張嗣良

［華東理工大學生物反應器工程國家重點實驗室，國家生化工程技術研究中心（上海），上海 200237］

大數(shù)據(jù)時代的生物過程研究

張嗣良

［華東理工大學生物反應器工程國家重點實驗室，國家生化工程技術研究中心（上海），上海 200237］

張嗣良，教授，博士生導師?，F(xiàn)任國家生化工程技術研究中心副主任、國家生化工程技術研究中心（上海）主任、生物反應器工程國家重點實驗室學術委員會委員。主要從事發(fā)酵工程工業(yè)生產(chǎn)研究。

E-mail:siliangz@ecust.edu.cn

在討論實現(xiàn)生物技術產(chǎn)業(yè)化時，認為由于從基因、細胞到生物反應器操作的生物過程高度復雜性，必須改變傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)處理思維方式。建議采用大數(shù)據(jù)分析方法和工業(yè)4.0，打破生命科學上游研究到生物制造下游研究的多學科技術壁壘，其大數(shù)據(jù)分析的4V特征和3個觀念轉變是生物過程研究的基本出發(fā)點?？偨Y了筆者研究組近幾十年的研究成果，分析了發(fā)酵過程多尺度理論方法與大數(shù)據(jù)分析理念，由此探索形成新的概念、理論、方法與裝備技術。其中最重要的技術進展標志是生物反應器由原來的參數(shù)自動控制演變?yōu)閷崿F(xiàn)過程優(yōu)化與放大決策的智能控制，以及“數(shù)據(jù)超載”情況下的“信息→相關→因果→知識”的研究過程。

1 前 言

20世紀50年代，遺傳物質(zhì)DNA雙螺旋結構的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了從分子水平研究生命活動的新紀元。從此，生物學經(jīng)歷了由宏觀到微觀的發(fā)展過程，由形態(tài)、表型的描述逐步分解、細化到生物體的各種分子及其功能的研究，生物技術由依賴于傳統(tǒng)的生物學知識發(fā)展到以分子生物學研究為依據(jù)。后基因組時代的各種組學技術又把生物學帶入了系統(tǒng)科學的時代。但當其用于生物過程研究解決實際生產(chǎn)問題時，面對細胞內(nèi)高度分支研究的海量數(shù)據(jù)和反應器過程中所獲得的各種傳感器數(shù)據(jù)，以及發(fā)酵過程具有生命系統(tǒng)的復雜性、時變性、全局性等特點，遇到極大困難。人們習慣于以系統(tǒng)生物學研究的思路，在預先設立的少量假設或知識的基礎上，把注意力放在因果關系的發(fā)現(xiàn)和使用上。于是，生物過程研究所面臨的問題，就是研究系統(tǒng)的復雜性與已掌握知識的局限性間不可逾越的矛盾。即表現(xiàn)在“數(shù)據(jù)超載”的情況下，如何將信息轉化為因果關系的知識追求，由此解決生物過程中的優(yōu)化問題。要真正做到這點是很困難的，事實證明以上研究大多只是停留在特定條件下的模式生物學研究上，在實際工業(yè)生產(chǎn)過程研究中進展不大。是否需要尋找新的理念和數(shù)據(jù)處理方法就成為人們思考的問題。

此外，工業(yè)生物過程大都是在生物反應器中進行，對于生物反應器內(nèi)的工業(yè)微生物發(fā)酵體系，微生物以及外在環(huán)境（生物反應器內(nèi)）構成了一個相對封閉的生態(tài)系統(tǒng)。工業(yè)發(fā)酵過程優(yōu)化就在于構建一種外在環(huán)境，使微生物的基因表達及代謝調(diào)控最有利于某種目的產(chǎn)物（包括初級代謝產(chǎn)物或次級代謝產(chǎn)物）的生物合成，從而最大限度積累這種目的產(chǎn)物。但實際上生物反應器內(nèi)的流場在溫度、基質(zhì)濃度（如溶解氧）、剪切等方面都是不均勻的。生物反應器內(nèi)生物系統(tǒng)的表型取決于外界環(huán)境條件與細胞生理功能的共同作用1。

由此可見，必須將細胞生理代謝特性與生物過程的工程學研究相結合，才能實現(xiàn)生命過程全局、系統(tǒng)的高效優(yōu)化與放大。但是如何在這些紛繁而又混雜的生物過程海量數(shù)據(jù)中找出上述每項的因果關系，并作出實現(xiàn)過程優(yōu)化的科學決策，是一個艱巨、費時的研究工作。并且，即使有研究結果，也無法采用現(xiàn)有傳統(tǒng)數(shù)據(jù)庫方法在合理時間內(nèi)對內(nèi)容進行抓取、管理和處理。因此人們必須改變生物過程研究數(shù)據(jù)處理的思維方法與理念。

2 大數(shù)據(jù)時代的思維變革

如今，一個大規(guī)模生產(chǎn)、分享和應用數(shù)據(jù)的時代正在開始?！按髷?shù)據(jù)”是一個體量特別大、數(shù)據(jù)類別特別大的數(shù)據(jù)集，且無法用傳統(tǒng)數(shù)據(jù)庫工具在合理時間內(nèi)對其內(nèi)容進行抓取、管理和處理。Viktor Mayer-Schonberger《大數(shù)據(jù)時代》指出了大數(shù)據(jù)的4V特征2，即數(shù)據(jù)體量大、數(shù)據(jù)類別大、數(shù)據(jù)處理速度快、數(shù)據(jù)真實性高。并指出了大數(shù)據(jù)處理觀念的3個轉變：要全體不要抽樣；要效率不要絕對精確；要相關不要因果。大數(shù)據(jù)這種處理觀念的轉變將引起全球科學研究的方式、規(guī)范、戰(zhàn)略的轉型，誰意識到這點，誰就能贏。它是前所未有的方式，深刻的洞見，最終將形成變革之力。

大數(shù)據(jù)時代的這種變革為生物過程優(yōu)化研究提供了新的思維方向，本文以工業(yè)生物過程研究為對象，引入大數(shù)據(jù)處理理念，討論生物過程大數(shù)據(jù)特點、數(shù)據(jù)獲得、處理方式與實際效果。

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3 生物過程大數(shù)據(jù)研究

20世紀80年代，筆者完成了發(fā)酵過程在線計算機控制應用后，獲得了大量過程數(shù)據(jù)，認為發(fā)酵過程參數(shù)曲線的多樣性、時變性、相關耦合性與不確定性是發(fā)酵過程數(shù)據(jù)的基本特征3。面對這種紛繁的數(shù)據(jù)特性，認為采用精確的動力學模型計算實現(xiàn)過程優(yōu)化是極端困難的，只能采用數(shù)據(jù)驅(qū)動型的相關分析才能較好地解決過程優(yōu)化問題。隨著細胞內(nèi)分子水平生理特性的深入認識，筆者又提出了基因、細胞、反應器多尺度參數(shù)相關分析4，強調(diào)了以可視化技術在實時有效時間內(nèi)研究發(fā)酵過程趨勢曲線的相關特性，為工業(yè)過程優(yōu)化提供依據(jù)。至于不同尺度的因果關系可以留待以后慢慢研究，并提出了以狀態(tài)變量作為相關分析實現(xiàn)過程優(yōu)化與放大的重要依據(jù)。這一系列技術進展，其實就是延著大數(shù)據(jù)思維方式的轉變而發(fā)展，由此取得一系列成果。

對這些成果進行總結，發(fā)現(xiàn)生物過程大數(shù)據(jù)處理有如下特點。

3.1 生物過程大數(shù)據(jù)采集

要真正實現(xiàn)反應器中進行的生物過程細胞代謝途徑的全局優(yōu)化及整個生物過程的高效優(yōu)化與放大，除了如溫度、通氣流量、攪拌速度、pH、溶解氧濃度（DO）等生物反應器操作參數(shù)外，還必須解決下列關鍵科學問題的數(shù)據(jù)采集。①細胞培養(yǎng)過程中微觀代謝尺度的代謝特性的獲取：主要是不同條件下細胞內(nèi)微觀代謝流的分布，需要詳細研究細胞微觀代謝特性的測定方法。②細胞培養(yǎng)過程中代謝的宏觀生理代謝參數(shù)的獲取與分析：包括菌體氧消耗速率、呼吸強度、活菌量等信息的獲取。③反應器內(nèi)流場特性與細胞生理代謝特性之間的耦合分析：生物過程的限制性因素不僅體現(xiàn)在細胞本身生理代謝特性，還取決于反應器內(nèi)的混合與傳質(zhì)限制，隨著反應器規(guī)模增加導致的反應器內(nèi)混勻度、傳質(zhì)性能的差異，必須在放大過程中進行分析和考慮，還要將細胞的生理代謝特性與反應器流場特性結合起來進行分析。

由此可見，生物過程大數(shù)據(jù)的基本特征表現(xiàn)為：數(shù)據(jù)量大、種類多、時變性和相關耦合性，反映了過程中基因、細胞、反應器不同尺度特性的混雜性，這也是生物過程的本體特性。

3.2 生物過程大數(shù)據(jù)分析方法

大數(shù)據(jù)分析一個重要理念就是不要熱衷于尋找因果關系，或者把分析建立在早已設立的假設基礎上，而是強調(diào)數(shù)據(jù)的相關性，注意相關關系的發(fā)現(xiàn)和使用，只有這樣才能從生物過程的海量數(shù)據(jù)中找到與過程優(yōu)化與放大相關的關鍵參數(shù)。

在數(shù)據(jù)分析時不再依賴于樣本數(shù)據(jù)，而是要求相關的所有數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可能不包含所有的信息，但大部分是正確的，這就是筆者提出的基因、細胞、反應器的多尺度相關分析，它反映了生物過程不同尺度的真實本體特性。通過相關分析可以更清楚地看到樣本無法揭示的細節(jié)信息，富有延展性，可實現(xiàn)計劃外的目標。

本文以早期研究的紅霉素發(fā)酵為例5，在分析多參數(shù)趨勢曲線時序變化的數(shù)據(jù)時，人們通常把重點放在尋找最佳的操作點或某參數(shù)（如溫度、pH）的時序變化規(guī)律，在方法上主要依據(jù)人工經(jīng)驗的試差法，由此逐漸形成作為生產(chǎn)工藝管理的工藝規(guī)程。但這種方法往往強調(diào)參數(shù)各自的時序變化，缺乏數(shù)據(jù)時序變化之間的相關分析，由于對過程內(nèi)在聯(lián)系情況缺乏了解，許多趨勢曲線的相關情況無法解釋，因而忽視了這些可以提供重要信息內(nèi)容的重要過程。紅霉素整個發(fā)酵周期約180h，圖1顯示了前50h的參數(shù)情況。隨著菌量的不斷增加，發(fā)酵液的OUR、CER明顯的同步增加，9h時，兩者同步出現(xiàn)了一個小平臺，而后OUR、CER又同時開始上升，但出現(xiàn)增長的分叉現(xiàn)象，即上升幅度的非同步性，OUR的上升幅度較CER更大，具體體現(xiàn)在此時RQ（呼吸商）出現(xiàn)了一個明顯的下降。這種“平臺”、“分叉”、“RQ值突然下降”現(xiàn)象都是發(fā)生在9～13h區(qū)間，無論每批發(fā)酵的數(shù)據(jù)情況如何變化，但以上規(guī)律基本不變，顯然這是有生物學意義的。經(jīng)過短暫的“平臺”階段后，發(fā)生了OUR與CER的二次上升，但兩者是非同步性的增長，出觀了“分叉”現(xiàn)象。這種現(xiàn)象表明另一種碳源開始被利用，這種碳源的特點是還原度較大，表現(xiàn)在被菌體利用時1當量基質(zhì)的需氧量較葡萄糖大。相關曲線反映出兩種碳源是競爭性利用第二種碳源的酶系統(tǒng)特點，也表明了這種雙基質(zhì)利用的轉換是及時的，是抗生素生產(chǎn)過渡期的重要準備，有利于整體過程優(yōu)化。然后，發(fā)酵進入了以菌體維持為主的緩慢生長期，即過渡期，從細胞經(jīng)濟和維持的能源供應來看，最理想的碳源是葡萄糖，但相關分析證明如果此時繼續(xù)加入葡萄糖, 雖然菌體濃度可以增加，但并不利于抗生素的形成，必須利用其他一種碳源較有利。與基礎培養(yǎng)基配比進行比較分析結果，這種碳源實際上是利用了黃豆餅粉中的氨基酸作為碳骨架進入菌體，所以盡管OUR、CER都上升，但上升的幅度卻與利用葡萄糖作為主要碳源時的情況不一樣，即RQ出現(xiàn)了一個明顯的下降；而到了21h時，由于提供碳源的黃豆餅粉量也逐漸下降，即提供的碳源量下降，導致OUR與CER同步下降。在菌體生長基本完成后，此時提供的碳源主要用作菌體維持，及時補入葡萄糖作碳源，RQ又開始逐漸上升。此時表征了抗生素生產(chǎn)的開始，即初級代謝向次級代謝轉化。同時，進一步通過基因水平的RNA轉錄調(diào)控研究，發(fā)現(xiàn)這種次級代謝是一種發(fā)生在核糖體的空載tRNA的嚴謹響應，其表型特征是菌絲分化并形成抗生素產(chǎn)物。

圖1 紅霉素發(fā)酵50h的趨勢曲線

由此可見，OUR與CER只是在生物反應器尺度上觀察到的菌體有關氧的消耗與二氧化碳的生成的情況，通過簡單的數(shù)據(jù)處理即呼吸商，可以了解到一些菌體生長代謝的變化情況，進一步結合次級代謝和基因水平的研究成果，就可以對過程有深入的了解，這就是發(fā)酵過程多尺度相關分析的研究方法，對實現(xiàn)過程優(yōu)化具有重要意義。

發(fā)酵過程多尺度相關性向研究者提示這些事件正在發(fā)生，由此可以提供新穎的有價值的觀點，這“是什么”，而不是“為什么”。雖然這些過程檢測大多是環(huán)境中的狀態(tài)或操作量，但可以通過進一步分析，得到反映分子、細胞和反應器工程水平的不同尺度問題的研究結果，實現(xiàn)跨尺度觀察和跨尺度操作，也就是讓數(shù)據(jù)發(fā)聲，讓研究者注意到很多以前從來沒有意識到的聯(lián)系的存在。

3.3 數(shù)據(jù)的混雜性與精度

正如前述，生物過程要求的相關的所有數(shù)據(jù)應包括微觀代謝參數(shù)、宏觀生理代謝參數(shù)及反應器內(nèi)流場特性參數(shù)，表現(xiàn)了大數(shù)據(jù)的混雜性，才有可能為研究者作相關分析時注意從來沒有意識到的聯(lián)系的存在。這些過程檢測參數(shù)除了常規(guī)熱工參數(shù)如溫度、通氣流量、罐壓力等測量外，為了考察代謝物質(zhì)流的分布變化, 反映過程中的菌體細胞的生理特性或工程水平的混和傳遞特性，并根據(jù)發(fā)酵過程研究的目標需要，迫切需要擴大測量參數(shù)數(shù)量與種類。這些參數(shù)可以是生物量、細胞形態(tài)特性、中間代謝物、代謝途徑中的酶、能量載體、基因表達的活性調(diào)控蛋白的測定，甚至是基因轉錄或翻譯過程中的DNA或RNA。這些大數(shù)據(jù)紛繁多樣，優(yōu)劣參雜，適當忽視微觀層面上的精確度會讓研究者在宏觀擁有更好的洞察力。

因此在選配需要的數(shù)據(jù)傳感技術時要充分擴大視野，有時寧可降低精度要求也不要輕易舍棄某一個數(shù)據(jù)源，甚至采用實驗室手工測定數(shù)據(jù)。

當前，生物過程在線傳感技術研究的重點是活菌細胞量、培養(yǎng)液成分和代謝物的測量，開發(fā)了一些新的傳感或檢測技術。隨著生物技術的發(fā)展進入后基因組時代，基因在轉錄、翻譯和小分子物的形成等功能引起了大家的注意，由此形成了基因組學、蛋白組學和代謝組學。生物過程研究必須適應上述技術的發(fā)展，提供大量的過程檢測數(shù)據(jù)，且檢測技術是實時和非侵害性。

并不是所有的過程參數(shù)都可以通過傳感器獲得，由于測定技術的局限性，造成研究數(shù)據(jù)的匱乏。應考慮降低使用傳感器精度要求和不斷探索新的測量原理的傳感技術應用。此外，離線實驗室手工測定參數(shù)也是重要的數(shù)據(jù)源。

3.4 狀態(tài)變量與本體特征的真實性

尋找相關關系的一個重要方法就是通過識別有用的關聯(lián)物，合理的關聯(lián)物可以通過相關關系發(fā)現(xiàn)問題和預測未來2。這些關聯(lián)物是建立在一定理論基礎上選擇形成的。筆者在生物過程研究中引用了狀態(tài)變量的概念作為相關分析的重要依據(jù)6。

狀態(tài)變量是過程研究簡化的重要手段，它反映過程本體特性，但是它不是通過因果關系的研究得到，而是建立在一定抽象理論基礎上，通過大數(shù)據(jù)關聯(lián)分析獲得，因而不需要太多的內(nèi)在機理的假設。按照多尺度關聯(lián)與調(diào)控的要求，以狀態(tài)變量為核心，研究宏觀細胞生理狀態(tài)、反應器流場狀態(tài)特征與微觀機制（包括生化代謝網(wǎng)絡）的關聯(lián)。由此可見，上述各不同尺度領域研究結果的因果關系研究將轉變?yōu)橄鄳臓顟B(tài)變量的相關聯(lián)研究，因而在合理的時間內(nèi)對其內(nèi)容進行抓取和處理，作為過程優(yōu)化與放大的基本依據(jù)，這種以狀態(tài)變量為核心的生物過程研究，將更準確、更快，且不易受各種因果關系偏見的影響。

3.5 生物過程大數(shù)據(jù)處理與相關分析程序

生物過程大數(shù)據(jù)不是簡單的數(shù)據(jù)大的事實，重要的是對大數(shù)據(jù)進行分析。大數(shù)據(jù)不是如何定義，而是如何使用。即哪些技術能更好地使用數(shù)據(jù)以及大數(shù)據(jù)的應用。

為此，筆者設計了數(shù)據(jù)處理與相關分析程序。這些程序包括：數(shù)據(jù)采集；數(shù)據(jù)整理；基于全體、混雜、精度不高的反映過程本體特性的數(shù)據(jù)相關分析與相關特性的發(fā)現(xiàn)；相關特性的解釋；正在發(fā)生的本體特性識別，由此形成過程操作變量，最終解決工程問題，實現(xiàn)過程優(yōu)化與放大。

3.6 數(shù)據(jù)處理軟件包與Internet聯(lián)網(wǎng)

根據(jù)生物過程大數(shù)據(jù)的相關分析要求，筆者設計了名為BIOSDAR軟件包數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)7，主要具有如下特點。

①該系統(tǒng)是根據(jù)細胞大規(guī)模培養(yǎng)生物過程多尺度理論設計的專用軟件。以微生物發(fā)酵為例，生物過程實際上是在分子水平的遺傳特性、細胞水平的代謝調(diào)節(jié)和工程水平的傳遞特性3個不同尺度上發(fā)生調(diào)控的，細胞代謝物質(zhì)流所引起的生物反應器物料流變化的相關特性是研究上述3個尺度問題。該軟件包的軟件結構設計就是實現(xiàn)過程大數(shù)據(jù)處理，為用戶提供包括可視化趨勢曲線在內(nèi)的相關分析，是生物過程優(yōu)化與放大的有力手段。

②為便于參數(shù)相關分析的用戶界面的創(chuàng)建和顯示；生物反應器中基因、細胞和生物反應器等不同的時間尺度所決定的采樣頻率從輸入模塊采集數(shù)據(jù)；過程分析到的數(shù)據(jù)對代謝流、反應器物料流以及狀態(tài)參數(shù)進行分析，同時把在線數(shù)據(jù)和異常事件等數(shù)據(jù)儲存到數(shù)據(jù)庫，便于曲線相關、歷史數(shù)據(jù)相關或發(fā)酵批間數(shù)據(jù)曲線相關等的查詢和分析，以及其他工作站或遠程通訊等第三方應用程序的使用。

③該系統(tǒng)有多種適應于跨尺度分析的可視化人機界面，包括圖形視圖和報表視圖的創(chuàng)建、顯示和打印，各種配置對話框的創(chuàng)建和顯示。以上述內(nèi)容為目標，根據(jù)現(xiàn)場數(shù)據(jù)采集，進行在線參數(shù)、離線參數(shù)、間接參數(shù)、實驗室手工參數(shù)以及現(xiàn)場操作記錄、意外情況等數(shù)據(jù)的二次處理。強調(diào)組合成有利于跨尺度觀察的數(shù)據(jù)群或曲線，因此該軟件在趨勢曲線或列表顯示時，在時間軸長短（分、小時、天）、時間起始點、顯示參數(shù)選擇與撤消、顏色選擇、顯示量程選揮、數(shù)據(jù)平滑密集度、坐標軸顏色、背景顏色、標尺線設計與顏色、發(fā)酵開車予設定、歷史批數(shù)據(jù)比較、不同批次數(shù)據(jù)的同一畫面顯示等作了精心設計。在上述軟件包指導下的實時數(shù)據(jù)曲線圖可以很方便地實現(xiàn)以細胞代謝流所引起的參數(shù)相關研究。

④運行時發(fā)生的各種事件保存，包括各種手工實驗室參數(shù)、菌體細胞顯微形態(tài)等，這些數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)保存密度與精度、數(shù)據(jù)管理方式以及成批的數(shù)據(jù)調(diào)用方式都以方便數(shù)據(jù)相關分析為基準實施。

⑤與設備操作關聯(lián)，通過以上設計，把參數(shù)相關的具體內(nèi)容與操作事件聯(lián)系起來，便于進一步在過程優(yōu)化時查找原因。

⑥相關分析的Internet聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)與遠程傳輸，便于各領域?qū)＜覍W科技術交叉，以及遠程工藝優(yōu)化或放大分析。

⑦基于多尺度相關分析的數(shù)學方法，其中包括各類統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)挖掘。

4 結 語

生物過程多尺度大數(shù)據(jù)的混雜性和海量數(shù)據(jù)雖然不能反映所有的過程信息，但大部分是正確的，反映了過程本體特性的真實性。但是很難通過這些數(shù)據(jù)找出不同尺度的具體因果關系，或者說各不同尺度領域研究的結果很難在過程大數(shù)據(jù)中直接顯現(xiàn)出來。造成上述問題的重要原因是單一生理調(diào)控機制出發(fā)的研究往往只揭示了生理調(diào)控的局部和某一時段的特點，僅靠高度分支化和具體分散的研究不一定在整個生物反應器生物過程全局數(shù)據(jù)中發(fā)揮顯著作用。但是尋找因果關系是人們的習慣，即使無因果關系，還是假定其存在，這是對已有結果的信仰和執(zhí)著，存在很大的偏見和影響?；蛘咴O計嚴格的實驗來驗證因果關系，這是非常耗時費力的工作。是否就此認為當進行整體過程研究時就不需要這種研究結果，顯然這也是缺乏根據(jù)的。為此，在“數(shù)據(jù)超載”的情況下，如何將信息轉化為知識，并進一步深入解決生物過程中的優(yōu)化問題。于是筆者提出“信息→相關→因果→知識”的研究過程。 即在過程信息獲得基礎上，通過實驗耗資和費時少的大數(shù)據(jù)相關分析，發(fā)現(xiàn)正在發(fā)生的事件，然后通過精確數(shù)據(jù)支撐的因果分析慢慢研究，結合模式菌的設計研究，形成知識與文章發(fā)表，與大家共享理論研究成果。

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.03.004