時(shí)監(jiān)控

生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)對(duì)風(fēng)速，空氣懸浮粒子、浮游菌實(shí)施實(shí)時(shí)“動(dòng)態(tài)”監(jiān)測(cè)。所有實(shí)時(shí)電子記錄應(yīng)歸入生產(chǎn)批記錄。當(dāng)參數(shù)值發(fā)生偏離超出警戒限時(shí)，引起注意；超出糾偏限時(shí)，啟動(dòng)偏差處理程序。

4.8 維護(hù)保養(yǎng)

定期對(duì)壓差表，風(fēng)速儀進(jìn)行校準(zhǔn)。重點(diǎn)制定預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)制度對(duì)ORBAS進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)，確保ORBAS正常、長(zhǎng)期、穩(wěn)定運(yùn)行。

5 討論

因ORBAS所在的區(qū)域?yàn)樯镏扑幍暮诵年P(guān)鍵區(qū)域，任何微小的差錯(cuò)或者偏差都可能導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)限放大，并最終導(dǎo)致污染事件的發(fā)生。所以無(wú)菌保證、無(wú)菌操作的風(fēng)險(xiǎn)控制和預(yù)防性措施是ORBAS實(shí)施管理的重點(diǎn)。保證、控制、措施、方法及相關(guān)的關(guān)鍵無(wú)菌操作都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在SMP、SOP中詳細(xì)要求并規(guī)定。管理的另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是將所有工藝、操作環(huán)節(jié)形成一個(gè)完整和整體的質(zhì)量體系。

6 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，ORBAS是提供和保障A級(jí)區(qū)域靜態(tài)、動(dòng)態(tài)潔凈度的優(yōu)選解決方案。是實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)無(wú)菌保證強(qiáng)有力的措施和手段。是GMP發(fā)展歷程中更高標(biāo)準(zhǔn)與要求的體現(xiàn)?；贏級(jí)區(qū)域的重要性和特殊性，無(wú)菌保證與無(wú)菌操作直接關(guān)系產(chǎn)品質(zhì)量，以及人員的安全。所以在ORBAS的管理中，必須從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度規(guī)范人員行為規(guī)范，安全聯(lián)鎖門開(kāi)啟準(zhǔn)則，無(wú)菌轉(zhuǎn)運(yùn)，手套管理，驗(yàn)證，定期監(jiān)測(cè)，實(shí)時(shí)監(jiān)控和維護(hù)保養(yǎng)。必須通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的查找、分析、控制、保證，建立系統(tǒng)全面的質(zhì)量管理 ，最終實(shí)現(xiàn)最大程度減少污染的風(fēng)險(xiǎn)。從而真正推動(dòng)并促進(jìn)生產(chǎn)工藝的進(jìn)步，全面提升生物制藥的無(wú)菌保證的能力與水平。

[1]國(guó)家衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].

[2]陳允裔. 隔離技術(shù)在無(wú)菌原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的應(yīng)用[J].江蘇：機(jī)電信息，2013，2：26-28.

[3]史云.新版GMP規(guī)范下隔離操作技術(shù)在分裝操作中的應(yīng)用探討[J]. 上海：醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2013， 34（2）：25-28.

Application and Management of Open Restricted Access Isolation System in Pharmaceutical Industry

Shen Jiwu, Zhang Yuexin
（Medical and Biological Research Institute, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Kunming 650118）

Combined with the specification and requirements in GMP (Edition 2010), and based on the rationale of risk control and assessment for aseptic operation, in this article, through the analysis of the combination of open restricted access isolation system (ORBAS) with productive process, the difficult and risk aspects existed in aseptic operation were discussed. It is hopeful to provide more management basis and guidance in the application of ORBAS in biopharmaceutical industry.

GMP; ORBAS; biopharmaceutical production

R 951

A

2095-817X（2016）05-0021-003

2016-05-18

沈繼武（1975—），男，工程師，從事生物制藥設(shè)備管理工作。